El Virus del Papiloma Humano y el Cncer de Cuello Uterino Carga Enfermedad e importancia de la Vacunacin

Dra. ROSIO Y. JUMPA SANCHEZ Coracora - 2011

Contenido de la presentacin
Epidemiologa y Carga de la Enfermedad

PVH : a qu nos enfrentamos?

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Perfil de la Vacuna
Inmunogenicidad y eficacia a largo plazo Duracin de la proteccin Seguridad Costo-efectividad

1 mujer muere por CCU cada 2 minutos en el mundo y cada 3.5 horas en Per 1
Se estima que en 2050 podran llegar a diagnosticarse ms de 1 milln de casos cada ao
Amrica del Norte 14,500 6,000 Europa 60,000 Asia 30,000 266,000

Per 5,400
frica 79,000 Amrica Latina
Casos por 100,000 mujeres por ao

143,000

2,663

62,000

72,000 33,000

Nuevos casos cada ao: ~ 500,000 Muertes cada ao: ~ 270,000

1. Ferlay J et al. Globocan 2002. IARCPress 2004; 2.

CCU es el cncer ms frecuente en Mujeres Peruanas CCU es el cncer ms mortal en Mujeres Peruanas

11 Mortalidad porCncer Cnceren enMujeres Mujeresen enel elPer Per(x (x100000 100000mujeres) mujeres) Incidencia anual de

CCU

es la primera causa de muerte por cncer en mujeres de 15-44 aos Prevencin contra CCU : Prioridad Nro. 1 para Salud Pblica en Per

1. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Summary report on HPV and cervical cancer statistics in Peru. 2010.

Tasa de incidencia edad - especfica de cncer cervical en

Brasil y Reino Unido
120 100

Tasa por 100,000

80

60
40 20 0

Momento de comienzo

Brasil

RU

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

Edad
Ferlay J et al. Globocan 2002. IARC 2004.

La infeccin persistente por VPH oncognico est asociada a los siguientes cnceres (93.5% CaCu):

Oro faringe Boca Ano Vulva, Vagina Pene Cuello uterino

0

12% 3%

90%
40% 40%

Casos Asociados a VPH Casos No Asociados a VPH

100%
100.000 200.000 300.000 400.000 500.000 600.000

Nmero de Casos
1Adaptado 1, 2

de presentacin de la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, 2006. Parkin DM, Bray F, Vaccine 24,S3 (2006) 1125.

La unin escamo-columnar y el cncer del cuello de tero

Endocervix
Trompas de Falopio

Ovario Matriz tero

Cuello uterino

La zona de transformacin

Ectocervix

Unin escamo-columnar

Ilustraciones de Florence Gendre, utilizacin a travs de autorizacin de la artista para GSK.

Virus del Papiloma Humano : Estructura y Propiedades

Infeccin viral epitelial local
Tropismo por epitelio escamoso

Clasificacin
VPH de alto riesgo (oncognicos)2
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82

VPH de bajo riesgo (no oncognicos)

6, 11, 42, 43, 44

Pentmero L1

Terminologa citolgica e histolgica

Trminos citolgicos (Papanicolau) Sistema Bethesda Normal Trminos histolgicos (biopsia) Clasificacin NIC Normal Clasificacin OMS Normal

ASC-US
LSIL HSIL

Inflamatorio/ Inflamatorio/ reacciones reparativas reacciones reparativas

NIC 1 NIC 2 NIC 3 Displasia leve Displasia moderada

Displasia severa; carcinoma in situ

Cncer cervical invasivo

Cncer cervical invasivo

Cncer cervical invasivo

ASCUS = Clulas escamosas atpicas de significado indeterminado LSIL o HSIL lesin intraepitelial escamosa de bajo o alto grado

Solomon D y colab. JAMA 2002; 287: 21149 .

Progresin a Cncer de Cuello Uterino

Crvix Normal NIC I
NIC II

NIC III

NIC III

Ca Invasivo

Adquisicin de infeccin por VPH

Transmisin fcil por contacto genital piel con piel No es necesario el coito con penetracin para infectarse El condn reduce el riesgo, pero no es totalmente efectivo ~20% de mujeres <25 aos de edad ya se han infectado ~50% de mujeres sexualmente activas se infectan con HPV de alto riesgo

Cofactores
Iniciacin sexual a edad temprana Alto nmero de embarazos Tabaquismo (actual) Infecciones de transmisin sexual

McIntosh N. Virus del papiloma humano y cncer cervical. JHPIEGO 2000.

