Isaas Godnez Amador, Francisco Len Mosqueda, Daniel Joel Martnez Pedroza, Vctor Manuel Jacinto Ziga, Mximo

Israel Segura Manzo.

La terapia gnica prenatal tiene el objetivo primordial de suministrar genes a las clulas y tejidos en una etapa muy temprana durante el periodo de vida prenatal, lo que permite la correccin temprana de un defecto gentico, antes de que se hayan producido daos irreparables .

Comenz en la dcada de 1980

Los primeros ensayos humanos, se iniciaron hace mas de 15 aos

Sin embargo, a pesar de los avances tecnolgicos, se han obtenido resultados muy decepcionantes, debido a muchas razones y dificultades en la orientacin del rgano apropiado, una fuerte respuesta inmune a la terapia en adultos, un nivel bajo de expresin del producto gnico teraputico.

 La mayora de estos problemas, pueden evitarse mediante la aplicacin de la Terapia prenatal. Esta ha sido propuesta para trastornos que amenazan la vida, en donde la transferencia de genes prenatal mantiene una clara ventaja sobre el trasplante de clulas. En esta presentacin, se consideraran diversas enfermedades congnitas y trastornos obsttricos que podran ser adecuados para este enfoque teraputico.

 1. Esta terapia, puede ofrecer beneficios particulares, principalmente en los trastornos genticos, en donde el dao patolgico ocurre en los rganos antes o poco despus del nacimiento. El rgano, puede ser difcil de tratar despus del nacimiento, por ejemplo: el pulmn en la fibrosis qustica, el cerebro en los trastornos del ciclo de la urea, o de la piel en la epidermosis. El tratamiento prenatal puede utilizarse en los cambios de desarrollo para acceder a los rganos que son inaccesibles despus del nacimiento.

 2. Ciertos trastornos obsttricos tambin pueden ser adecuados para un enfoque de terapia prenatal. Una transferencia de genes locales dirigidos a mejorar la circulacin, es uno de los enfoque que se ha estado estudiando y desarrollando con xito.

 3. El feto tiene ventaja de tamao, para algunas enfermedades congnitas, especialmente donde los niveles de expresin de protenas transgnicas pueden ser importantes. Es decir la produccin de un vector de grado clnico, que consume tiempo, asi un tamao pequeo del feto, podra conducir a un aumento de biodistribucion de vector en la misma dosis del vector como adulto.

 4. El feto tiene un sistema inmune inmaduro funcionalmente en comparacin con un adulto, que puede ser a su ventaja, para el tratamiento de algunas enfermedades.

 La hemofilia es un trastorno de la coagulacin muy poco frecuente que impide que la sangre se coagule con normalidad. Hoy en da, hay aproximadamente 17.000 personas con hemofilia en EE.UU. Aproximadamente uno de cada 5.000 nios nace con hemofilia.

Los trastornos sanguneos hereditarios seran un blanco relativamente sencillo para la terapia gentica prenatal, debido a que se puede trasmitir a travs de la vena umbilical (UV) en la insercin del cordn placentario.

El ltimo paso del proceso de coagulacin es la creacin de una especie de entramado o maya que cierra el vaso sanguneo lesionado y detiene el sangrado. En esta parte del proceso participan los factores de coagulacin VIII (A) y IX (B).

 La terapia gentica ha sustituido estos factores, pero se han tenido complicaciones, provocando otras enfermedades. El proyecto se a llevado de pruebas de ratn a mamferos mas grandes como ovejas y primates no humanos, para controlar mejor la expresin transgnica a largo plazo y la seguridad pueden ser mejor atendidos.

La hemofilia A y B por lo general no se manifiestan hasta despus del nacimiento, esto puede dar lugar a poner en peligro la vida neonatal, por una hemorragia del sistema nervioso central. Una terapia administrada durante el perodo fetal podra evitar la patologa a largo plazo y proporcionar la expresin del transgen teraputico para la vida.

La fibrosis qustica es una enfermedad gentica de herencia autosmica recesiva que afecta principalmente a los pulmones, y en menor medida al pncreas, hgado e intestino. Es producida por una mutacin en el gen que codifica la protena reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica

Esta protena interviene en el paso del cloruro a travs de las membranas celulares y su deficiencia altera la produccin de sudor, jugos gstricos y moco.

La FQ afecta a mltiples rganos y sistemas, originando secreciones anmalas y espesas de las glndulas exocrinas. La principal causa de morbilidad y mortalidad es la afectacin pulmonar, por obstruccin bronquial por la excesiva secrecin de mucosidad muy espesa. Otros rganos afectados son el pncreas y en los varones el testculo.

El tratamiento entonces, supone el autor que se debe exponer al tejido pulmonar constantemente a este gen, para evitar que en la vida postnatal haya una mutacin del gen y por consecuencia la enfermedad Dado que el feto posee lquido amnitico en los pulmones durante los movimientos respiratorios fetales, este lquido se puede usar como una excelente ruta para la transferencia de genes a la vas respiratorias.

Sin embargo, transferir genes a los pulmones fetales humanos tambin se puede lograr en un modelo de xenotrasplantes.

