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LES THRAPIES CIBLES

Pr Ag Hatem BELLAAJ service dhmatologie de Sfax

INTRODUCTION

Stratgie thrapeutique innovante et efficace

Diriges contre des cibles molculaires impliques dans la progression tumorale Rponses amliores dans le sous groupe cibl.
Moins de toxicit systmique Problmes de disponibilit et de cot
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journe mdicale de l'AMUT

DEFINITION
Les thrapies cibls sont des traitements dirigs contre des cibles molculaires (membranaire ou cytoplasmique) ayant un rle important dans la prolifration tumorale.

journe mdicale de l'AMUT

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RATIONNEL
Traitement classique de cancer : chimiothrapie + radiothrapie
Toxique : atteinte de la cellule normale

Effets indsirables + complications Adaptation en fonction du pronostic et du terrain Difficults de la prise en charge
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RATIONNEL
Thrapies cibles:
Intelligent : connaissance des mcanismes molculaires impliqus dans la cancrogense pargne de la cellule non cancreuse

Amlioration de la rponse anti-tumorale Rduction de la toxicit et meilleure qualit de vie largir les indications (gs)
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PRINCIPE
LA CHIMIOTHRAPIE CLASSIQUE

THRAPIES CIBLES

Protines impliques dans loncogense


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PRINCIPE
Progrs dans la comprhension de la machinerie protique de la cellule Modlisation des protines normales et leur quivalent anormal (mutation)

Comprhension du fonctionnement aberrant de la cellule cancreuse Thrapie cible blocage du fonctionnement dune ou plusieurs protines dans la cellule cancreuse
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Voies de signalisations intracellulaires

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Mcanismes de loncogense: Hanahan et Cibles potentielles weinberg


Inhibiteurs du cycle cellulaire

Modulateurs de lapoptose

Les inhibiteurs de la transduction du signal

Antiangiogniques

Agents anti- invasifs

Anti-tlomrases
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PRINCIPE
Fixation dun ligand (VEGF) sur un rcepteur membranaire

Thrapie cible inhibiteurs de la transduction de signal

Cascade dactivation (phosphorylation) des protines

transcription de gnes cibles transduction de signal Traitement cible Dysrgulation du processus - Blocage de rcepteur cancrogense - protine inactive (ATP)
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AC monoclonaux

Inhibiteurs de la tyrosine kinase


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CLASSIFICATION (selon le type de la molcule)

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Caractristiques Nomenclature Voie dadministration

Anticorps monoclonal ..mab


IV

TKI: petite molcule ..nib

Demi-vie
Passage hpatique, mning Interactions pharmacologiques Place dans la stratgie thrapeutique
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Longue
Association avec la chimio

Courte
+
Tabac, anticonvulsivants(-) Pamplemousse, itraconazole (+)

Monothrapie
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CLASSIFICATION (selon la cible)

Anomalie molculaire causale (ex: bcr-abl, kit mut)

Anomalie molculaire frquente (ex: amplif HER2,EGFR)

Une cible prsente (ex: CD20)


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CLASSIFICATION (selon la cible)

Anomalie molculaire causale (ex: bcr-abl, kit mut) Prcoce Constante

Anomalie molculaire frquente (ex: amplif HER2,EGFR) Plus tardive Inconstante Pronostique

Une cible prsente (ex: CD20)


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Anomalie molculaire causale:


Imatinib (Glivec ) et LMC

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Anomalie molculaire causale:


Gastro Intestinal Stromal Tumor (GIST):kit mut
KIT
(78%)

PDGFRa
(8%)

Sensible limatinib

Frquence des mutations : 86%

Exon 9 (10%) Exon 11 (67%)


Exon 13 (0.5%) Exon 17 (0.5%)

Membrane Exon 12 (0.9%)


Exon 14 (0.3%)

Cytoplasme
Exon 18 (6.3%)

Rsistant limatinib
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CLASSIFICATION (selon la cible)

Anomalie molculaire causale (ex: bcr-abl, kit mut) Prcoce Constante

Anomalie molculaire frquente (ex: amplif HER2,EGFR) Plus tardive Inconstante Pronostique

Une cible prsente (ex: CD20)


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Anomalie molculaire Frquente:

HER2 et cancer du sein HER2/neu : proto-oncogne impliqu dans les phnomnes de


croissance cellulaire anormale. (20 25 % des cancers du sein)

Lamplification du gne
activation des rcepteurs qui stimulent la croissance cellulaire.
Trastuzumab:Herceptin

Membrane cellulaire Lapatinib:Tyverb

Rcepteur HER2
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Anomalie molculaire Frquente:


Trastuzumab (herceptin ) et HER2

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Anomalie molculaire Frquente:


Lapatinib (Tyverb) et HER2
Inhibe Inhibe

lactivit tyrosine kinase de HER1 (EGFR) et de HER2 lhomo et lhtro-dimrisation de rcepteurs.


