Cuerpo Mdico HNERM I Curso Nacional de Actualizacin Cuidados intermedios y alto riesgo obsttrico

Trastornos de la coagulacin en el embarazo

Doctor Jos Pacheco
Prof Ginecoobstetricia, Fac Med San Fernando, UNMSM Jefe Reproduccin Humana, HNERM

Hemostasia durante el embarazo

El mecanismo hemosttico sufre notables cambios durante la gestacin Las complicaciones del embarazo presentan con frecuencia trastornos hemostticos episodios hemorrgicos, trombticos o ambos-, los que tienen una marcada influencia en la mortalidad materna Algo ms de 20% de hemorragias obsttricas se deben a trastornos de la hemostasia

Hemostasia durante el embarazo

Cambios ms relevantes en el mecanismo hemosttico durante la gestacin: activacin de la coagulacin sangunea activacin de las plaquetas disminucin de la activacin del sistema fibrinoltico Ello explica la frecuencia de la enfermedad tromboemblica y la CID observadas en el embarazo y en un grupo numeroso de sus complicaciones (estado de hipercoagulabilidad)

Estado de hipercoagulabilidad
Aumento progresivo del fibringeno (factor I) y factor VIII factores VII, IX y von Willebrand, menos complejos solubles de fibrina complejos trombina-antitrombina y fragmentos 1 + 2 de la protrombina Agregacin plaquetaria

Estado de hipercoagulabilidad
Disminucin de factores XIII y XI protena C protena S capacidad de respuesta a estimulacin por PgI y en formacin de AMPC

Embarazo y sistema fibrinoltico

El embarazo ejerce un efecto notable sobre el sistema fibrinoltico fundamentalmente por aumento progresivo del inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1) y el inhibidor del activador del plasmingeno tipo 2 (PAI-2)

Hemostasia durante el embarazo

Desde el punto de vista clnico, se demuestra la enfermedad trombtica y la CID son ms frecuentes en las gestantes que en mujeres no embarazadas en los accidentes obsttricos la CID es una complicacin comn No fue casual que la primera descripcin de la CID fuera comunicada por Seegers en pacientes con complicaciones obsttricas
Seegers WM. Factors in the control of bleeding. Cincinnati J Med 1950;31:395-401.

Trombosis en el embarazo
Bergqvist encontr 0,07 % de trombosis durante el embarazo y 1,8 % despus de la cesrea
Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbrook T. Deep vein thrombosis during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62:443-8. Bergqvist A, Bergqvist D, Hallbrook T. Acute deep venous thrombosis after caesarean section. Acta Obstet Gynecol Scand 1979;58:473-5.

Letsky y Swiet en 35 000 embarazadas: 0,09 % de trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolismo pulmonar (TP)

Letsky E, Swiet M. Thromboembolism in pregnancy and its management. Br J Haematol 1984;57:54352.

Douketis TVP sintomtica 0,018-0,27/100 partos

Douketis JD, Ginsberg JS. Diagnostic problems with venous thromboembolism disease in pregnancy. Haemost 1995;25:58-71.

Factores de riesgo tromboembolia

Cesrea Historia de trombosis Edad Nmero de partos Obesidad Reposo fsico Hipertensin arterial Trombofilia congnita o adquirida

Factor V Leiden y trombosis

Recientemente, aumento incidencia de la mutacin conocida como factor V Leiden en embarazadas con episodios trombticos durante el embarazo y el puerperio
Esta mutacin consiste en sustitucin en el residuo 506 de la molcula del factor V de una arginina por una glutamina, que es el sitio de ruptura inicial de este factor por la protena C activa (PCA)

Ello determina una inactivacin ms lenta del factor Va y un estado de hipercoagulabilidad

Hellgren M, Svensson PJ, Dahlbck B. Resistance to activated protein C as basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1995;173:210-3.

