ESCUELA POLITCNICA DEL EJRCITO

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DE LA VIDA

INGENIERA EN BIOTECNOLOGA

Jssica Villarreal

CNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACION Y ELECCION DE PACIENTES PARA ESTUDIO DE LOS GENES BRCA

Publicado online:

03 / 2008

No tienen causa identificable

Aprox. Del 5 al 10%son causados por mutaciones genticas

Los genes de alta susceptibilidad (BRCA1 y BRCA2) se transmiten en forma autosmica dominante

Tomando en consideracin la historia mdica y familiar de la paciente se puede realizar exmenes genticos

Los individuos portadores de mutaciones en estos genes tienen un aumento significativo de riesgo a lo largo de su vida de padecer cncer

Los individuos que son candidatos para una prueba gentica deben recibir asesoramiento gentico antes de la prueba para facilitar su decisin.

El asesoramiento gentico le da a las pacientes tiempo para considerar tanto incertidumbres mdicas y riesgos psicosociales,

Esta revisin describe cmo determinar si una paciente tiene un sndrome de cncer
hereditario

Y lo ms importante, qu decirle cuando un sndrome de cncer est presente en su familia.

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Introduccin OBJETIVO Predisposicin Gentica a Cncer de mama Identificacin de pacientes en riesgo Diagnstico Molecular de los Genes BRCA 1 y 2 Clasificacin de Familias Indicaciones para Pruebas Moleculares Resultado de la Prueba Molecular Conclusiones.

Fisiologa de mama sana

Estrgenos actan en diferenciacin y el crecimiento de la mama Progesterona en diferenciacin de acinos y en aumento de volumen

Prolactina convierte la mama en una fabrica productora de leche

La capacidad de estrgenos en inducir la proliferacin celular es una causa: CARCINOGENESIS MAMARIA

Cncer de mama esporadico

Epidemiologa del cncer de mama

2 lugar de neoplasias malignas en mujeres

11.34% de todos los casos de cncer La mayora de los cnceres hereditarios se presentan a temprana edad

Desde identificacin de genes BRCA 1 y 2

Las pruebas moleculares para la deteccin de mutaciones en estos genes de susceptibilidad a cncer de mama han ido en aumento y se ha incorporado a la practica clnica diaria

Ahora son ofrecidas de manera rutinaria los asesoramientos genticos y el diagnostico molecular

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Muchos tipos de cancer resultan de alteraciones genticas en clulas somticas

Mutaciones heredadas y adquiridas

Predisposicin

Mutaciones heredadas que juegan un papel importante en el padecimiento

Historial familiar

BRCA2

BRCA 1

Genes de susceptibilidad

24 exones 22 codifican proteina de 1863 aa Region codificante exn 2 CROMOSOMA 17 Fosfoproteina nuclear de 220kDa

BRCA 1
Interacciona con la proteina p53 en multiples sitios estimulando la transcripcion de esta proteina

Los pacientes Tienen una mutacion en p53

1 2 personas por mil

BRCA 2

En brazo largo de cromosoma 13

Islandia, Judios

Prevalencia de mutaciones de este gen es desconocida

Gen con 26 exones

Codifica proteina de 3418 aa

Niveles altos de expresin: mama, timo Niveles minimos: pulmn, ovario y bazo

Remodelamiento de la cromatina

SEMEJANZAS
Tienen un exon 11 muy largo y la traduccin inicia en el exon 2

BRCA 1
Son capaces de unirse a la protena RAD51 que es la homologa estructural y Funciones celulares asociadas a la interaccin funcional en mamferos de estas protenas con de Rec A en E. Coli maquinaria de reparacin y con procesos de remodelamiento de cromatina

Y BRCA 2

Durante el metabolismo estrognico se forman aductos que son altamente reactivas

Lo que permite el cumulo de mutaciones asociadas a la formacion de aductos

Por qu se asocian a BRCA 1 2 al cancer?

