Gn-RH

Decapptido producido por neuronas del ncleo arcuatus del hipotlamo. Tiene vida media de 2-4 minutos debido a la accin de las enzimas proteolticas. Es la nica hormona que regula la secrecin de 2 hormonas LH y FSH. Es secretada en forma pulstil y est vara en frecuencia y amplitud durante el ciclo menstrual

Regulacin de la Secrecin pulstil de Gn-RH

Noradrenalina: Se sintetiza en el mesencfalo y es transportada al hipotlamo. Ejerce efecto estimulatorio sobre la Gn-RH. Serotonina: Ejerce un efecto inhibitorio sobre la GnRH. Beta-endorfina: Se produce en el ncleo arcuato. El exceso de -endorfina inhibe la secrecin de Gn-RH. Estradiol:Para ejercer el efecto de retroalimentacin negativa sobre la Gn-RH lo hace a travs de la Betaendorfina.

Las Gonadotrofinas
La LH y FSH son producidas por las clulas de la hipofisis anterior, debido al efecto de la Gn-RH hipotalamica. Ambas son glucoprotenas de alto peso molecular tienen en comn la misma sub-unidad alfa, pero diferente sub-unidad beta. Estn influenciadas por los esteroides gonadales: Estradiol y Progesterona. Tambin estn influenciadas por ppticos ovricos:Inhibinas, Activinas y Folistatina

FSH
La subunidad alfa consta de 92 aminocidos. La subunidad beta consta de 118 aminocidos. El gen alfa est localizado en el cromosoma 6 y el gen beta en el cromosoma 11. La Gn-RH provoca la sntesis y liberacin de la FSH. Es inhibida por el estradiol y por la inhibina.

LH
La subunidad alfa consta de 92 aminocidos. La subunidad beta consta de 114 aminocidos. El gen alfa est localizado en el cromosoma 6 y el gen beta en el cromosoma 19. Es secretada en forma pulstil, durante el ciclo menstrual En la fase folicular los pulsos son cada 90 minutos En el peri-ovulatorio los pulsos son cada 60 minutos. En la fase luteal los pulsos son cada 360 minutos.

Receptores Ovricos
Las gonatrofinas actan sobre el ovario a travs de sus receptores de membrana. FSH estimula la sntesis de receptores para FSH en las clulas de la granulosa. FSH estimula la sntesis de receptores para LH en la clula de la teca interna del folculo antral LH cuando est incrementada inhibe los receptores para LH El factor de crecimiento del fibroblasto inhibe la sntesis de receptores para LH. Estradiol induce la sntesis de receptores nucleares para estradiol.

Desarrollo folicular por Edades

El nmero de Folculos primordiales conteniendo oocitos inmaduros es 6-7 millones en el ovario fetal, cuando la madre cursa con 20 semanas de gestacin . Luego disminuyen progresivamente por el fenmeno de atresia. Al nacimiento, en el ovario solamente hay 1-2 millones de oocitos. En la pubertad existen solamente 300,000 oocitos disponibles para el proceso de ovulacin. De stos, solamente 400-500 folculos van a ovular durante la etapa reproductiva.

Formacin del folculo primario

En la vida fetal se forman los folculos primordiales (un oocito rodeado de clulas de la granulosa) La maduracin nuclear del oocito se interrumpe en la etapa de diploteno la profase de la 1era. Divisin meitica. Independientemente del estimulo gonadotrpico se transforman en folculos primarios. El reclutamiento de folculos empieza en la fase lutenica del ciclo menstrual anterior. Cuando los folculos alcanzan el mismo estado de maduracin se denomina Cohorte.

Formacin del folculo dominante

En los das 5 y 7 del ciclo, un solo folculo controla el medio endocrino y se denomina folculo dominante, el nico destinado para la maduracin y ovulacin. Durante la dominancia, hay gran aumento del volumen del antro, y gran proliferacin de capa granulosa y de la teca. Las clulas de la teca forma precursoras andrognicos, mientras que las clulas de la granulosa secretan grandes cantidades de estradiol.

Pico Ovulatorio de LH
La ovulacin ocurre 24 horas despus del pico de LH y 48 horas despus del pico de estradiol. Se requiere de un umbral de LH durante 18-24 horas para que ocurra la maduracin del oocito. El pico de LH causa la reiniciacin de la meiosis del oocito, luteinizacin de las clulas de la granulosa, expansin del cumulus ooforus y la sntesis de prostaglandinas. El pico de LH bloquea el factor inhibidor de la maduracin del oocito (OMI).