Factor V Leiden y trombosis

Esta alteracin molecular ha sido encontrada en 90 % de pacientes con resistencia a la PCA17 -> defecto de la coagulacin ms frecuentemente asociado con la hipercoagulabilidad Hay mutacin factor V Leiden y resistencia a la PCA en +50% de pacientes con DPP 16% de gestantes con preeclampsia

Factor V Leiden y sangrado intraparto

Algunos autores han encontrado reduccin del sangrado intraparto en mujeres con resistencia a la PCA Sugieren que mutacin factor V Leiden, aunque particularmente riesgosa en la poblacin general, confiere ciertas ventajas en cuanto a la supervivencia en las portadoras de la mutacin, por la disminucin del riesgo de sangrado durante el parto

Cambios en coagulacin en el embarazo

Aumento fibringeno Aumento facts VII, VIII, IX y von Willebrand Aumento de complejos trombina-antitrombina Aumento de fragmentos 1+2 de protrombina Disminucin de protena C Disminucin de protena S

Complejos moleculares marcadores de mecanismo coagulacin

En embarazo se ha observado aumento de: complejos solubles de fibrina complejos trombina-antitrombina (TAT) fragmentos 1+2 de la protrombina Expresan activacin de la coagulacin

Moduladores de coagulacin
Los moduladores o inhibidores fisiolgicos del mecanismo de la coagulacin son de gran importancia en el desarrollo de episodios trombticos En el embarazo se ha encontrado trastornos en el sistema de la protena C (PC) con disminucin de la PC y de la protena S (PS)

Mannucci PM, Vigano S. Deficiencies of protein C an inhibitor of blood coagulation. Lancet 1982;2:463-7. Comp PC, Thurnay GR, Welson J, Esman CT. Functional and inmunologic protein S levels are decreased during pregnancy. Blood 1988;68:881-5.

Protena C
La PC modula formacin y degradacin de la fibrina Se sintetiza en el hgado en presencia de vitamina K y es activada por un complejo formado por trombina y trombomodulina, que es una protena integral de la membrana presente en la superficie de las clulas endoteliales y un receptor de alta afinidad para la trombina

Protena C
La trombomodulina provoca un cambio conformacional en la trombina, que le permite ejercer accin activadora sobre la PC, que es entonces liberada de la superficie endotelial y se une a la PS que es su cofactor El complejo PCA-PS inactiva a factores Va y VIIIa y promueve la fibrinlisis por inhibicin del inhibidor del activador del plasmingeno-1 (PAI-1)

Plaquetas en embarazo
Aumento de la agregacin plaquetaria Aumento de la prostaciclina en vasos maternos y fetales Reduccin de la respuesta de la adenilatociclasa a la estimulacin por la prostaciclina Disminucin de la formacin de AMPc

Plaquetas en embarazo
El AMPc es 2 mensajero de activacin plaquetaria y se forma a partir del ATP por accin de adenilatociclasa Agentes que aumentan el AMPc intracelular, como PGE1 y PGI2, limitan la reactividad plaquetaria, ya que su elevacin incrementa la liberacin de Ca++ a travs de la membrana y promueve su ingreso en el sitio de almacenamiento, el sistema tisular denso

Plaquetas en embarazo

Adems, en 8-60% de embarazos se ha observado tombocitopenia gestacional o incidental, si se descarta la preeclampsia No hay riesgo para la madre y el feto Hiperdestruccin plaquetaria fisiolgica del ltimo perodo de la gestacin o estado de CID crnica compensada?

Flores A. Trombocitopenia y gestacin. Med Clin 1996;107:735-7. Burrows RF, Kelton JG. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. N Engl J Med 1993;329:1463-6.

Prpura trombocitopnica inmune

Destruccin de plaquetas 2 a Ac IgG que atraviesa placenta y puede afectar tambin plaquetas del feto Clnica madre: nada o moretones o petequias, sangrado de mucosas y hemorragia intracranial fatal; puede esplenomegalia; hiperplasia de megacariocitos Morbimortalidad materna rara, pero mortalid perinatal 20% por hemorragia intracranial

Prpura trombocitopnica inmune

Diferencias de opinin manejo en gestacin Administrar esteroides Esplenectoma casos refractarios Agentes inmunosupresores con precaucin Transfusin plaquetas o sangre Infusin materna de gamaglobulina 50% de madres trombocitopnicas tienen bebes con plaquetopenia en 1 sem neonato

Prpura trombocitopnica inmune

Manejo intraparto Evitar parto vaginal traumtico y dao de tejidos blandos Cesrea no aceptada usualmente Recuento de plaquetas en sangre de cuero cabelludo fetal - si cuenta <50000: cesrea

Cambios fibrinlisis en embarazo

Sistema fibrinoltico representa el evento final del proceso hemosttico, pues se encarga de lisar los cogulos de fibrina para propiciar la restauracin de la pared vascular Intervienen numerosas protenas con actividad enzimtica, as como activadores e inhibidores Consiste fundamentalmente en la conversin de un zimgeno, el plasmingeno, en una enzima activa, la plasmina