Estos productos se encuentran en > cantidad en organos que responden a estrgenos

En pacientes con mutaciones germinales los mecanismos de deteccin y reparacin de dao estan alterados

Mama, ovario

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Derivar pacientes en riesgo identificar

Brindarles esquemas de seguimiento para deteccin oportuna

Historial Familiar es esencial

A traves del uso de herramientas moleculares

Con el fin de identificar portadores antes del inicio de la enfermedad

Abarcando un mnimo de familiares de primer y segundo grado

Parte del cuidado rutinario del paciente, tanto por el medico de primer contacto y su onclogo

Reducir seguimiento innecesario oara aquellospacientes no portadores

Origen tnico

Tener informacin de al menos tres generaciones

Incluir ambas ramas familiares, hombres y mujeres

Puntos considerados para arbol genealogico

Precisar el rgano afectado

Nombre, edad de diagnstico y estado actual

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Asesoramiento gentico: educar a los individuos en riesgo o afectados acerca del papel de los genes en la transmisin de la enfermedad

Las pruebas moleculares siempre deben ir acompaadas de asesoramiento gentico antes y despus de la misma

Explicar las implicaciones negativas y positivas de realizarse las pruebas moleculares

Hacer recomendaciones sobre los planes de manejo y dar soporte para ayudar al individuo a resolver los problemas psicosociales

El asesoramiento gentico se debe llevar a cabo por un equipo multidisciplinario que incluya a un onclogo, psiclogo o psiquiatra y genetista mdico

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FAMILIAS DE BAJO RIESGO: Estas familias tienen historia familiar de cncer negativa, ocurren a edades esperadas y no se relacionan entre si. Pueden haber factores ambientales que influyan

FAMILIAS DE RIESGO MODERAADO: tienen algunos hallazgos de sndrome de cncer hereditario, sin embargo no cumple con criterios estrictos. Se debe hacer una lista comparativa entre las caractersticas hereditarias y no hereditarias

FAMILIAS DE ALTO RIESGO: Muestra fuerte evidencia de enfermedades hereditarias. El patrn de cncer en familia es consistente con herencia autosmica dominante Estas familias deben ser asesoradas como alto riesgo por cumplir criterios clnicos de cncer.

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El Instituto de Cancer USA:

Mujer con cncer de mama u ovario diagnosticada antes de 50 aos y que tiene una hermana, madre o hija con cncer de mama Mujer con cncer de mama diagnosticada antes de 30 aos

Define a una mujer con alto riesgo para desarrollar cancer de mama/ ovario hereditario cuando

Mujer con cncer de mama u ovario de una familia con 2 o mas casos, o mujer sin cncer quien es familiar en primer grado de alguien con una mutacin conocida en BRCA1 - 2

3) El resultado de prueba pueda ayudar en el diagnstico o influenciar en el manejo mdico del paciente

La Sociedad Americana de la Clinica Oncologica (ASCO) recomiendo diagnstico molecular:

1) El individuo tiene historia personal o familiar de una condicin gentica de susceptibilidad a cancer.

2) La prueba molecular pueda ser interpretada de forma adecuada

1. Informacin acerca de la prueba a realizar. 2. Implicaciones de resultado +, - o inespecifico. 3. Posibilidad de que la prueba no sea informatica 4. Opciones de estimacin de riesgo sin prueba

5. Riesgo de transmitir mutacin a hijos. 6. Certeza de prueba molecular. 7. Tiempos implicados en prueba y asesoramiento 8. Implicaciones psicolgicas de resultados

9. Riesgo de discriminacin laboral y por parte de aseguradoras. 10. Temas de confidencialidad. 11. Opciones y limitaciones de seguimiento medico y estrategias de prevencin. 12. Importancia de compartir resultados con otros familiares en riesgo.

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No hay mutacin en el gen

Resultado -

Erroneo debido a una mutacin indetectable Informacin acerca a la sensibilidad de las pruebas de laboratorio (Falso negativo)

Resultado intermedio

a) Resultado molecular no puede ser interpretado, gen mutante original de familia no es identificado.

b) Se detecta variante gentica de significado incierto

Resultado indeterminado aunque prueba sea -

Resultado +

Indica la presencia de una mutacin patognica , por ende individuo estar en riesgo de desarrollar cncer. Este riesgo puede variar por otros genes modificados, estilo de vida o factores de presencia epidemiolgico

El asesoramiento gentico no termina cuando se dan los resultados Deben darse citas posteriores para discutir los resultados y ayudar a tomar decisiones informadas. Se mantiene contacto telefnico como parte del programa de la clnica Discutir la manera de comunicar los resultados a otros miembros de la familia

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El proceso de eleccin de pacientes y la realizacin de pruebas moleculares, pasando por el asesoramiento gentico, es largo y complejo Implica intervencin de un grupo multidisciplinario de especialistas . Tener un laboratorio con experiencia en la realizacin de estas pruebas.