La distrofia muscular hace referencia a un grupo de enfermedades hereditarias que producen debilidad de los msculos estriados, que son los que producen los movimientos voluntarios del cuerpo humano. Se caracterizan por debilidad muscular y alteraciones en las protenas musculares que ocasionan la muerte de las clulas que componen este tejido.

Puede afectarse tambin el msculo cardiaco y producir sntomas de insuficiencia cardiaca.

Existen varios trastornos genticos recesivos asociados al cromosoma X, tales como la hemofilia y la distrofia muscular. stos se heredan a travs de un defecto gentico en el cromosoma X. La mujer tiene dos cromosomas X, uno heredado de su madre y otro del padre. El hombre posee un cromosoma X procedente de su madre y un cromosoma Y heredado del padre. Las mujeres pueden recibir el gen defectuoso por un cromosoma X defectuoso ya sea de su madre o de su padre, si ste presenta la enfermedad. En cualquier caso, la nia ser portadora y probablemente le transmitir el defecto a su hija.

El gen se descubri hace 20 aos. Pero hasta ahora no ha existido la tecnologa adecuada para desarrollar la terapia gnica que nos permitir curar la distrofia

Cmo Puede Tratarse? Consiste en utilizar como vector un virus, que nos sirve para introducir en las clulas un gen un poco particular que va a facilitar el salto de exn. Es una manera de modificar el cido ribonuclico mensajero (ARNm), que lee la informacin gentica, y de hacer que el organismo pueda sintetizar una variante de la distrofina.

El suministro sistmico de vectores de AAV (Transferencia de genes en Adenovirus), en el feto animal puede proporcionar una solucin para evitar la atrofia de los grupos musculares necesarios para la terapia de la distrofia muscular.

Se necesita una sola administracin del virus para efectuar el efecto farmacolgico efectivo y duradera, y sin efectos txicos a largo plazo.

Pero, como se trata de un virus, siempre existe un riesgo puntual, aunque superado este periodo no se presentan ms problemas.

 Anomalas heredadas de hemoglobina (Hb) y dos cadenas de globina b-similares, son un problema comn y global. Ms de 330.000 nios afectados nacen cada ao en todo el mundo, el 83% con trastornos de clulas falciformes y el 17% con talasemias.

 Los nios afectados se vuelven dependientes de transfusiones de sangre de forma regular, lo que lleva a la deposicin de hierro, rgano fracaso y la muerte. La terapia de quelacin para eliminar el hierro circulante no es eficaz.

La funcin de la hemoglobina es transportar el oxgeno desde los pulmones hasta hacia los tejidos corporales, su deficiencia provoca la muerte excesiva de glbulos rojos.

Beta-talasemia : se da por una mutacin de un gen contenido en el cromosoma 11, provocando la mayor produccin de hemoglobina alfa, la cual no libera el oxigeno con tal facilidad como la hemoglobina beta.

 sustitucin de un aminocido cido glutmico por valina en la sexta posicin de la cadena Beta globina, provocando por la poca presin de oxigeno una deformacin de los glbulos rojos, provocando obstruccin de los vasos sanguneos.

 Se logro mejora o incluso cura en modelos de ratn de la enfermedad humana de clulas falciformes y btalasemia mayor ,lo cual se ha logrado usando vectores de retrovirus que contienen secuencias reguladoras complejas.

 El potencial de un enfoque de transferencia de genes para el tratamiento de la talasemia se demostr recientemente en un paciente adulto con b-talasemia grave que haba sido dependiente de transfusiones mensuales desde la primera infancia.

 Se mantuvo la hemoglobina de sangre entre 9 y 10 g / dl, de los cuales un tercer vector-codificada b-globina contenida.

GENODERMATOSIS

Se denomina as a aquellas dermatosis de causa gentica en las que no influyen factores ambientales.

Las genodermatosis son un grupo de enfermedades genticas de la piel que puede estar asociado con significativa morbilidad y mortalidad.

Cuando se conoce el defecto, la amniocentesis o el muestreo de vellosidades corinicas son las pruebas comnmente usadas.

Cuando no se conoce la mutacin del gen se debe realizar biopsia de piel fetal, lamentablemente, lleva una prdida fetal ligeramente superior a otras pruebas invasivas (1-3%), puede resultar en cicatrices, y es posible que resulten gestaciones tardas

La genodermatosis puede resultar buenos candidatos para la terapia de gen prenatal, donde la transferencia de genes a la piel a travs del liquido amnitico puede proporcionar una gran ventaja con la terapia posnatal.

Las personas afectadas por una enfermedad autosomica dominante han de tener uno de los padres afectados , y afecta como promedio al 50% de los hijos.

 El piebaldismo es un desorden autosmico dominante que produce reas de despigmentacin debida a la ausencia de melanocitos en las zonas afectadas. Este sndrome se caracteriza por producir un fenotipo de parches de piel blanca (leucodermia) y de pelo blanco (poliosis), generalmente en regiones del tronco o de la cara, y, con ms frecuencia, en la frente. Generalmente, estas manchas o mechones amelatnicos (sin color) son los nicos hallazgos visibles de la enfermedad. Esta condicin, que es producida por un defecto gentico, tambin puede generar otro tipo de alteraciones en el cuerpo, como esterilidad, o anemia, o defectos en el desarrollo de las neuronas, el intestino o el odo.