Cambios fibrinlisis en embarazo

El embarazo ejerce un efecto notable sobre el sistema fibrinoltico, con cambios tales como: Aumento del PAI-1 Aumento del PAI-2 Disminucin del activador tisular del plasmingeno Slo hasta el tercer trimestre: Aumento de productos de degradacin del fibringeno (PDF) Aumento del dmero D

Activacin del sist fibrinoltico

Durante la gestacin hay activacin del sistema fibrinoltico (aumento de los productos de degradacin del fibringeno PDF y dmero D), pero el incremento de estos parmetros se detiene en el tercer trimestre El PAI-2 aumenta progresivamente durante el embarazo y los complejos TAT continan ascendiendo hacia el final de la gestacin, una tendencia hacia la hipercoagulabilidad

Volumen sanguneo Embarazo normal

Aumento 20-100%; Promedio 45-50% Vara en relacin a: Tamao de la mujer Nmero de embarazos Nmero de partos Nmero de fetos Plateau a las 30 semanas, declina luego Relacionado a aumento de aldosterona y estrgeno-progesterona

Necesidad del aumento del volumen sanguneo

Aumento flujo al tero Necesidades metablicas del feto Mayor perfusin de rganos ej. rin Mayor flujo a piel - disipa calor del metabolismo aumentado Compensa prdida sangunea en parto normal 500 - 600 mL cesrea 1000 mL

Embarazo normal Adaptaciones hemodinmicas

Rendimiento cardaco y vol sanguneo Flujo uterino - renal Resistencia vascular perifrica Presin arterial sangunea o funcin ventricular izquierda Ventilacin Presin coloide-osmtica - vol. plasma Resistencia vascular pulmonar y sistmica Presin venosa central

Hemorragias obsttricas Primera mitad del embarazo

Aborto -> aborto frustro, aborto sptico Embarazo ectpico Enfermedad del trofoblasto

Aborto como causa de muerte

Fig 1.- MUERTE MATERNA EN EL PERU (31 Hospitales)

30

26.2 22.6 19.4 16.3 15.5

%de MM

25 20 15 10 5 0
H emorragia

HIE

Infec Puerper

Aborto

Indirectas

CAU SAS

Abdomen agudo ginecoobsttrico

101 casos HNERM - 1988
Hemorrgico Embarazo ectpico roto Quiste de ovario roto sangrante Hemorragia post-operatoria Mioma fndico sangrante Vascular Infeccioso Funcional Traumtico Asociado a gestacin 48
38 6 3 1 24 15 3 2 9

Hemorragias de la 2a mitad embarazo

25% de embarazos Generalmente no se descubre la causa Placenta previa Desprendimiento prematuro de placenta
Modificaciones del crvix Pequeos desprendimientos marginales de la placenta Vasa previa Procesos inflamatorios y traumticos Cx y vagina Plipos cervicales

Fisiopatologa de la preeclampsia
Reduccin de la perfusin uteroplacentaria, como resultado de la invasin anormal de las arteriolas espirales por el citotrofoblasto
Granger JP, Alexander BT, Bennett WA, Khalil RA. Pathophysiology of pregnancy-induced hypertension. Am J Hypertens 2001 Jun;14(6 Pt 2):178S-185S.

Volumen sanguneo embarazo normal y preeclampsia

Embarazo normal 40% vol sanguneo a 30 sem; luego 20 - 40% de eritrocitos 48% volumen plasmtico (1250 mL) Retencin de sodio 520 mEq Preeclampsia Vol. plasma 9% (leve), 30-40% (severa) 50% flujo uteroplacentario --> RCIU

Preeclampsia - Adaptaciones hemodinmicas

Aumentan Resistencia vascular perifrica Presin arterial sangunea o Disminuyen Rendimiento cardaco Volumen plasmtico

Funcin ventricular izquierda

Adaptacin hemodinmica
Embarazo normal
Rendimiento cardaco Resistencia perifrica Presin arterial Volumen plasmtico Flujo uterino Flujo renal Aumenta 40-50% Disminuye Disminuye Aumenta 40-50% Aumenta Aumenta

Preeclampsia
Disminuye Aumenta Aumenta Disminuye Disminuye Disminuye

Preeclampsia: Alteracin mecanismos de coagulacin

Inhibidor del activador de plasmingeno Deformabilidad del eritrocito Velocidad de hemates en microcirculacin Hemlisis microangioptica-anemia hemoltica Aglutinacin plaquetas por h TxA2 y i PgI2 Trombocitopenia por i xido ntrico Antgeno del factor VIII Actividad mitognica : trombos-fibrosis-Ca Pptidos natriurticos atrial y cerebral Buffers antioxidantes