1+1 2+2 1+2

Lapatinib

Inhibition du signal de transduction


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Anomalie molculaire Frquente:


HER1 (EGFR)

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CLASSIFICATION (selon la cible)

Anomalie molculaire causale (ex: bcr-abl, kit mut) Prcoce Constante

Anomalie molculaire frquente (ex: amplif HER2,EGFR) Plus tardive Inconstante Pronostique

Une cible prsente (ex: CD20)


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Anomalie molculaire Prsente:


Rituximab (Mabthra) et CD20
Anticorps

monoclonal chimrique (murin/humain).

Se lie de faon spcifique lantigne CD20 exprim


par les lymphocytes B .

Induit une lyse durable (6 12 mois).

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rituximab CD20

apoptose complexe dattaque membranaire

FcgR cellule effectrice

cellule tumorale

lyse ou phagocytose C3b

rcepteurs du complment
C1q lyse ou phagocytose cellule effectrice

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Anomalie molculaire Prsente:


Bevacizumab (Avastin) et VEGF
Anticorps

monoclonal .

Se lie de faon spcifique au ligand VEGF.


Effet anti angiognique.

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Anti-VEGF Bvacizumab (Avastin)

Rcepteur de VEGF
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Inhibiteurs de tyrosine kinase: Sunitinib (Sutent) Sorafnib(nexavar)


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Les thrapies cibles dans la leucmie mylode chronique LMC

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Leucmie mylode chronique ( avant 2000)

LMC: maladie de ladulte jeune modle de leucmognse caractrise par une anomalie cytogntique et molculaire spcifique Evolution: chronique avec risque constant de transformation aigue rapidement mortelle Traitement: chimiothrapie nvite pas le passage en phase aigue allogreffe de MO seul traitement curateur journe mdicale de l'AMUT

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t(9,22) ----->gne de fusion bcr abl

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Mcanisme de la leucmogense (1)


Anomalie chromosomique : le chromosome Philadelphie
Un Oncogne bcr-abl fonctionnel

Traduction en protines de fusion Bcr-Abl 85-230 kDa) avec activit tyrosine-kinase anormalement leve
Prolifration cellulaire surtout des granuleux+++ Rsistance lapoptose(2)
(1) Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1330-1340 (2) Mahon FX et al. Leucmie mylode chronique. Encycl Med Chir (elsevier, Paris) Hmatologie 13-011-B-10 1999 : 12p

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Diagnostic de LMC?
Hmogramme

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Ponction sternale

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Caryotype oncologique

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Biologie molculaire

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Traitement de la LMC?

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Possibilits de traitement

Chimiothrapie peu efficace et toxique

Greffe de cellules souches hmatopotiques Ce traitement consiste dtruire toutes les cellules souches de la MO par une chimiothrapie intensive, puis les remplacer par dautres cellules souches compatibles. Mais ncessite dun donneur compatible et dun ge jeune car mortalit et morbidit importante.
+++
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journe Thrapie cible mdicale de l'AMUT

Inhibiteur de tyrosine kinase de 1re gnration

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Mcanisme daction de Imatinib

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Thrapie cible

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IRIS Bras Imatinib : Rponses Cytogntiques Compltes


100 90 80
% responding

Imatinib IFN+Ara-C
69% 63% 51%

76%

70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6
1% 3% 25%

9%

12%

14%

12

15

18

21

24
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Months since randomization


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IRIS Bras Imatinib : Survie Globale


100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 %
0
OBrien ASH 2008

94% 86%

Survie Globale 7 ans : 86% (94% en ne considrant que les dcs lis la LMC)

Survie (dcs lis la LMC)


Survie Globale

12

24 36 48 60 72 84 Mois depuis la Randomisation

96
IRIS 7 year update

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Evolution de la LMC

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Corrlation rponses et masse leucmique


Nombre de cellules leucmiques

Diagnostic, Prtraitement, Ou Rechute Hmatologique

Ratio BCR-ABL Selon lchelle Internationale

1012 1011 1010

100%

Rponse Hmatologique Complte (RHC) Rponse Cytogntique Complte (RCC) 0,1% Rponse Molculaire Majeure (RMM) Transcrits Non Dtectables Rponse Molculaire Complte (RMC)
0,01% 0,001% 0,0001% 10% 1%

109 108 107

106

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Rsistance lImatinib
Rsistance primaire ou secondaire : - Pas de R.H.C. 3 mois (5%) - Pas de R-Cy 6 mois - Pas de R.C.M. 1 an (10-15%) - Perte de R.H.C., R.C.C., R.C.M. (5%)

Rsistance biologique: - Amplification gnique - Mutation de BCR-ABL - Evolution clonale Rsistance pharmacologique: - Non adhsion au traitement - Dfaut dabsorption
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Inhibiteurs de tyrosine kinase de 2me gnration

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Nilotinib (Tasigna)

