multifactoriales

PROF. MARTIN CRUZ 2012

RASGOS MULTIFACTORIALES

Normales
Peso Talla Color de piel Coeficiente de inteligencia

Patolgicas
Hipertensin arterial Diabetes Parkinson Malformaciones congnitas Cncer Susceptibilidad a infecciones

Estudio y aplicacin de los conocimientos del genoma humano, las interacciones entre genes y entre los genes y el ambiente en relacin a la salud y enfermedad de los individuos

Enfermedades genticas
Hemofilia Alzheimer, diabetes, asma, cancer, etc

Fiebre Reumtica

Tuberculosis

Causadas por cambios genticos

Causadas por genes y factores ambientales

Causadas por factores ambientales

La mayora de los defectos congnitos tienen una etiologa compleja. Los trastornos multifactoriales muchas veces presentan agregacin familiar ( familias en las que ya existe un caso).

Tipo y frecuencia de alteraciones genticas

Frecuencia despus de los 25 aos 2 / 2000 16.4 / 1000 600 /1000 Frecuencia en poblacin general 3.8 / 1000 20 / 1000 646.4 / 1000

Tipo Cromosmicas Monognicas Multifactoriales

Frecuencia a los 25 aos

1.8 / 1000 3.6 / 1000 46.4 / 1000

Caractersticas: Enfermedades crnicas. Participan polimorfismos. Herencia polignica y multifactorial. Sumatoria de efectos modulados por el ambiente.

Modificado de Rimoin y col. Cap 3:Principles and Practice of Medical Genetics.2002. Ed: Churchil Livingstone

ENFERMEDADES CRNICAS
HERENCIA MULTIFACTORIAL
La mayora de las enfermedades crnicas del adulto son la culminacin de una interaccin prolongada entre genes, factores ambientales y estilos de vida. La hipertensin, enfermedades cardio y cerebrovasculares, la diabetes, obesidad, y ciertas psicopatas, el cncer, son trastornos multifactoriales causados por la interaccin entre genes y entre genes y factores no genticos. .

CARACTERES MONOGNICOS
A a

CARACTERES POLIGNICOS
A B a b

C D

c d

E
Monognico Un gen = una caracterstica

Polignico Muchos genes = caracteres cuantitativos

Estos caracteres (cuantitativos), estn controlados por un gran nmero de genes situados en el mismo o en distintos cromosomas. Los caracteres controlados por varios genes se llaman: polignicos

CARACTER DETERMINADO POR UN LOCUS

Genotipo Aa

X
a A

Genotipo Aa

AA
Aa 2 AA

Aa

Aa
Dominante

aa

3 aa 2

Recesivo 1

Genotipos

Fenotipos

CARACTER DETERMINADO POR DOS LOCI

AaBb
Gametos AB AB AABB AABb AaBB AaBb

x
Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb

AaBb
ab

Distribucin de los genotipos

AaBb
4

Ab aB
ab

Aabb aaBb aabb

3 2 1
AABB AAbb AABb AaBB AaBb Aabb aaBb aaBB aabb

AABBCC

aabbcc

F1

AaBbCc (triple heterocigtica)

F1

En la herencia polignica, la generacin F1 es Intermedia, producto de padres completamente homocigticos

AaBbCc

AaBbCc

F2

La F2 muestra variabilidad entre los dos tipos parentales

Se pueden presentar diferentes genotipos y fenotipos

20/64

Number of individuals (F2)

15/64

F2

Variabilidad del fenotipo

oscuro

claro

Herencia multifactorial
Distribucin normal:
A mayor nmero de genes involucrados en la aparicin de un rasgo, ste se presentar en un rango de intensidad variable en la poblacin. 3 genes

Aa AA 50% aa 25% 25%

1 gen

Aa Aa Aa Bb bb aa AA BB BB bb

2 genes

Muchos genes
. recordando

La intensidad del rasgo se distribuye segn la curva de Gauss

Herencia multifactorial (Modelo riesgo-umbral)

Poblacin general

Hace referencia a todos los factores que influyen en el desarrollo de un trastorno multifactorial (gentico-ambiental) considerado como RIESGO. El umbral es el mismo en la poblacin general y en familiares de las personas afectadas; pero en este ltimo caso el riesgo se ve incrementado.
riesgo

incidencia

umbral

Familiares de afectados incidencia

riesgo

Herencia multifactorial (Modelo riesgo-umbral)

Umbral: El efecto aditivo de varios genes involucrados en una
enfermedad que actan para condicionar la aparicin de los distintos grados.

Pero siempre existe un gen que es ms importante y lo

intensifica. El valor lmite entre un fenotipo dado por la agregacin de genes y el desarrollo de la enfermedad es el valor UMBRAL

sanos

enfermos

umbral

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

-Incidencia 1/1 000 en recin nacidos vivos -Se forman alrededor de 28 das del desarrollo -Tres formas principales: defectos abiertos, cerrados y spina bifida -Prevencin: 0,4 mg de Acido Flico diario

Heredabilidad Es una caracterstica que nos indica la importancia o influencia de

los factores genticos para la aparicin del rasgo o enfermedad.

MUY HEREDABLE

POCO HEREDABLE

heredabilidad 100

50

Factor Gentico

100

50

Enfermedad Esquizofrenia Asma

Frecuencia 1 4 0.1 5

Heredabilidad 85 80 76 62

FLP Hipertensin

Enfermedad multifactorial con variabilidad en la expresin de sntomas. Fisura palatina tienen poca heredabilidad y mayor incidencia en mujeres. Fisura labiopalatina tiene mayor incidencia en varones Frecuentemente se presenta asociada a sndromes (Apert, Crouzon, etc.)