 La Neurofibromatosis 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen, fue descrita por vez primera en el 1882 por Friedrich Daniel Von Recklinghausen, un patlogo alemn. Desde entonces, est claro no tan slo que las neurofibromatosis son una de las enfermedades genticas ms comunes, sino tambin que hay diversas expresiones diferentes de la enfermedad. Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos. Las neurofibromatosis ocurren en ambos sexos, en todas las razas y grupos tnicos. Se transmiten a la descendencia de forma autosmica dominante.

Enfermedad de Vonrecklinghausen

 Las inmunodeficiencias son defectos celulares, humorales o de tipo molecular de los mecanismos que participan en la respuesta inmune. Las inmunodeficiencias primarias son aquellas en las que la alteracin existe desde el nacimiento aunque su expresin puede ser posterior .La mayoria se transmiten de padres a hijos, a traves de los genes por lo tanto son hereditarias . Se pueden considerar cuatro grandes grupos de inmunodeficiencias primarias segn el componente del sistema inmune afectado:
DEFICIENCIAS DE CELULAS T SINDROME DE DIGEORGE DEFICIENCIAS DE CELULAS B AGAMAGLOBULINEMIA SINDROME DE HIPER Ig M DEFICIENCIA SELECTIVA DE Ig A DEFICIENCIAS DE LOS FAGOCITOS ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA CHEDIAK HIGASHI

 Tiene una herencia autosmica dominante. Alrededor del 7% de todos los casos de este sndrome son heredados del padre, teniendo sus descendientes una probabilidad del 50% de heredarla. El sndrome de DiGeorge presenta una amplia variedad de sntomas, aunque no todos estn presentes en un determinado paciente. Por lo general existen infecciones recurrentes, defectos cardacos, hipocalcemia, una constitucin facial caracterstica y problemas de paladar o insuficiencia velofarngea.. Estos sntomas se producen debido a una maduracin muy pobre o nula de linfocitos T por parte del timo. Los afectados por este sndrome tienen una esperanza de vida muy corta si no se controla su inmunodeficiencia.

 La entrega de genes Prenatal parece prometedor en enfermedades de ojos y odos, pero la traduccin al hombre ser un reto.

En modelos animales de la amaurosis congnita de Leber, una distrofia retinal severa, la terapia gnica fetal utilizando AAV o vectores de lentivirus resultado en una transduccin eficiente de epitelio pigmentario de la retina y la restauracin de la funcin visual

 Terapia gentica prenatal tambin est siendo investigada para el tratamiento de trastornos obsttricos. Restriccin del crecimiento fetal grave (FGR) afecta a 1:500 embarazos y es una causa importante de morbilidad y mortalidad neonatal.

Actualmente, no existe un tratamiento disponible que puede mejorar el crecimiento fetal o la entrega del retardo para permitir la madurez fetal

 FGR se diagnostica normalmente en la rutina las tablas de edad gestacional esperados. Se diagnostica con una baja en el flujo de la arteria el del flujo sanguneo uterino y aumento de la resistencia vascular tambin se observa clsicamente en mitad de la gestacin.

 Malformaciones fetales estructurales son otra aplicacin potencialmente importante de la terapia gnica prenatal. Aunque rara individualmente, colectivamente hasta 1% de todos los fetos se ven afectados por una malformacin estructural que para algunos son letales o se asocia con una morbilidad significativa

 La hernia diafragmtica congnita (CDH), por ejemplo, es una condicin en la que hay un defecto de la membrana que resulta en herniacin de parte o la totalidad de los rganos intra-abdominales en el trax del feto. Esto comprime los pulmones del feto que impiden el crecimiento adecuado, lo que resulta en una mala funcin pulmonar en el nacimiento. Con la correccin quirrgica del defecto diafragmtico, muchos recin nacidos nacen bien.

 Expresin a corto plazo de los factores de crecimiento en una etapa crtica del crecimiento pulmonar puede ser tiles para esta enfermedad grave. En un modelo de rata de la CCD, mediada por adenovirus prenatal CFTR expresin de densidad mejorada sacular y el espacio de aire en los pulmones

 En la actualidad, las enfermedades candidatos para la terapia gnica prenatal seran enfermedades monognicas que son letales, durante el perodo perinatal o en la primera infancia, as como las condiciones obsttricas o malformaciones estructurales del feto, en el que el tratamiento antes del nacimiento proporciona una ventaja teraputica en comparacin con neonatal o la transferencia de genes adulto. Clnicamente, los fenotipos graves pueden ser rescatados, en particular, el aumento de la probabilidad de que intactos neurolgicos y otras funciones clave en el nacimiento. La aplicacin ms amplia de la terapia durante la vida fetal exigir el establecimiento de programas de cribado adecuados para las condiciones particulares y los procedimientos diagnsticos precisos adecuados para permitir el tratamiento que debe aplicarse en el tiempo para tener un efecto teraputico.

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