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Melina Swain
INTRODUO
Hemostasia Mecanismo que garante o equilbrio entre a coagulao excessiva (trombose) e hemorragia.
Dependente das atividades realizadas
PLAQUETAS
Pequenos fragmentos citoplasmticos anucleados Formados a partir da fragmentao citoplasmtica dos megacaricitos Forma discide circulam por 7 a 10 dias, sem interagir com outras plaquetas ou outras clulas do sangue
Quando expostas a agente agonista passam de estado
Adeso e ativao
Ocorrem nos locais de leso vascular
Interao plaquetria com a matriz extracelular subendotelial, onde se encontram o colgeno e fator de Von Willebrand Tecido subendotelial exposto
Essa ligao faz as plaquetas passarem mais lentamente sobre a superfcie lesada interagindo com receptor para colgeno, a GP VI GP VI - induz processos intracelulares de sinalizao, provocando ativao de integrinas plaquetrias como: IIb 3 (GP IIB/IIIa) ou 21 ( GPIa/IIa) Se ligaro matriz extracelularligao firme das plaquetas parede vascular lesada monocamada plaquetria
mediada por integrina IIb/3 Agentes estimulantes mediadores ADP/ATP; tromboxano (TxA2)
Produzidos ou liberados quando se inicia a adeso plaquetria e quando j ocorreu certo grau de ativao
Recrutamento de plaquetas adicionais Mediado por trombina- produzida na superfcie das plaquetas ativadas
Atravs de mecanismo flip-flopfosfatidilserina expressa na membrana celular superfcie fofolipdica com carga eltrica negativa Possibilita desenvolvimento local da cascata da coagulao
Secretam seu contedo quando h aumento da concentrao intracitoplasmtica de clcio nas plaquetas ativadas
Grnulos alfa
Contm protenas como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) , fibrinognio e fator de Von Willebrand. P-seletina e GP IIb/IIIa (protenas de membrana): translocadas para a membrana citoplasmtica quando o grnulo sofre processo de exocitose ligao dos fatores de coagulao, que aps interaes culmina na gerao local de trombina
Grnulos densos
Armazenam ADP e 5-hidroxitriptamina ou serotonina ( 5-HT).
Como as plaquetas apresentam receptores especficos para ADP e 5HT, a secreo destas substncias aumenta a ativao plaquetria (retroalimentao positiva)
Lisossomas
Estocam enzimas hidrolticas, que contribuem para remodelao vascular.
Plaquetas ativadas
Tromboxano A2 (Tx A2 ) produzido a partir do cido araquidnico da membrana
celular, aps sua secreo atua como agonista plaquetrio papel na ativao sinrgica das plaquetas no local de formao do trombo.
GPIIb/IIIa medidor do processo de agregao plaquetria - na membrana
plasmtica e nos grnulos alfa das plaquetas no ativadas GPIIb/IIIa no expressa atividade de ligao, quando as plaquetas esto em estado no estimulado. Com ativao da plaqueta sofre alterao conformacional, passando a ter capacidade de ligar-se ao fibrinognio e fator de Von Willebrand
Vrios stios de ligao com a GPIIb/IIIa ativada e induzem agregao plaquetria ao promover interligao de plaquetas adjacentes
Ativao da GPIIb/IIIa o resultado final de varias vias de sinalizao, tambm chamada de via final comum GPIIb/IIIa pode se ligar ao fibrinognio e fator de Von Willebrand na dependencia do estresse de cisalhamento local: estresse elevado fator de Von Willebrand Estresse reduzidofibrinognio
MECANISMO DE COAGULAO
Processo de coagulao
Srie de reaes enzimticas que ocorrem sobre uma superfcie
fosfolpidica a membrana citoplasmtica de uma clula ativada Ativao do mecanismo de coagulao tem inicio por duas vias diferentes
Quatro fatores
II Dependem de vitamina K VII para expressar suas IX funes biolgicas X Produzidos no fgado
Carboxil depende de vit.K, que cataliza reao de adio do grupo carboxil em residuo de cido glutmico dois resduos de cido caboxiglutmico. Duplo resduo de carboxiglutmico +clcio promove ligao do fator superficie fosfolipidica possibita a atvidade biolgica do fator ativado