Maduracin del Oocito

El ncleo del oocito al inicio del ciclo menstrual quedo paralizado en el etapa paquiteno del estado diploteno de la profase uno. Al momento de la ovulacin ha madurado, pasando a la metafase de la segunda divisin meitica seguida de expulsin del primer cuerpo polar. El OMI que se produce en las clulas de la granulosa haba estado bloqueando la maduracin del oocito; pero desaparece esta inhibicin por el pico de LH.

Expulsin del Oocito

Depende de los siguientes mecanismos:
Digestin proteoltica de la pared del folculo (enzimas proteolticas). Separacin del complejo oocito-cumulus(secrecin de cido hialurnico)

Contraccin de la pared del folculo (fibras musculares lisas) por efecto de prostaglandinas.

Lutenizacin del Folculo

Despus de expulsado el oocito, las clulas de la granulosa y teca comienzan a producir progesterona y estradiol. Esta secrecin requiere de una accin sostenida de la LH durante 4-5 das. Se produce una extensa red vascular capilar dentro del cuerpo lteo. Las clulas de la granulosa se incrementan en tamao y se acumulan de un pigmento amarillo, lutena.

El Cuerpo Lteo
Compuesto de 2 tipos celulares: Clulas grandes y clulas pequeas. La secrecin de progesterona requiere la presencia de una pequea cantidad de LH. A los 7 das se alcanza la mxima produccin de progesterona. La secrecin de progesterona durante la fase luteal es pulstil y se correlaciona con los pulsos de LH. La inhibina alcanza su mximo nivel a los 7 das post-ovulacin. La prostaglandinas del cuerpo lteo induce su propia luteolisis.

Peptidos Ovricos
Las clulas de la granulosa y de la teca tienen capacidad para sintetizar varios peptidos. Algunos ya conocidos y otros en investigacin:
1.Inhibinas 2.Activinas 3. Folistatina 4.Factor de crecimiento similar a insulina 5.Factor de crecimiento Epidermal 6.Factor de crecimiento transformante 7.Factor de crecimiento del Fibroblasto 8.Factor de crecimiento angiognio 9.Inhibidor de la Maduracin del oocito (OMI).

Inhibinas
Inhiben selectivamente la secrecin de FSH a nivel hipofisiario. Las inhibinas tienen 2 formas: la Ay la B. Cada una consta de2 subunidades, la alfa y la beta. FSH estimula la sntesis de las inhibinas por las clulas de la granulosa. Se incrementa progresivamente en la fase folicular; pero durante la fase ltea duplica su produccin. En la fase ltea, la formacin de inhibina es estimulada por la LH.

Activinas y Folistatinas
Las activinas aumentan la secrecin de FSH, inhiben la produccin de prolactina y hormona de crecimiento. Hay tres formas de activinas: la A, la AB y laB. La folistatina inhibe la sntesis y liberacin de FSH, as como la respuesta de FSH a la Gn-RH. Disminuye la accin de la activina. La secrecin de FSH por la hipfisis parece ser regulada por el balance de la activina y de la inhibina

Factor de crecimiento similar a la Insulina (IGF)

Definicin: Los factores de crecimiento son polipeptidos que modulan la proliferacin, crecimiento y diferenciacin celular, operando mediante unin a sus receptores especficos de membrana. Tienen un rol paracrino y autocrino. El IGF tienen similitud estructural y funcional con la insulina y median la accin de la hormona de crecimiento. Existen dos formas: el IGF-1 y el IGF-2. Las IGF estn incrementadas en mujeres con ovarios poliqusticos.

Ciclo Endometrial-Fase Proliferativa

El estradiol es la hormona predominante de esta fase. Acta sobre la divisin celular y crecimiento del endometrio. Hay proliferacin de elementos glandulares y del estroma. Hay progresivo incremento de receptores para estradiol en las clulas del tejido glandular y estroma. La glucognesis comienza en esta fase.

Ciclo Endometrial-Fase Secretora

El endometrio cambia dramticamente en respuesta a la progesterona. La secrecin de progesterona alcanza su mximo nivel a los 7 das despus de la ovulacin. A las 72 horas post-ovulacin aparecen las grandes vacuolas subnucleares, ricas en glucgeno. La vacuola ms adelante llegan a supranucleares. Los vasos sanguneos tortuosos se incrementan hacia la glndula. Las clulas de las glndulas secretan grandes cantidades de glucgeno dentro del lumen glandular.

Fenmeno de la Menstruacin
Cuando no se produce implantacin del blastocisto, la secrecin glandular cesa. El debilitamiento del cuerpo lteo y la baja del estrogeno y progesterona contribuye a la descamacin. El espasmo de las arterias espirales que ocasiona isquemia endometrial, destruccin de los lisosomas y liberacin de enzimas proteoliticas. Las altas concentraciones de prostaglandinaPGF2 causa potente vasoconstriccin, estimula el miometrio que ayuda expulsar el endometrio necrosado.

