Cncer

Es una enfermedad gentica que se caracteriza por la interaccin recproca de oncogenes y de genes supresores de tumores, y que conduce a un crecimiento descontrolado de las clulas cancerosas y a su propagacin

Gentica del cncer

1. Una simple mutacin puntual.
2. Una deleccin de una parte de un gen.

3. La acumulacin de varias mutaciones.

4. Deleccin de un segmento de un cromosoma. 5. Prdida de un cromosoma.

Propiedades de las clulas cancerosas

1. Un crecimiento y divisin anormales. 2. Anormalidades en las restricciones normales que evitan que las clulas se propaguen e invadan a otras partes del cuerpo (metstasis).

 Cuando una nica clula pierde el control de su crecimiento, puede crecer

hasta formar una masa

multicelular, un tumor benigno. Estos tumores se pueden eliminar quirrgicamente y generalmente no causan dao grave.

 Si las clulas del tumor

tambin pueden adquirir la

capacidad de perder la

cohesin, entran en el
torrente sanguneo, invaden otros tejidos y forman tumores secundarios (metstasis), convirtindose en malignos.

Clasificacin de los cnceres

Los cnceres se clasifican de acuerdo con el tipo celular a partir de los que se originan. Los cnceres procedentes de clulas epiteliales se denominan carcinomas; los que proceden de tejido conjuntivo o de clulas musculares se denominan sarcomas. Entre los cnceres que no encajan en ninguna de estas dos categoras se encuentran las diversas formas de leucemias, derivadas de clulas hematopoyticas y los cnceres derivados del sistema nervioso.

Las alteraciones genmicas que se asocian al cncer van desde la sustitucin de un nico nucletido hasta grandes reorganizaciones cromosmicas, amplificaciones, translocaciones y delecciones.

Gentica del cncer.

El cncer requiere ms que una simple

mutacin puesto que si esto fuera cierto el

cncer sera mucho ms frecuente, por lo que

requiere la acumulacin de varias

mutaciones. Que afecten las funciones

celulares tal como la reparacin del DNA,

divisin celular y el contacto clula-clula.

La incidencia de la mayora de los cnceres aumenta exponencialmente con la edad. Esta grfica muestra que el logaritmo de la tasa de incidencia tiene una relacin linear con el logaritmo de la edad de los pacientes.

En una crvix normal las clulas de la capa basal se dividen y se diferencian en clulas quiescentes (que no se dividen) que con el tiempo salen de la superficie de la crvix.

A veces, las clulas de la capa basal adquieren mutaciones que les permiten crecer de manera anormal, y pierden parte de su capacidad de diferenciarse y convertirse en quiescentes. Estas reas con clulas que se dividen de manera normal se denominan displasias.

Si un rea de displasia contina as durante unos aos, con las clulas proliferando todava ms, adquiriendo mutaciones sin poder diferenciarse, se convierte en lo que se denomina carcinoma in situ.

Sin embargo, en el 20 al 30 % de los carcinomas in situ progresan gradualmente hasta la malignidad completa, caracterizada por clulas que se sueltan del tumor atraviesan la lmina basal e invaden los tejidos adyacentes.

Las clulas cancerosas contienen defectos que afectan la estabilidad genmica y a la reparacin del DNA
La inestabilidad genmica en las clulas de
cncer se manifiesta en defectos graves, tales

como desplazamientos, la aneuploida, la

prdida del cromosoma, la amplificacin de

ADN, los cromosomas y deleciones

a. Dos genes cancerosos (MYCN en rojo yMDM2 en rojo) se han amplificado en pequeos fragmentos de DNA que permanecen separados del DNA cromosmico dentro del ncleo. Estas unidades DNA amplificado se denominan cromosomas diminutos dobles. b. Mltiples copias del gen MYCN estn amplificadas en una gran regin denominada regin de tincin heterognea (en verde). En los cromosomas paternos normales se pueden ver las copias sencillas del gen MYCN (flechas blancas). Los cromosomas estn teidos en color rojo.

La translocacin recproca que implica los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 resulta en la formacin de un cromosoma tpico, el cromosoma Filadelfia, que esta asociado con la leucemia mielgena crnica (LMC). La translocacin t (9; 22) resulta en la fusin de la protooncogn ABL en el cromosoma 9 con el gen BCR del cromosoma 22. Esta protena de fusin es una molcula hbrida potente que permite las clulas escapen al control del ciclo celular, lo que contribuye al desarrollo de la LMC.