Via intrinseca
Fator XII se liga a fibrila de colgeno sub endotelial, que
fica exposta aps leso do vaso sanguneo Ao unir-se fibrila de colgenoformao de complexo com o cininognio de alto peso molecular (HMWK) e com a pr-calicrena (PK) ativando o fator XIIFXIIa FXIIa ativa o fator XI, que por sua vez ativa outros fatores de coagulao
Via extrnseca
Depende de fator no circulante Fator tecidual (FT) lipoprotena que faz parte das membranas celulares. Ativao do FVII na presena de clcio Formao de complexo com a participao do FT, FVII e clcio
Via comum
Ponto de convergncia das duas vias
FVIIa via extrnseca FXIa via intrnseca
ativao dos fatores IX e X com a participao do fator VIII Formao de complexo onde os FIX e FX esto ligados pelo clcio a fofolipdeos de membrana celular FXa - consequncia das duas vias que iniciam a coagulao Gerao da trombina agente principal da coagulao
Gerao da trombina
Ao do FXa sobre a protrombina (FII)
Ativao das plaquetas no trombo hemosttico Ativa os fatores V, VIII, XIII Atua sobre fibrinognio Liberao de fibrinopeptdios A e B gerando monmeros de fibrina, que ligam-se longitudinalmente e lateralmente formando os polmeros de fibrina Fibrina solvel pois monmeros so ligados por pontes de hidrognio Atuao do FXIIIa que confere insolubilidade fibrina
MECANISMO DE COAGULAO
ANTICOAGULAO
MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAO Reaes bioqumicas da coagulao do sangue
Reguladas para evitar ativao excessiva do sistema, formao inadequada de fibrina, e, ocluso vascular
Principais inibidores fisiolgicos da coagulao TFPI tissue factor pathway inhibitor PC protena C PS protena S AT antitrombina
Protena produzida pelas clulas endoteliais Apresentam 3 domnios do tipo Kunitz 1 domnio liga-se e inibe o complexo FVIIa/FT 2 domnio liga-se e inibe o FXa Ativao direta do FX regulada negativamente de modo rpido na presena do TFPI limita produo do FXa e FIXa Ligao do FXa - necessria para inibio do complexo FVIIa/FT pelo TFPI.
(endothelial PC recptor) aps ligao da trombina ao receptor endotelial trombomodulina (TM) PCa inibe a coagulao clivando e inativando os FVa e FVIIa Processo potencializado pela PS
Atua como cofator no enzimtico nas reaes de inativao Funo procoagulante quando gerada em excesso Potente anticoagulante, em pequena quantidade sua ligao TM endotelial o ponto chave para ativao da via inibitria da PC
Inibidor primrio da trombina Efeito inibitrio sobre diversas enzimas da coagulao FIXa, FXa, FXIa Acelera a dissociao do complexo FVIIa/FT e impede sua reassociao Elimina qualquer atividade enzimtica procoagulante excessiva ou indesejvel
Molcula de heparan-sulfato
Proteoglicana presente na membrana das clulas endoteliais Acelerador das reaes catalisadas pela AT Atividade inibitria da AT potentemente acelerada pela heparina Polissacardeo linear estruturalmente similar ao heparan-sulfato
Regulam a gerao de plasmina enzima ativa produzida a partir de proenzima inativa (plasminognio)
extracelular Outras funes do sistema plasminognio/plasmina em outros processos Remodelagem da matriz extracelular Crescimento e disseminao tumoral Cicatrizao Infeco
Formao de serno-protease ativa Plasmina Plasmina no degrada apenas a fibrina, tambm o fibrinognio, FV e FVIII
Em condies fisiolgicas fibrinlise processo altamente especfico para fibrina Ativao localizada e restrita, no sistmica Funo de remover o excesso de fibrina do intravascular de modo equilibrado
TROMBOFILIAS HEREDITRIAS
Trombofilia
Definio
Tendncia trombose decorrente de alteraes
Classificados em dois grupos distintos : I - indivduos que desenvolveram fenmenos tromboemblicos associados a doenas neoplsicas, traumas, imobilizao prolongada no leito ou devido presena de anticorpo antifosfolipdeo.
