A phase 3, double-blind, randomized, placebo controlled study of Armodafinil for excessive Sleepiness associated with Jet lag disorder.

Russell P. Rosenberg, Richard K. Bogan, Jane M. Tiller, Ronghua Yang, James M. Youakim, Craig Q. Earl and Thomas Roth.

Mayo Clin Proc. 2010;85(7):630-638

Trial Registration: clinicaltrials.gov

El Jet Lag es el desorden entre el ritmo circadiano de una persona y el nuevo horario que se establece al viajar en avin a largas distancias, a travs de varias regiones horarias. se estima que posiblemente hasta dos tercios de todos los viajeros experimentan Jet Lag y puede experimentar sntomas tales como somnolencia excesiva durante el da o el insomnio

Se busca un tratamiento para la somnolencia excesiva que promueve la vigilia durante el da. Puede ser especialmente beneficioso para los viajeros que tienen una cantidad limitada de tiempo a su destino, lo que impide un reajuste circadiano.

Evaluar el efecto de Armodafinil ( el ismero de mayor duracin de modafinil), sobre el trastorno de jet Lag.

Estudio en fase 3
Doble ciego

Controlado con
placebo

Aleatorizado

Grupos paralelos
Multicntrico

 El estudio se realiz entre septiembre 18, 2008, y 9 de febrero de 2009. Consentimiento informado.
REQUERIMINETO: Paciente deban hacer cambios horarios de 6 horas

EE.UU

Francia

Antes de subir al avin

EE.UU

Muestra de orina

examen de drogas

Prueba de embarazo

alcoholmetro

Durante el viaje
Puestos aleatorizados Sin reclinarse mas de 37

Pacientes podan dormir durante el viaje. Uso de luces no tuvo significancia.

Despus el viaje
Francia. Pacientes permanecieron aislados durante los 3 das de estudio.

HORARIO: 8 horas
de sueo. (10: 00pm se acostaban)

No Alcohol No cafena DURANTE TODO EL ESTUDIO.

Evaluacin final

De regreso en EE.UU

Pacientes fueron contactados 48 hrs y 7 das despus.

50 mg/da Armodafinil Pacientes aleatorizados 1:1:1 Placebo 150 mg/da

Para hacer evaluacin de la vigilia:

Prueba de latencia multiple del sueo (MSLT)

Patient Global Impression of Severity (PGI-S),

Karolinska Sleepiness Scale (KSS)

Polisomnografa nocturna

Hombres y mujeres (18-56 aos de edad)

Experimentado sntomas compatibles con los criterios diagnsticos para el trastorno de jet Lag. (International Classification of Sleep Disorders) al menos en los pasados 5 aos.
Mes antes del Screening final visitas de screening La noche anterior al da 0 Mes antes del Screening durante las 2 noches antes del da 0. Reportar: 6.5 a 9 hrs de sueo en promedio. auto-reporte de la hora de dormir entre las 9:00 pm y 12:00 am.

viajar a travs de zonas horarias, con una diferencia de 4 horas o ms.

Dos semanas antes del screening.

Salir del la zona horaria original

1 semana antes del Screening

Diagnstico de:
Narcolepsia Apnea obstructiva del sueo Cafena (superior a 300 mg / d ) 2 semanas antes del S. Participantes con un historial de abuso o dependencia de sustancias

Shift work disorder

Desordenes del sueo Medicamentos influan en el sueo.

INTERVENCIN FARMACOLGICA

Armodafinil 50 g / qd 150 mg/qd

Placebo qd

Tabletas, Va oral 3 das Por la maana Por qu esas dosis? 50 mg: Dosis mnima efectiva 150 mg: Dosis con eficacia primaria Tabletas de armodafinil y placebo : IGUAL Apariencia
Los participantes, los investigadores y el personal en el sitio de estudio DESCONOCAN la identificacin del medicamento a administrar

EVALUACIN DE LA EFICACIA : VIGILIA

COPRIMARIOS MSLT PGI-S
Das 1 y 2: Das de mayor sintomatologa

SECUNDARIOS MSLT PGI -S KSS

Das 1 -3

MSLT: Prueba de latencia mltiple del sueo PGI-S:Patient global impression of Severity KSS : Escala de somnolencia de Karolinska

Prueba de latencia mltiple del sueo

Impresin Global de severidad del paciente

Registro poligrfico (EEG, electro-culograma, EMG, etc.), que se realiza durante el da y despus de una noche de sueo habitual. Se practican 4 5 tomas de 30 minutos, dndole al paciente en cada una de ellas la posibilidad de dormir una siesta. Se evala si aparece o no sueo, cual es la latencia promedio con la que se inicia en las distintas siestas y que etapas contiene, en especial si aparece o no sueo REM

7 categoras: Normal (no muestra signo de enfermedad), Lmite de los malos Ligeramente (un poco) Moderadamente enfermo Notablemente enferma Gravemente enferma Extremadamente enferma

Escala de sueo Karolinska

ESCALA DE 1 -9
1 : Muy alerta 9 : Muy adomercido luchando contra el sueo Realizada antes de cada MSLT

EVALUACIN SEGURIDAD Y TOLERANCIA

Mediante Estado mental de los pacientes STAI : Escala de ansiedad Escala de Columbia de historia de suicidio Mini Entrevista Neuropsiquitrica Internacional NPSG: Noche 2 Polisomnografa nocturna: das 1y 2
Pruebas de laboratorio clnico: qumica, hematologa y anlisis de orina

Los acontecimientos adversos y los signos vitales fueron monitoreados en todos los das de estudio

 427 Participantes aleatorizados 142 armodafinilo 50 mg /d 143 armodafinilo 150 mg/d 142 placebo
DETERMINANTES Raza Anlisis MSLT No influenci

La edad entre los grupos fue similar

Anlisis PGI-S 11 asiticos 11 en armodafinil 50 mg/d 1 en 150 mg/d Blancos y no blancos: similar No influenci

Peso

No influenci

EFICACIA
El mejor beneficio para los sntomas y las condiciones generales de los pacientes con jet lag lo ofrece armodafinil 150mg/da durante los das 1 y 2 del estudio

PERO , a travs de los das 1 y 2 el armodafinil 50mg/da mejor efectos

ESTO NO SUCEDI CON EL PLACEBO . . .