Fisura palatina

Fisura labiopalatina

Enfermedad de Parkinson
1-2% de la poblacin mayor de 65 aos 85% espordico, 10-15% familiar y <5% de herencia monognica Factor de riesgo: Edad avanzada
Las manifestaciones clnicas no se desarrolan hasta edades avanzadas. Etiologa compleja: Factores ambientales (exposicin a pesticidas, qumicos) y genticos

Genes Candidatos: -Sinucleina Parkinina 1 (PARK 1) PARK 4 PARK 7 Cyp450 Monoamino oxidasa-B (MAO-B) Glutation s-transferasa M1

Hidrolasa L1 PARK 3 PARK 6 PARK 8 N-acetiltransferasa 2 (NAT2) Transportador de dopamina (DAT)

Neuronal damage

Identificacin de Genes candidatos

Base Poblacional
1.- Estudios de asociacin casos vs. Controles. 2.- Bsqueda de genes que confieren riesgo o proteccin

Base Familiar
1.- Presencia de los mismos genes en hermanos afectados. 2.- Identificar la trasmisin o herencia aumentada de un gen en los afectados

POLIMORFISMOS

Variaciones en los genes (alelos) que son comunes en la poblacin: >1%

Se producen por: insercin, delecin, duplicacin, cambio de un nucletido Constituyen la base de la variabilidad gentica en humanos

Predisposicin : Susceptibilidad
La susceptibilidad gentica comprende que el componente gentico es complejo que sumado a la exposicin al medio ambiente ( celulares, tisulares o externos, agudos o crnicos), puede desencadenar, agravar o aliviar la enfermedad.

El componente gentico est constituido por el efecto integrado de mutaciones relativamente comunes (polimorfismos) de varios genes.

La comprensin de la susceptibilidad gentica nos provee de mejores instrumentos para comprender la el rol crucial de determinantes ambientales de los estados de salud-enfermedad.

Consanguinidad
Relacin entre personas de una misma familia que tiene al menos un antepasado en comn

Herencia y su relacin con el Parentesco y la proporcionalidad de genes

La diversidad humana
Los seres humanos somos diferentes en muchos aspectos
Diferencias biolgicas y culturales

Diferencias morfolgicas

gentica, adaptacin, estilos de vida

Diferencias moleculares

.0,1% entre personas

Diferencias individual y poblacional

85 % de diversidad en la secuencia de genes

CONSANGUINIDAD

La consanguinidad procede de la unin y reproduccin de individuos emparentados.

El grado esperado de parentesco entre los individuos de la poblacin depende del tamao de sta, entonces, cuanto menor sea este tamao, mayor ser la probabilidad de tener antepasados comunes. Es decir, todos estamos emparentados en mayor o menor grado dependiendo del tamao de nuestra poblacin.

Individuos NO emparentados tienen 2 padres, 4 abuelos, 8 bisabuelos. La descendencia de individuos emparentados puede llevar copias exactas de uno de los genes del antepasado comn y ser homocigoto

homocigosis

Es importante ya que aumenta el riesgo y probailidad de aparicin de enfermedades recesivas

PERENTESCO Y CONSANGUINIDAD
Conceptos clave Las probabilidad de cruzamiento entre individuos emparentados en una poblacin est funcin de su tamao. La principal consecuencia de la consanguinidad es un aumento de la homocigosis. El aumento de homocigosis se produce porque hay una mayor probabilidad de que un individuo reciba de ambos padres un gen idntico por descendencia. La mayor homocigosis producida se puede medir a travs del coeficiente de consanguinidad (F).

COEFICIENTE DE CONSANGUINIDAD
Probabilidad en la descendencia, que los dos alelos del gen, sean idnticos; ya que provienen de un antepasado en comn.

La descendencia de dos padres emparentados se denomina consangunea

El parentesco se refiere a los vnculos entre miembros de una familia. Estos vnculos se organizan en lneas y se miden en grados. Si dos individuos NO son emparentados, F=0

Para calcular F , lo que deberemos hacer es:

Identificar a los padres (tanto padre como madre). Identificar todos los individuos en el rbol genealgico que son ancestros comunes del padre y de la madre , y que en realidad son los nicos individuos que han podido transmitir dos alelos a los hijos. padres

hijos

nietos

Genes comunes entre A y sus hijos = Genes comunes entre B y sus hijos =
Genes comunes entre hermanos (C y D) C = (A) X (B) = D = (A) X (B) = Total= + = = 0.5

Consanguinidad entre hermanos

D H

Genes comunes entre D y H ( ta sobrino) D = pero heredar la mitad de sus genes a la progenie ---- x (D) = 1/8. H = x (C) x 1 (J: individuo fuera de la familia no emparentado) = 1/8

Total= 1/8 + 1/8

= = 0.25

Consanguinidad entre tia - sobrino

Genes comunes entre H y K ( primos hermanos) H = 1/8 pero heredar la mitad de sus genes a la progenie ---- x (D) = 1/16 K = 1/8 pero heredar la mitad de sus genes a la progenie ---- x (D) = 1/16

Total= 1/16 + 1/16 = 1/8 = 0.125

Consanguinidad entre primos hermanos

Conclusin F= probabilidad de compartir genes

CONSANGUINIDAD - Orientacin
A mayor grado de parentesco mayor riesgo para la pareja. Trastornos: muertes infantiles, malformaciones y retardo mentalherencia AR.( dos copias del gen). Errores innatos del metabolismo. En cada embarazo corren el mismo riesgo, la probabilidad NO TIENE MEMORIA

R A
G C I

A
S