II - indivduos com tendncia trombtica geneticamente
determinada, independente dos fatores de risco exgenos, sendo definido como trombofilia hereditria ( TH ).
Mecanismo de hipercoguabilidade
Gerao de trombina - evento bsico na hemostasia
sangunea.
Papel central nos dois sistemas de hemostasia Efeito anticoagulante observado com baixos nveis plasmticos; Tendncia para coagulao paulatinamente observada com o aumento da concentrao plasmtica.
Causas de TH
Frequentes ou bem estabelecidas
deficincia de antitrombina III (AT) deficincia de protena C (PC) deficincia de protena S (PS) resistncia PCa (FVQ 506 / Fator V Leiden) hiperhomocisteinemia
reativo (fundamental para a ligao com a trombina) Defeito no stio de ligao com a heparina ou ambos.
Deficincia de Protena C
Glicoprotena dependente de vitamina K, Sintetizada no fgado Meia vida de 6 a 8 horas.
Herana autossmica dominante Heterozigotos - nveis variados da protena
Classificao Fenotpica Tipo I - reduo equivalente da atividade funcional e nveis antignicos Tipo II -nveis antignicos normais e a atividade funcional reduzida
10% dos casos.
da PC.
60% das mutaes tipo I resultam da troca de um
Deficincia de Protena S
Glicoprotena dependente de vitamina K Produzida no fgado,clulas endoteliais, clulas de Leydig e megacaricitos. Meia vida de 42 horas 60% da PS est ligada com a frao C4b do sistema complemento 40% na forma livre.
Heterozigotos - nvel de PS total varia de 30-65% dos valores normais e de PS livre 15-50%. Homozigotos - nveis inferiores a 5%.
Classificao
Tipo I reduo dos nveis antignicos da PS total e
livre, e concomitante reduo da atividade da PS livre. Tipo II- nveis antignicos normais de PS total e livre, e reduo da atividade funcional. Tipo III- nveis antignicos de PS total normais e PS livre com atividade e nveis antignicos reduzidos.
Resistncia PCa
Principal etiologia de TH.
Adio de PCa purificada ao plasma humano normal protelise dos fatores Va e VIIIa e consequente prolongamento do tempo de tromboplastina ativada (ttpa). resistncia protena C ativada (RPCa)
Mutao de ponto caracterizada pela transio GA no
nucleotdeo 1691,
resulta na mudana ArgGln no codon 506, um dos stios
Fator V mutante
inativao deficiente do fator Va com desequilbrio entre o fator V inativo e ativo gerao maior de trombina e hipercoagulabilidade. Fentipo e presente em at 98% dos casos de RPCa.
Prevalncia entre indivduos normais 2- 10% dos descendentes de caucasides menos de 1% entre descendentes de orientais,africanos ou populaes indgenas.
Diagnstico
prolongamento do ttpa pela adio de PCa pesquisa da mutao Arg506-Gln amplificao por PCR.
Hiperhomocisteinemia
Resultante de anormalidades funcionais das enzimas do
metabolismo da metionina ou da deficincia de cofatores enzimticos com vitamina B6, B12 ou cido flico. Aumento moderado de homocisteina variante termolbil da enzima metileno tetrahidrofolato (MTHFR).
Transio 677 C T no gene da MTHFR
mudana de Ala-Val reduo na ligao com o c. Flico
nveis inferiores aos normais de c.flico ativo (que apresenta atividade cofatora no metabolismo da homocisteina). atividade funcional inferior a 50% da forma normal O risco para o desenvolvimento de trombose variado entre as distintas populaes.
Protrombina mutante
Transio GA na posio 20.210 na extremidade 3
do gene
correlao
da populao geral
Elevao para 6% entre indivduos com pelo menos um
episdio de trombose venosa. prevalncia desse alelo mutante varia de 4-7% dos casos de TH.
Manifestaes Clnicas
Caracterizada pelo desenvolvimento de manifestaes
stios incomuns
veia cava,heptica ou de membros inferiores.
desencadeantes exgenos
trombose
mais frequente (62%) em pacientes com fator V Leiden
observados
na
infncia.