Al realizar el anlisis segn el MSLT de los 3 das: AMBOS GRUPOS DE ARMODAFINIL TENAN MUY BUENOS BENEFICIOS!

Los sintomas de mejora fueron mas notorios que con el placebo

SEGURIDAD Y TOLERANCIA
Cefalea Nauseas EFECTOS ADVERSOS Diarrea
Desorden de ritmo circadiano

LOS MS REPORTADOS

Palpitaciones

Insomnio**
De carcter: LEVE/ MODERADO Efectos Adversos SEVEROS NO REPORTADOS **2 armodafinil 50mg/d 1 armodafinil 150mg /d Dejaron el estudio por efectos adversos - 2 personas de cada grupo de armodafinil - 3 personas de cada grupo placebo

MOTIVOS DE DEJAR EL TRATAMIENTO

Ansiedad Nauseas Vmito Diarrea Reacciones asociadas a la colocacin de electrodos Extrasstoles Ventriculares En el grupo de placebo: -Extrasstoles ventriculares -Reacciones asociadaas al uso de electrodos - Erupciones en piel -Dolor abdominal superior

El pulso y la Presin Arterial aumentaron en todos los pacientes al final del tratamiento durante los 3 das, observndose relacin proporcional con la dosis administrada.
SIN EMBARGO, NO SE CONSIDERO ALTAMENTE SIGNIFICATIVO

En cuanto a las pruebas de laboratorio y la escala de ansiedad, en todos los pacientes no hubo diferencias marcadas

DIA 1: Diferencias de los 2 grupos de

armodafinil con el placebo en cuanto a la latencia de sueo, tiempo total de sueo, eficacia del sueo y el despestar luego del sueo

DIA 2 El grupo placebo comenz a sentir mayores beneficios a partir de este da similares a los de armodafinil 150mg/d y 50 g/d

Da 1
Placebo

Armodafinil

Somnolencia excesiva (rangos patolgicos)

MSLT < 5

Valores de MSLT mayores

El grupo de 50 mg/d lograba los rangos de clasificacin para somnolencia moderada (MSLT 5-10)

Armodafinil 150 mg/d

DIA 1: Latencia del sueo muy cerca de rangos normales (10) DIA 2: dentro de los rangos Normales (>10) DIA 3: Se encontraba rangos iniciales (antes del viaje)

El ajuste a un nuevo ritmo circadiano se hace por das. No efectos adversos graves (1%) Estos datos sugieren que el uso de un medicamento promotor de la vigilia Asegura un reajuste ms eficaz y rpido

El primer estudio que promueve el uso de un medicamento para la vigilia en pacientes con sntomas de jet- lag Zolpidem Melatonina Tasilmelteon
Liberacin lenta de cafena PERO No para el sueo excesivo diurno Insomnio Transitorio

OTROS ESTUDIOS

Deprivacin del sueo Trastornos de sueo

The International Classification of Sleep Disorders

Define Jet Lag como : una condicin asociada a sueo excesivo

Medido correctamente por el MSTL

Sin embargo, el MSLT tambin es muy utilizado en otros trastornos tales como los ocasiones por el ciclo circadiano indicando ser POCO ESPECFICO

Este estudio fue realizado. En pacientes simplemente sometidos a viajes en avin

En pacientes que TUVIERON sntomas de jet lag

NO

EXCLUIDOS: Fumadores > 65 aos consumo de drogas Consumidores de cafena

VUELO CHARTER : para evitar contratiempos, confusiones de asiento y disponibilidad de horario de vuelo para todos los pacientes.

TRANSPORTE PRIVADO Y AISLAMIENTO: para evitar consumir alimentos, bebidas o sustancias que dieran paso a valores y cifras errneas

AS SE EVITARON SESGOS!

Los efectos adversos se presentaron mas en los pacientes del grupo armodafinil 150 mg/da

Conclusin de los autores

La somnolencia excesiva asociada al trastorno de jet- lag por viajar hacia el este es comn entre las personas que viajan. Un tratamiento que mejore la somnolencia diurna excesiva despues de viajes que comprometan zonas horarias, puede tener un impacto grande en la salud de los que sufren je-lag Armodafinil 150 mg / da aumenta la vigilia despus de un viaje hacia el este a travs de 6 zonas horarias en aquellos con un historial de los sntomas del jet lag. Armodafinil en condiciones generales es bien tolerado.

Conclusiones personales
Este estudio, a diferencia de los otros que han realizado sobre jet lag busca mejorar la somnolencia diurna y no el insomnio referido por estos pacientes. Es bueno porque as mejora su calidad de vida y su rendimiento durante el da. Sera bueno realizar otros estudios para especificar el mecanismo de accin de este medicamento, y as mejorar eficacia y disminuir efectos adversos.