Imatinib IC50 669 nM*

Nilotinib IC50 25 nM*

Inhibiteur hautement specfique pour la proteine tyrosine kinase BCR-ABL Nilotinib 30 fois plus puissant que Imatinib Pas deffet significatif pour les autres protine Tyrosine Kinase (Src, FLT3,
VEGFR, EGFR, InsR, RET, MET, IGFR, etc)
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Efficacit du Nilotinib
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 74% 52%# 51% 55% 34%

Percent

RCH
(n=185)
# 95% CI: 46%-58% journe mdicale de l'AMUT

RMCy

Imatinib Imatinib Resistant Intolerant


(n=193) (n=86)

RCCy

P Le Coutre ASH 2006, abst 165

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Efficacit du dasatinib
Rponse hmatologique complte
100 75

Rponse cytogntique majeure CHR PCyR 59 80 5 75 CCyR 52 13 40

91

50 25 0

11 49

Total

Total

Imatinib -intolrant

Imatinib -rsistant

M Baccarini et al. ASH 2006, abst 164 journe mdicale de l'AMUT 52

Les thrapies cibles dans les hmopathies lymphodes B: Anti CD20 ou Rituximab Mabthera

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Lymphomes agressifs ( grandes cellules B) avant 2000


Surviennt tout age Evolution aigue (mortelle en absence de traitement) Standard regime contenant une anthracycline (CHOP) Rponse globale : 80-90% Rmission complte: 50-60% Curative <30%

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CHOP versus autres regimes: Survie Globale


Percentage 100 of treatment group 80 60 40 Patients 3-year at risk Deaths estimate 225 88 54% CHOP 223 93 52% m-BACOD 97 50% ProMACE-CytaBOM 233 218 93 50% MACOP-B

20
p = 0.90 0 0 2 4 Years after randomization

Fisher RI, NEJM 1993


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Rituximab dans les lymphomes malins


Mabthera (Rituximab) Anticorps monoclonal chimrique (murin/humain) Se lie de faon spcifique lantigne ( CD20 exprim par les lymphocytes B normaux et malins) Induit une lyse durable (6 12 mois) Administration ambulatoire

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Amlioration de la Survie Globale avec R-CHOP aprs 10 ans de suivi


1.0

0.8

Overall survival rate

0.6

R-CHOP 43.5%

0.4

0.2 p < 0.0001 0.0 0 2 4 6 8

CHOP 28.0%

10
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Time (years)
Coiffier B, et al. Blood 2009; 114: Abstract 3741.

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Lymphomes indolents ( petites cellules B)

Touche les sujets ags ( comorbidit)

Evolution chronique et incurable


Peu sensible la chimiothrapie Traitement vise allonger la survie Survie mdiane= 5 10 ans

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MabThera plus CVP: survie globale dans Lymphomes indolents


TTP 1.0 1.0 Event-free probability 0.8 0.6 CVP 4-year OS: 77% OS R-CVP 4-year OS: 83%

Event-free probability

0.8 0.6

R-CVP Median 34 months


CVP Median 15 months p < 0.0001

0.4
0.2 0 0 12 24 36

0.4
0.2 p = 0.0290 0

48

60

72

12

24

36

48

60

72

Time (months)
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Time (months)
Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:45794586. Marcus R, pers comm.

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Intrt du mabthera dans reduction du risque de progression dans lymphome folliculaire

1.0

82%
Progression-free rate

0.8
0.6

Rituximab maintenance N=505 Observation N=513

66%
0.4
0.2

stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p<.0001


0 6 12 18 24 30 36

0
Patients at risk
505 513 472 469 443 411

Time (months)
336 289 230 195 103 82 18 15

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Leucmie lymphoide chronique (LLC)

Touche les sujets gs

Evolution chronique et incurable


Pronostic trs variable ( formes de mauvais pronostic) Traitement defficacit transitoire indiqu dans les formes agressives

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Interet du mabthera dans la survie sans progression de LLC : FCR versus FC


Median observation time 25.5 months
1.0

Progression-free rate

0.8

FCR: Median 42.8 months


0.6 0.4 0.2 p = 0.000007

FC: Median 32.3 months

0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5

Time (years)
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CONCLUSION Arme thrapeutique innovante et efficace 2 groupes de thrapies cibles:


- Ac monolonaux (..mab) - Inhibiteurs de tyrosine kinase (.nib)

Traitement selon le profil molculaire de la tumeur.


profil de tolrance favorable. Indications plus large ( ags, comorbidits).
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CONCLUSIONS
Doute sur leur effet curateur (chec, rsistance) Effets indsirables long terme?

Disponibilit (indigents)
Cot lev!!

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CONCLUSIONS

Imatinib: Glivec = 50 000 DT/an Nilotinib: Tasigna = 90000 DT/an Rituximab: Mabthera = 3000 DT/injection Bvacizumab:Avastin = 2 600 DT/Injection

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Thrapie cible mais quels dgts collatraux ??