Historia Natural de la Enfermedad

Tiempo
Meses Aos

Epitelio normal

Infeccin VPH, coilocitosis

NIC I

NIC II

NIC III Carcinoma invasor

Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LIEBG)

Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (LIEAG)

Infeccin Persistente VPH

Tamizado Tratamiento
Adaptado de Gravitt PE & Jamshidi R. Infect Dis Clin N Am 2005;19:439-58

Tipos de VPH en cncer del Cuello de tero

Casos de cncer del cuello uterino atribuidos a genotipos VPH por frecuencia (%)
16 18 45 31 33 52 58 35 59 56 51 39 68 73 82 Otros X 0 10 20 30 40 50 53.5 17.2 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8%

6.7 2.9 2.6 2.3 2.2 1.4 1.3 1.2 1.0 0.7 0.6
0.5 0.3 1.2

Genotipo VPH

4.4 60 70 80 90 100

Fuente: Munoz N y col. Int J cancer 2004; 111: 27885.

El riesgo empieza temprano y permanece por toda la vida

Vacunacin masiva universal de nias Necesidad de proteccin a largo plazo
30

Prevalencia de HPV oncognico (%)

25

20

15
NHANES, 2003-2004 (N=1.921)

10

0 14-19 20-24 25-29 30-39 40-49

50-59

Edad (aos)
Adaptado de: M. Schiffman, S. K. Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr 14

Mecanismo de Proteccin Natural

Tras la vacunacin, los anticuerpos pasan desde la sangre hacia las secreciones genitales. Si ocurre una exposicin al virus, los anticuerpos actan como una barrera de defensa reduciendo el riesgo de que se establezca una infeccin.

VPH Evade el Sistema inmune1-4

Pobre exposicin a clulas presentadoras de antgeno No inflamacin, no atraccin clulas inmunes

Entra clula epitelial basal, integra DNA en clula hospedera.1-4 Replica en clulas y permanece intraepitelial1-4

Infeccin local.1-4 Infecta el epitelio a travs de micro lesiones1-4

1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. VPH Today 2007; 11: 1-16

Estrategia de Desarrollo de la Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04

La mejor proteccin posible contra el cncer cervical debe combinar la cobertura ms amplia de VPH oncognicos:
Partculas L1 de VPH-16/18 semejantes a virus (70% de los CaCu)

con la proteccin ms fuerte y prolongada

Adyuvante AS04 para incrementar la respuesta inmune Niveles ms altos de ATCs neutralizantes Rango de edad amplio (10-55 aos)

1Taira

et al Emerg Inf Dis, 2004

Composicin de la Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04

y
Antgenos puros

Fuertes inmungenos

Respuesta inmune fuerte & sostenida

Respuesta inmune aumentada

AS04 = MPL + Al(OH)3

El adyuvante AS04 incrementa el pool de clulas B de memoria especficas en humanos

HPV-16
3.6 x*
Q3

16000

3000

HPV-18
2.2 x

Frequency of HPV specific memory B cells

12000 2000

Q3

8000

= AS04 = [Al(OH)3]
1000 Median Median Q1 Q1 0 pre day 60 day 210

4000

pre

day 60

day 210

vacunacin

vacunacin

Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 593749

* statistically significant (p <0.05, Wilcoxons test)

Trasudacin de IgG Srica a Secrecin Crvico Vaginal : Un Mecanismo Plausible de Proteccin

Induccin de anticuerpos sricos neutralizantes son crticos para proteccin.1,2 Anticuerpos neutralizan virus VPH y previenen entrada a clulas.1 Anticuerpos en el suero trasudan al sitio de infeccin.2,3

Epitelio

Lamina Basal

Sangre
1. Stanley M. VPH Today 2007; 11:1-16 ; 2. Stanley M. Vaccine 2006; 24:S106-13; 3. Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1128.

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Anticuerpos contra VPH 16 y 18 Modelo matemtico predictivo
Basado en 6.4 aos de datos de inmunogenicidad
VPH-16 VPH-18

CI, intervalo de confianza; EU, Unidades inmunoenzimticas; GMT, ttulo medio geomtrico

Se estima que los ttulos de anticuerpos anti VPH 16 y VPH 18 permanecern detectables y sobre los niveles de la infeccin natural por lo menos por 20 aos
David MP, et al. Abstract SS 2-4 presented at Eurogin, Nice, France, Nov 12-15, 2008

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Eventos Adversos Solicitados (dentro de 7 das de cualquier dosis)
Estudio Inicial de Eficacia
Vacuna candidata VPH16/18 N = 531 % 93.4 34.3 35.6 58.0 33.5 62.3 24.5 11.3 16.6

Categora

Sntomas

Al (OH)3 N = 538 % 87.2 21.0 24.3 53.7 32.0 61.2 20.3 10.0 13.6

p value

Dolor Sitio de Inyeccin Edema Enrojecimiento Fatiga Gastrointestinal Sntomas Generales Cefalea Prurito Exantema Aumento temperatura

<0.001 <0.001 <0.001 0.175 0.602 0.706 0.106 0.552 0.172

Harper D et al. Lancet. 2004; 364: 1757 65

Efecto Estimado en Salud para un Programa de Vacunacin contra HPV en el Per

150000000 Lesiones NIC1

Lesiones CIN2&3

Sin Vacunacin

Costos Acumulados del Tratamiento y Seguimiento

Con Vacunacin 100000000

46.1%

70.2%

64%

Casos de Cncer Cervical 50000000

Cncer Cervical (nuevos casos) poblacin 1 Cncer Cervical (nuevos casos) poblacin 2 300 250 200 150 100