Preeclampsia Activacin de neutrfilos

Hiperactivacin respiratoria Consumo de O2 2 -> 20 veces Secrecin de anin superxido Perxido de hidrgeno Aumento metabolismo del cido araquidnico Formacin de eicosanoides hidroxilados Pueden degradar diversos componentes celulares Fuente de radicales libres

Coagulopatas en preeclampsia
Diferencia Etiologa

CID
Tromboplastina, trombina, fibrina Fibrina intravascular

Preeclampsia
Dao clula endotelial, activacin de plaquetas, dficit de vasodilatadores Agregacin plaquetaria intravascular

Patologa

Asociacin Fibringeno Plaquetas

DPP Sndrome HELLP Bajo Normal o alto Disminucin leve a Disminucin moderada a moderada severa

Sndrome HELLP Aspectos histricos

Schmorl -1982 describi por primera vez defectos de la coagulacin + microtrombos y gestacin
Weinstein 1982 describi 29 casos de preeclampsia -eclampsia graves asociados a trombocitopenia, frotis de sangre perifrica anormal y disfuncin heptica

HELLP Aspectos histricos

Goodlin -1982 Condicin clnica forma temprana de preeclampsia grave El gran imitador McKenna -1983 lo relacion a preeclampsia mal diagnosticada CID leve para otros autores
Martin J. Revisin retrospectiva de 302 casos. Jackson, Miss. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:126-37.

HELLP Aspectos histricos

Sibai y col -1990 encontraron evidencia de CID en 38% de 112 pacientes con sndrome HELLP
1990-1997 Se ha discutido mucho acerca de la patogenia de este sndrome, y nuevos esquemas de tratamiento, desde corticoides hasta plasmafresis

HELLP
H emolysis E levated L iver enzymes L ow P latelet

Weinstein Am J Obstet Gynecol 1982; 142:159-67.

Sndrome HELLP
Hemlisis Anemia hemoltica microangioptica Bilirrubina mayor de 1,2 mg/dL Enzimas hepticas elevadas Dehidrogenasa lctica > 600 UI/L Transaminasa glutmica oxal oxalactica > 70 UI/L Plaquetopenia Plaquetas < 100 000 /mL

HELLP - Epidemiologa
2 a 12 % de pacientes con preeclampsia severa y 50% en pacientes con eclampsia Edad promedio 25 aos Multpara 66% Primigrvida 44% Raza blanca (?) Preparto 80% Posparto 20%

HELLP Cuadro clnico

Dolor epigstrico o hipocondrio derecho 90% Naseas y vmitos 50% Sxs inespecficos simulando proceso viral 90% Aumento de peso Edema generalizado Ceguera cortical Hiponatremia grado variable Diabetes inspida nefrognica transitoria

HELLP - Hipertensin
Hipertension arterial Severa Moderada
Presin arterial NORMAL 66% 19,5% 14,5%

Sibai y col. AJOG 1990; 162: 311-6.

Anemia hemoltica en el sndrome HELLP

Pasaje de eritrocitos a travs de los vasos sanguneos pequeos, con dao de la ntima y depsito de fibrina Los hemates aparecen deformados y frgiles al frotis

Aumento de las enzimas hepticas en el HELLP

Por necrosis parenquimal focal o periportal Hay depsito de material fibrinoide y microtrombos en los sinusoides reas de necrosis de la clula heptica Necrosis periportal o focal del parnquima Depsitos hialinos de material fibrinoide en sinusoides Transaminasa glutmica oxalactica >70 UI/L > Dehidrogenasa lctica >600 U/L

Sndrome HELLP Plaquetopenia

Plaquetas disminuyen por mayor utilizacin > Megacariocitos en mdula sea Aglutinacin de plaquetas x lesin vascular Ocasiona petequias, prpura, hemorragias genitales, gastrointestinales, del sistema nervioso central y de otros rganos El sangrado aparece cuando las plaquetas disminuyen a < 20 000/mL

Sndrome HELLP Clasificacin

CLASE I
CLASE II CLASE III

Plaquetas <50,000/mL
Plaquetas 50,000-100,000 Plaquetas 100,000-150,000

Perfil de coagulacin en gestantes

Controles
FIbronectina (mg/L) AT-III (%) Protena C (%) Protena S (%) Dmero - D (mg/L) Plaquetas (109/L) Fibringeno (g/L) PT (%) PTT (s)
Paternoster et al. Int J Gynecol Obstet 1995;50:263.