Fases del Ciclo Menstrual

a) Fase Folicular: Abarca desde el inicio de la menstruacin hasta el pico ovulatorio de LH. Dura 4-10 das. La fase folicular temprana va hasta el da 7 del ciclo. La fase folicular tarda va desde la formacin del antro hasta la ovulacin, tambin denominada fase pre-ovulatoria. La fase folicular de acuerdo al crecimiento del folculo se clasifica en varios periodos: 1.Reclutamiento 2. Cohorte 3.Seleccin 4.Dominancia. b) Fase Luteal: Abarca desde la ovulacin hasta la siguiente menstruacin. Dura 14 das.

Ciclo Menstrual Normal

Un ciclo normal puede durar mnimo 21 das y mximo 35 das; promedio dura 38-30 das. La duracin del periodo menstrual es de 2 a 6 das. El promedio de prdida sangunea es de 20 a 60 ml. Los extremos de la vida reproductiva, menarquia y menopausia se acompaan de alto porcentaje de ciclos anovulatorios o ciclos irregulares.

Conceptos de Ciclos Menstruales Anormales

Oligomenorrea: Sangrados irregulares que ocurren a intervalos mayores de 35 das. Polimenorrea: Sangrados regulares que ocurren a intervalos de 21 das o menos de 21. Menorragia: Sangrados regulares excesivos en cantidad (mayores de 80 ml.) y que duran ms de 7 das. Metrorragia: Sangrado irregular de caractersticas imprecisas y de presentacin espordica. Meno-Metrorragia: Sangrados excesivos y prolongados que se repiten constantemente y que se presentan en cualquier momento del ciclo.

Prolactina
Es un polipptido de 198 aminocidos. Comparte similitud con la hormona de crecimiento y con el lactgeno placentario , pues los 3 se originan en una misma familia de genes. El gen de la PRL se localiza en el cromosoma 6 La PRL es sintetizada en clulas lactotrficas de la hipofisis anterior, como Pre-prolactina, con 30 aminocidos adicionales. Las clulas lactotrficas pueden liberar compuestos biolgicamente inactivas como la prolactina grande y la prolactina grande-grande. Estos compuestos son dmeros de la PRL bioactiva monmera.

Moduladores negativos de la Prolactina

La Dopamina, es el principal modulador negativo. La secrecin de la PRL est bajo un control tnico inhibitorio, de un factor denominado PIF, que parece corresponder a la Dopamina. La Dopamina es sintetizada y secretada por neuronas hipotalmicas. Es transportada por va de los vasos portales a la hipfisis donde inhibe la sntesis y liberacin de prolactina. Los receptores H2-HA inhiben la liberacin de PRL. Los receptores H1-HA inhiben la secrecin de PRL

Hiperprolactinemia Fisiolgica
Se detecta en:
Excesiva manipulacin de las mamas

Durante el sueo
Durante la gestacin

Hiperprolactinemia Farmacolgica
A. Agentes Antidopaminergicos:
1. Deplecin de reservas de Dopamina: Ej. reserpina (a nivel de las neuronas hipotalamicas) 2. Bloqueo de la fijacin del receptor de Dopamina: Neurolepticos: Ej.fenotiasinas, sulpirida y metoclopramida. 3. Inhibicin de la secrecin de Dopamina: Ej. morfina herona. 4. Interferencia en la sntesis de Dopamina: Ej. alfometildopa

Hiperprolactinemia Farmacolgica
B. Antagonistas de H2-Histamina. Ej. lacimetilina
C. Bloqueadores de la va del calcio: Ej.antagonistas del Ca. D. Mecanismos desconocidos: Ej. antidepresivos triciclicos

Trastornos asociados a Hiperprolactinemia

Hipotiroidismo primario: por incremento de la TRH. Lesiones del Hipotlamo: que comprometen las neuronas sintetizadoras de Dopamina. Seccin del Tallo Hipofisiario: por lesin traumtica o quirrgica. Trastornos Hipofisiarios: Sndrome de la silla turca vaca.

Efectos de la Hiperprolactinemia
Causa secrecin de leche por la mama; galactorrea Causa trastorno de la funcin ovarica; amenorrea. Causa disminucin de los niveles de gonadotrofinas: LH y FSH, inhibe la Gn-RH. Trastorna la maduracin del folculo y del cuerpo lteo. Menor produccin de precursores androgenicos, aromatasa, estradiol y progesterona. Conclusin: tienen accin central y perifrica.