Formas
homozigticas para deficincia PC,PS no perodo neonatal - purpura fulminans ( trombose de microcirculao que se manifesta logo aps o nascimento).
Diagnstico
A avaliao global da coagulao pelo tempo de tromboplastina
parcial ativado ou tempo de protrombina no permite identificar pacientes com TH. Necessidade da utilizao de mtodos especficos para cada fator
sistmicas como neoplasias, doenas autoimunes ou sndrome antifosfolpide. A ausncia de histria familiar no exclui a possibilidade de TH
Tratamento
Anticoagulao
-investigao laboratorial para distrbios trombticos: -tempo de tromboplastina parcial, tempo de atividade de protrombina, fibrinognio, antitrombina, atividade da protena S, atividade da protena C, fatores V, VII, VIII, X e fator Von Willebrand -nveis de plasminognio-homocistena -anticorpos maternos anti-fosfolipdicos -anlise gentica para as deficincias associadas trombose, incluindo a anlise do DNA para a mutao da termolbil metilenotetrahidrofolato redutase
Hemorragia intraventricular e talmica em um recm-nascido a termo com aumento de anticorpos antifosfolpides Autor(es): Paulo R. Margotto RN de ECB, registro.180704, de parto cirrgico por parada de progresso, Apgar de 9/10, 40semanas3dias de idade gestacional, peso ao nascer de 3640g, 7 consultas pr-natais, sem intercorrncias na gravidez. No 4 dia de vida apresentou convulso tnica, seguida de irritabilidade. Na internao, a puno lombar revelou lquido cfalo-raquidiano hemorrgico. Usou ampicilina e gentamicina por 4 dias, sendo suspenso quando se afastou infeco. Usado fenobarbital endovenoso para o controle das crises convulsivas. A primeira ecografia cerebral Doppler com transdutor de 5Mhz foi realizada no 8 dia de vida revelou hemorragia peri/intraventricular grau III bilateral, alm de hemorragia talmica esquerda. A 2 ecografia cerebral Doppler com transdutor de 5MHz, foi realizada 7 dias aps (com 15 dias de vida) revelou cogulos em ambos os ventrculos e cisto porenceflico no tlamo esquerdo. A ressonncia magntica, realizada no dia13/8/04, 22 dias aps a ocorrncia da hemorragia intraventricular, revelou: leso hemorrgica de 2,5 x 2cm no tlamo esquerdo de comportamento hipertenso em todas as seqncias obtidas, traduzindo, portanto, fase subaguda (acima de duas semanas). Observa-se extenso da hemorragia para a regio da matriz germinativa, situada na regio caudo-talmica esquerda. Grande dilatao simtrica dos ventrculos laterais, terceiro e quarto ventrculos.Concluso: hemorragia da matriz germinativa, ocupando o tlamo esquerdo e regio caudo-talmica ipsilateral; moderada hidrocefalia comunicante provavelmente por obstruo da drenagem liqurica nas granulaes aracnides. ( A investigao laboratorial incluiu: plasminognio, Fator VIII, Fator IX, Fator VII, Tempo de tromboplastina parcial, Tempo de Atividade de Protrombina, contagem de plaquetas (valores normais), Fator V Leiden (negativo), Anticoagulante Lpico Positivo, Antitrombina III (68%-normal de 80 a 120%), Protena S (normal), Homocistena (normal, Anti-cardiolipina IgG (normal), Auto-anticorpos anti-cardiolipina IgM (elevado) e Teste do pezinho Plus normal (17-OH progesterona, TSH neonatal, Toxoplasmose IgM, cido fenilpirvico ou fenilalanina, T4 neonatal, galactose, biotinidasee, galactose e cromatografia de aminocidos). Foram realizadas pesquisas da mutao do gene da protrombina, do gene da anti-trombina III e do gene da tetrahidrofolatoredutase, tanto no RN como na me, sendo negativas. Os anticorpos antifosfolpides (anticardiolipina IgG e anticardiolipina IgM) na me estavam elevados.