Preeclmpticas
410 73 86 45 307 202 5,64 100 29,3

HELLP
569 62 73 54 988 63 5,90 100 27

262 93 93 47 197 267 4,95 100 26,4

Sndrome HELLP
Puede ocurrir con:
hipertensin leve o aun sin hipertensin plaquetopenia leve elevaciones mnimas de enzimas hepticas escasa disfuncin renal

para luego progresar rpidamente al grave sndrome HELLP

Sndrome HELLP Consecuencias en la madre

Desprendimiento prematuro de placenta Coagulacin intravascular diseminada Edema pulmonar Insuficiencia respiratoria aguda Rotura hematoma subcapsular heptico Eclampsia Muerte

Sndrome HELLP Recuperacin materna

Las anormalidades hematolgicas mejoran en 2 a 3 das despus del parto La trombocitopenia puede durar una semana En un futuro pueden presentar riesgo incrementado de complicaciones obsttricas preeclampsia parto pretrmino RCIU Riesgo bajo para sndr HELLP recurrente

Atencin 370 pacientes obsttricas en UCI HNERM

Patologa n %

Preeclampsia Eclampsia Shock Shock sptico Shock hipovolmico Sepsis Insuficiencia respiratoria Posrreanimacin cardiorrespiratoria Insuficiencia heptica Encefalopata metablica

206 56 107 29 60 16 47 13 77 21 28 7,5 13 3,5 4 1 4 1

Muoz J. En Pacheco J. Ginecologa y Obstetricia. Lima:MAD Corp SA. 1999

Sndrome HELLP Consecuencias en el feto

Restriccin del crecimiento intrauterino Asfixia perinatal Muerte

Riesgos del Rx conservador del sndrome HELLP

Materno DPP CID Edema pulmonar IRA Rotura hematoma heptico Eclampsia Muerte Fetal RCIU Asfixia perinatal Muerte

Sndrome HELLP Consideraciones del manejo

Los embarazos complicados con HELLP necesitan un plan teraputico perfectamente protocolizado Vigilancia intensiva en UCI Interrupcin del embarazo despus de 34 semanas de gestacin Manejo multidisciplinario ginecoobstetra, hematlogo, cirujano, nefrlogo e intensivista

Manejo preparto del sndrome HELLP

Madre Estabilizar rpidamente Corregir CID Prevenir convulsiones SO4Mg Rx HTA aguda severa Transferencia nivel 3-4 TAC o US en sospecha hematoma subcapsular hgado Feto Bienestar Perfil biofsico Biometra Monitorizacin Madurez

Manejo del sndrome HELLP

Expansin vol plasmtico Cristaloides Albmina al 5 - 25% Antitrombticos ASA en dosis baja Dipirimidamol Heparina Antitrombina III Goteo de postaciclina Inhibidores de sintetasa y tromboxano Agentes inmunosupresores Corticoesteroides Otros Plasma fresco congelado Plasmafresis Dilisis
Sibai B. Am J Obstet Gynecol 1990;162:311

HELLP Hematoma subcapsular

Sealar al personal del banco de sangre la necesidad de plasma, paquete globular y concentrados de plaquetas Consulta con cirujano general y vascular Vigilancia intensiva del estado hemodinmico Evitar manipulacin del hgado

Rx conservador sndrome HELLP

El sndrome HELLP parcial puede beneficiarse del Rx con corticoides: mejoran plaquetas estabilizan clnica aceleran madurez fetal No mejoran AST y LDH
Cararach, V, Casals G, Martnez S, Coll O, Figueras J. Tratamiento conservador del HELLP. XVI Congreso FIGO, Washington DC, set 2000.

Sndrome HELLP Manejo del feto

Valoracin del bienestar fetal Biometra ultrasonogrfica Perfil biofsico
Valorar la madurez de los pulmones antes de las 35 semanas de gestacin Si estn maduros, proceder al parto Si inmaduros, administrar esteroides 48 horas antes de proceder al parto

Resumen
Trastornos de la coagulacin en el embarazo
El mecanismo hemosttico sufre notables cambios durante la gestacin Complicaciones: episodios hemorrgicos, trombticos o ambos -> mortalidad materna Cambios ms relevantes en el mecanismo hemosttico durante la gestacin: activacin de la coagulacin sangunea activacin de las plaquetas disminucin de la activacin del sistema fibrinoltico