Genealoga de una familia con HNPCC. Las familias con HNPCC se definen como aquellos en los que al menos tres familiares en dos generaciones han sido diagnosticados con cncer de colon, con un familiar diagnosticado a menos de 50 aos de edad. El cncer de colon: C, el cncer de estmago: S, el cncer de endometrio: E, el cncer de pncreas: P, la vejiga o el cncer urinario: B. smbolos azules indican miembros de la familia con cncer de colon; rayas diagonales significa que el diagnstico es incierto; smbolos de color naranja indican otros tumores. Smbolos con las barras indican las personas fallecidas.

Crecimiento y diferenciacin de las clulas estn estrictamente reguladas. En las clulas del cncer, muchos de los genes que controlan estas funciones estn mutados o expresado aberrantemente, lo que lleva a la proliferacin celular descontrolada.

Las clulas detienen el progreso a travs del ciclo celular, si la replicacin o reparacin del DNA o ensamblaje de cromosomas son aberrantes. Si el dao del DNA es tan grave que la reparacin es imposible, la clula puede iniciar la apoptosis, o muerte celular programada. Una serie de proteasas denominadas caspasas son responsables de iniciar la apoptosis y de digerir los componentes intracelulares

En las clulas cancerosas hay dos categoras generales de genes mutados que se expresan incorrectamente, los protooncogenes y los genes supresores de tumores. Los protooncogenes son los genes cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin celular. Estos genes codifican factores de transcripcin que estimulan la expresin de otros genes. En las clulas cancerosas, uno o varios protooncogenes se alteran de tal manera que sus actividades no pueden ser controlados normalmente. Un oncogn es un protooncogn que se encuentra mutado o expresado aberrante y contribuye al desarrollo del cncer. Los oncogenes son aquellos protooncogenes que han sufrido una alteracin de ganancia de funcin. Por lo tanto un solo alelo mutado de un protooncogn mutado o expresado de manera incorrecta es suficiente para estimular un crecimiento incontrolado.

Los productos de los genes supresores de tumores normalmente regulan los puntos de control del ciclo celular e inician el proceso de apoptosis. Cuando los genes supresores de tumores son mutados o inactivados, las clulas son incapaces de responder normalmente a los puntos de control del ciclo celular o son incapaces de pasar por la apoptosis si el dao del ADN es demasiado importante. Esto conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la clula de dejar el ciclo celular cuando debera convertirse en quiescente. Cuando los dos alelos de un gen supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la clula que la mantienen creciendo y dividindose, las clulas pueden convertirse en tumorignicas.

 Las ciclinas se sintetizan y se degradan durante todo el ciclo celular. Forman complejos con las molculas CDK, y regulan sus actividades. Estos complejos CDK/ ciclina son reguladores importantes de todo el ciclo celular. Se sabe que diversas ciclinas estn asociadas al desarrollo del cncer. La ciclina D1 y se encuentra amplificado en los cnceres de mama, de vejiga, de pulmn y de esfago. Niveles altos de esta ciclina pueden contribuir a la entrada incontrolable a la fase S, tambin esta implicado en las translocaciones cromosmicas en algunos tumores paratiroideo y linfomas de clulas B. De manera parecida la ciclina E se encuentra amplificado o sobre expresado en algunas leucemias y cnceres de mama y de colon. Es posible que esta sobre expresin o prdida de degradacin mantenga las clulas en un ciclo celular continuo y no deje que salga de l, que entren en la fase G0 de quiescencia o que se diferencien.

La transicin de G2 a la fase M es controlada por CDK1 y ciclina B. Estas molculas interactan para formar un complejo que aade grupos fosfato a los componentes celulares. Estos a su vez lograr los cambios estructurales y bioqumicos necesarios para la mitosis (fase M).

Protooncogn ras
Uno de los genes que se encuentran mutados con ms frecuencia en los tumores humanos son los de la familia gnica ras. Esta familia codifica molculas de transduccin de seales que estn asociadas a la membrana y regulan el crecimiento y la divisin celular. Cuando una clula encuentra un factor de crecimiento (PGF (factor procedente de plaquetas o EPF (factor de crecimiento epidrmico)), los receptores de los factores de crecimiento de la membrana celular se unen a ellos, lo que provoca la autofosforilacin de la porcin citoplasmtica del receptor. Una vez que ras ha enviado sus seales al ncleo, hidroliza GTP a GDP y se vuelve inactivo. Las mutaciones que convierten al protooncogn en oncogn evitan que ras hidrolice el GTP.

