Farmacologa de la corteza suprarrenal

Intoduccuion

Las glndulas suprarrenales secretan 2 tipos de hormonas, los corticoides con 21 tomos de carbono y los andrgenos con 19 Entre los corticoides se diferencian 2 clases de esteroides segn su accin Las relacionadas con el control de agua y los electrolitos Los relacionados con el control de metabolismo y de la inflamacin La primera de las accione corresponde a los mineralcorticoides cuya principal hormona es la aldosterona La segunda lo realiza los glucocorticoides cuyo principal representante en los humanos es el cortisol

Los corticoides se utiliza en el tratamiento de las enfermedades de la corteza suprarrenal as como en numerosas enfermedades no endocrinas debido a que esta actan en la mayora de las los rganos y sistemas

Resea histrica

A mediados del siglo 19 ya se conoca la importancia de las glndulas suprarrenales para sobrevivir En 1849 tomas Addison descubri 11 casos de pacientes con estos sntomas Brown-Sequard demostraron que al extirpar las suprarrenales produca la muerte de animales En 1929-1930 se demostr que la administracin de extractos lipidicos de las glndulas suprarrenales prolongaba la vida

Mineralcorticoides

En 1927 el grupo Baumann descubrieron que los gatos suprarrenalectomizados tenan niveles bajos de sodio y magnesio y altos de potasio Rogofy stewart prolongaron la vida de animales administrando solucione ringer por va intravenosa Loeb en 1933 consigui mantener vivo durante un largo tiempo a pacientes con la enfermedad de Addison administrando cloruro sodico Finalmente en 1954 el grupo simpson aslan y establecen la estructura de la principal hormona con actividad mineiralcorticoide a la que se denomino aldosterona

glucocorticoides

En 1936 los grupos kendall y reichstein consiguieron extractos cristalinos de la corteza suprarrenal y demostraron la eficacia de la cortisona Los estados unidos potenciaron los estudios sobre estas hormonas para su posible aplicacin militar en 1945 se aisl 11-deshidrocorticosterona, la corticosterona , la cortisona , y el cortisol En 1951 se llego ala conclusin de que le cortisol era el principal esteroide secretado por las glndulas suprarrenales tras su estimulacin con corticotropina (ACTH)

En 1949 cuando kendall, hench, slocumb, y polly administraron cortisona con fines teraputicos a paciente con artritis reumatoide fue tan grande este descubrimiento que los antes mencionados recibieron el premio Nbel en 1950

Biosntesis

Todas las hormonas tiene en comn el anillo bsico de ciclopentanoperhidrofenantreno Los corticoides se sintetizan a partir del colesterol mediante la accin de 6 enzimas localizados en la mitocondria y en el retculo endoplasmatico

Figura 1

Regulacin de sntesis de glucocorticoides

La neuronas del ncleo paraventricular del hipotlamo que libera la hormona liberadora de ACTH (CRH) La ACTH estimula la produccin de cortisol y andrgenos suprarrenales La unin de la ACTH a su receptor aumenta los niveles de AMPc tambin aumenta la actividad y la sntesis de la protena que trasporta el colesterol a la mitocondria y de otras enzimas La secrecin de las hormonas del eje no es constante a lo largo del da sino que flucta segn el ritmo cardiaco

la secrecin comienza a aumentar en a las horas previas al despertar y es mximas por la maana al levantarse antes del desayuno y minimiza durante la primeras horas del reposo Sin embargo el estrs es un potente estimulo para la secrecin de las hormonas del eje hipotlamo-apfisissuprarrenal

Figura 2

El sistema renina-angiotensina y el aumento en la concentracin de potasio son los principales factores que estimulan la sntesis de aldosterona en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal La renina es una enzima que catalizar la transformacin del angiotensinogeno en agiotensina 1 y esta por la accin de la enzima convertidota se transforma en agiotensina 2 La agiotensina 2 es el principal estimulante en la sntesis de aldosterona en respuesta a los cambios en la homeostasis del sodio y la volemia El aumento en la concentracin de potasio en el plasma estimula la sntesis de aldosterona por despolarizacin de la membrana

Regulacin de la sntesis de mineralcoticoides

Mecanismo de accion

los esteroides actan unindose receptores intracelulares que son factores de trascripcin perteneciente a la familia de receptores de las hormonas asteroideas, tiroideas y la vitamina D A travs de estos receptores lo esteroides modifican la trascripcin gnica Los esteroides tambin pueden actuar de modo no geonmico Existen 2 subtipos de receptores para glucocorticoides (GR) y para las mineralcorticoidesn (MR) y son los que median las distancia de accin de las hormonas Las estructuras de ambos receptores es muy similar (mas del 90% de homologia) y ambos se unen tanto al cortisol como a la aldosterona

Receptores de glucocorticoides
Cuando el receptor de los glucocorticoides (GR) esta activado se encuentra en el citoplasma unido a diversas chaperonas formando complejos proteico con afinidad (hsp90 hsp70 e inmunofilina) La unin de los (GR) endnenos o sintticos a los receptores provocan al separacin de las protenas que forma el complejo formando homodmeros En el ncleo los receptores se unen a travs de los dedos de cinc al ADN en zonas GRE (elementos de respuesta de los glucocorticoides) dando como resultados bien un incremento o bien disminucin de la transcripcin del ADN Los receptores en forma de monmeros tambin puede inhibir la trascripcin de ciertos genes interaccionando con otros genes de trascripcin

figurita

Receptores de mineralcorticoides
Los receptores MR son muy parecido a los receptores GR Esto hace que ambas hormonas se unan y activen a ambos Tambin estn en el citoplasma unidos a protenas formando complejos multiproteicos Se unen a a zonas de GRE ya que no sean encontrado zonas especificas de receptores MR La aldosterona al contrario que el cortisol actan en pocos tipos celulares

La clulas dianas de la aldosterona son epitelios como de las partes distal de la nefrona la superficies del colon distal y los conductos de las glndulas salivales y sudorparas Tambin se han localizado receptores en MR en clulas no epiteliales como neuronas del SNC mocitos cardiacos clulas endotelial y msculo liso vascular un aspecto importante de Los receptores GR y MR es que no son especficos para sus ligndos naturales

Corticoides sinteticos
Objetivos de diseo de corticoides sintticos Que sean mas potente Semivida mayor que los naturales Que sean especficos para un solo receptor Para que tenga actividad de ambos es fundamental el doble enlace en los carbonos 4 y 5 y los grupos cetnicos en los carbonos 3 y 20 entre estos estn la prednisolona y la prednisona La introduccin del fluor en el carbono 9 aumenta 10 veces la actividad G y M aumenta 125 por ello este se utiliza como M para la sustitucin en la enfermedades de la glndula suprarrenal

En la introduccin de in metilo en carbono 16 aumenta el M y disminuye la G se obtiene la betametasona y la dexamentasona que son M 25y 30 mas potente que el cortisol La triamcinolona con un hidroxilo en lugar de un metilo tiene una semivida mas corta que los anteriores pero es un G muy potente La introduccin de un anillo de condensacin en los carbonos 16 y 17 da lugar al deflazacort con menor potencia antiinflamatoria que la prednisona

figura

faigura

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Figurita

Farmacocintica

Los corticosteroides pueden administrarse por distintas vas: oral, intramuscular, intravenosa o tpica La absorcin por va oral de los corticosteroides natural es buena y de los sintticos depende de su estructura aunque la mayora se absorbe bien dado su naturaleza lipidica Cuando se administra localmente tambin se difunde bien a la circulacin sistmica