Muertes por Cncer Cervical

Muertes por Cncer Cervical (nuevos casos) poblacin 1 40 35 Cancer Mortality 30 25 20 15 10 5 0 Muertes por Cncer Cervical (nuevos casos) poblacin 2

Cancer Prevalence

50
0 11 16 21

0
26 31

70.1%
11
36 41 46 Age 51

70.1%
41
11 21

21 56

61

66

71

31 76

51
31 41 Age

61

71

Edad
51 61 71

* Sin descuentos Colantonio et al. Vaccine 2009; 27: 5519 5529

Informacin General de Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 Indicaciones teraputicas
Indicada en mujeres a partir de los 10 aos de edad para la prevencin del cncer cervicouterino (carcinoma de clulas escamosas y adenocarcinoma), mediante la proteccin contra infecciones incidentes y persistentes; las anormalidades citolgicas incluyendo clulas escamosas atpicas de significado indeterminado (ASC-US) y la neoplasia intraepitelial cervical (NIC), NIC1 y las lesiones precancerosas (NIC2 y NIC3) causadas por el Virus del Papiloma Humano Oncognico Tipos 16 y 18. Adems se ha demostrado la eficacia de Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 contra las infecciones persistentes causados por tipos oncogenicos del VPH distintos al VPH 16 y VPH-18.

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Informacin para prescribir Per 2007

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Esquema de Administracin

Mes de inicio de la vacunacin
Mes Cero 2 Meses despus de la primera dosis 4 Meses despus de la segunda dosis

Dosis

0.5 ml 0.5 ml 0.5 ml

Va de administraci n IM IM
IM

Presentacin : vial monodosis

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Informacin para prescribir Per 2007

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Conservacin del Biolgico
Conservar en refrigeracin de 2 a 8 C
No congelar.

Conservar en el envase original a fin de proteger el producto de la luz. En caso de almacenamiento temporal de la vacuna fuera del refrigerador, los datos experimentales han demostrado que la vacuna permanece estable si se conserva a temperaturas de hasta 37 C durante una semana.

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Informacin para prescribir Per 2007

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Interaccin con otros Biolgicos
Uso con otras vacunas
Si se va administrar la Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 al mismo tiempo que otras vacunas inyectables, las vacunas debern administrarse siempre en distintos sitios de inyeccin.

Uso con anticonceptivos hormonales

En estudios de eficacia clnica, aproximadamente 60% de las mujeres tratadas con la Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 usaban anticonceptivos hormonales. No se tiene evidencia de que el uso de anticonceptivos hormonales afecte la eficacia de la Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04.

Uso con medicamentos inmunosupresores sistmicos

Como ocurre con otras vacunas, puede esperarse que, en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, no se obtenga una respuesta adecuada

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Precauciones

Como ocurre con otras vacunas, la administracin de la Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 deber posponerse en los pacientes que padecen una afeccin grave.
Sin embargo, la presencia de una infeccin menor, por ejemplo un resfriado no debera ser motivo para aplazar la aplicacin de la vacuna.

Deber administrarse con precaucin a las personas con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulacin, puesto que en estos pacientes puede producirse una hemorragia despus de la administracin intramuscular. La vacunacin es una prevencin primaria y no es un substituto de los programas de deteccin temprana de anormalidades del cuello del tero, (prevencin secundaria) o de la adopcin de precauciones contra la exposicin al VPH y las enfermedades de transmisin sexual.

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 : Tcnica de Administracin

La vacuna se administra por va intramuscular. En ningn caso deber administrarse Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 por va intravascular o intradrmica. No se tienen datos sobre la administracin subcutnea de Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04

Conclusiones
El cncer de cuello uterino es prioridad Nro. 1 en el Per
Mejor estrategia para optimizar resultados : UMV Rango ideal para la Cohorte primaria : 10 aos 11 meses y 29 dias

Vacuna contra VPH oncognico con adyuvante AS04 es:

Segura y bien tolerada Eficaz contra infecciones persistentes, el cncer de cuello uterino y sus precursores causados por VPHs 16, 18, 45, 31 y 33 Proyectada para proteger por lo menos 20 aos Costo-efectiva en la prevencin del cncer de cuello uterino Gracias al adyuvante AS04 :

Efectiva en inducir elevados niveles de Respuesta Inmunolgica para ambos tipos de VPH 16 y 18 y mantiene en el sitio de la infeccin (moco cervical)

Cual sera la mejor estrategia de prevencin del cncer de cuello uterino?

+
Vacunacin Deteccin por Papanicolaou o IVAA

La vacunacin, combinada con la deteccin oportuna, reducir de forma significativa la incidencia del Cncer de Cuello Uterino y las necesidades de seguimiento o tratamiento de citologas anormales.