El protooncogn ras codifica una protena de 189 aminocidos. En la protena normal, la glicina est codificado en la posicin 12, y la glutamina en la posicin 61. Protenas Ras de varios tumores contienen una sola sustitucin de aminocido en una de estas posiciones. Estas mutaciones convertir el protooncogn ras en un oncogn de promocin tumoral. K-ras y N-ras son alelos mutantes del protooncogn ras.

El gen supreso de tumores p53

El gen supresor tumoral p53 codifica una protena nuclear que acta como un factor de transcripcin que reprime o estimula la transcripcin de ms de 50 genes. La protena 53 suele estar unida a otra protena Mdm2, que evita las fosforilaciones y acetilaciones que convierten a la p53 de la forma inactiva en la activa.

El gen supreso de tumores p53

El gen supreso de tumores p53

Diversos sucesos pueden provocar un rpido incremento del nivel nuclear de la p53 activada, como la presencia de daos en el DNA, roturas de la doble cadena de DNA inducidas por radiacin ionizante o por la presencia de intermediarios de la reparacin del DNA generados por la exposicin de las clulas a luz ultravioleta. El incremento de la p53 activada es el resultado del incremento de su fosforilacin, acetilacin o actividad.

El gen supreso de tumores p53

La protena p53 inicia dos respuestas diferentes ante daos en el DNA: detiene el ciclo celular y estimula la reparacin de los daos, o estimula la apoptosis y la muerte celular si los daos no pueden ser reparados. En estos casos la p53 acta como factor de transcripcin, que estimula o reprime la expresin de los genes implicados en estas respuestas.

El gen supreso de tumores p53

En clulas normales, p53 puede detener el ciclo celular en diferentes fases. Para la detener el ciclo celular en el punto de control G1/S, la p53 activada estimula la transcripcin del gen que codifica para la protena p21, inhibiendo el complejo CDK4/ciclina D1., lo que evita que la clula pase a la fase S. La p53 tambin regula la expresin de los genes que retardan el avance de la replicacin del DNA, lo que permite reparar el DNA.

El gen supreso de tumores p53

Si el dao en el DNA se produce en la fase S, p53 activada puede bloquear las clulas en el punto de control G2/M regulando la expresin de otros genes. p53 activada tambin puede ordenar a la clula daada que cometa suicidio por apoptosis. Eso lo consigue activando la transcripcin del gen Bax y reprimiendo la expresin del gen Bcl2.

En las clulas normales. La protena Bax se encuentra formando un heterodmero con Bcl2, y la clula es viable. Cuando p53 estimula la transcripcin de Bax, se forma homodmero de Bax stos activan los cambios celulares que conducen a la auto-destruccin celular. En la clulas que carecen de p53 funcional, los niveles de Bax no se producen por daos celulares por lo que la apoptosis no se puede producir.

El gen supreso de tumores RB1

La prdida o la mutacin del gen supresor de tumores RB1 contribuye al desarrollo de muchos cnceres, incluidos los de mama, seos, pulmn y vejiga. El gen RB1 se identific como resultado de estudios de retinoblastoma , enfermedad que provoca el desarrollo de tumores en los ojos de los nios.

En el retinoblastoma familiar, una mutacin (designado como RB1) se hereda y esta presente en todas las clulas. Una segunda mutacin en el locus del retinoblastoma de cualquier clula de la retina contribuye a un crecimiento celular descontrolado y a la formacin de tumores.

En el retinoblastoma espordico, se adquieren dos mutaciones independientes y secuenciales en los alelos del gen del retinoblastoma de una misma clula, lo que tambin conduce a la formacin de tumores.

El gen supreso de tumores RB1

La protena retinoblastoma (pRB), como la protena p53, es una protena supresora de tumores que controla el punto de control G1/S del ciclo celular. Cuando las clulas se encuentran en la fase G0 del ciclo celular, la protena pRB no esta fosforilada, y se une a factores de transcripcin como EF2, inactivndolos.

En el ncleo durante la fase G1, pRB interacta con factor de transcripcin E2Fy lo inactiva. Al progresar la clula de la fase G1 a la fase S, se forma el complejo CDK4/cyclinD1 que aade grupos fosfato a pRB. Al fosforilarse pRB, E2F es liberado y se vuelve transcripcionalmente activo, lo que permite que la clula pase a travs de la fase S. La fosforilacin de pRB es transitoria; al degradarse los complejos CDK / ciclina y al progresar la clula hasta el inicio de la fase G1, la fosforilacin de pRB disminuye.

El cncer es una enfermedad gentica que afecta los contactos clula-clula

Las clulas cancerosas tambin deben adquirir las caractersticas de la metstasis, que incluyen la capacidad de desprenderse del tumor original, entrar en el sistema sanguneo o linftico, invadir los tejidos adyacentes y desarrollar tumores secundarios. Para dejar el sitio del tumor primario e invadir otros tejidos, las clulas cancerosas deben digerir los componentes de la matriz extracelular y lmina basal que normalmente inhiben la migracin de las clulas

La tomografa de color computadora (TC) de un paciente con una serie de tumores metastsicos en el hgado. Los tumores se ven como estructuras redondeadas de color azul plido rodeadas de color rojo, el hgado se muestra de color amarillo. Los tumores secundarios se propagan a partir de un tumor primario localizado en cualquier sitio. La columna vertebral se presenta como una estructura de azul plido en la parte inferior central de la imagen. Se observan trozos de las costillas como valos azul plido localizados alrededor de los mrgenes de la imagen.

El cncer es una enfermedad gentica que afecta los contactos clula-clula

La metstasis es probable que sea controlada por un gran nmero de genes, incluyendo aquellos que codifican molculas de adhesin celular y enzimas proteolticas. Enzimas proteolticas, tales como las metaloproteinasas estn presentes en niveles ms elevados en los tumores de alto grado de malignidad y no son susceptibles a los controles normales conferidos por molculas reguladoras como los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP).

Predisposicin a algunos tipos de cncer se puede heredar

Aunque la mayora de los cnceres humanos son espordicos, un pequea fraccin (entre 1 y 2 %) tienen un componente familiar o hereditaria. Actualmente se conocen unos 50 tipos de cnceres hereditarios.

Predisposicin a algunos tipos de cncer se puede heredar

La mayora de los genes de susceptibilidad al cncer, aunque se transmiten de forma mendeliana dominante no son suficientes en s mismas para desencadenar el desarrollo del cncer. Es necesario que se produzca al menos otra mutacin somtica en la otra copia del gen para que la clula empiece el camino de la formacin de tumores.

Predisposicin a algunos tipos de cncer se puede heredar

Aproximadamente el 1 % de los casos de
cncer de colon son el resultado de una

predisposicin gentica a un tipo de cncer

conocido como poliposis adenomatosa

familiar (FAP).

Vista endoscpica de un colon de un paciente con poliposis familiar. Hasta cientos de plipos pueden crecer en el revestimiento del colon, algunos de los cuales se desarrollan en cncer. Las flechas indican los plipos.

Modelo para el desarrollo en mltiples pasos del cncer de colon. El primer paso es la prdida o inactivacin de un alelo del gen APC en el cromosoma 5. En los casos de FAP, un alelo mutante de APC se hereda. Mutaciones posteriores en los genes de los cromosomas 12, 17, y 18 en clulas de los adenomas benignos pueden conducir a una transformacin maligna cuyo resultado es un cncer de colon. Aunque las mutaciones en los cromosomas 12, 17, y 18 por lo general se producen generalmente en un estadio posterior que implica al cromosoma 5, la suma de los cambios es ms importante que el orden en que ocurren.

Los virus contribuyen al cncer tanto en humanos como en animales

La mayora de los virus animales que causan el cncer son los retrovirus. Los virus que causan cncer en animales son conocidos como retrovirus de transformacin aguda porque se transforman en clulas cancerosas. Los retrovirus se integran en el genoma del husped como provirus que se replica con el ADN del husped durante el ciclo celular normal.

El genoma de un retrovirus tpico. El genoma contiene repeticiones en los extremos (R), U5 y U3 regiones que contienen los elementos promotores e intensificadores, y los tres principales genes que codifican las protenas estructurales virales (gag y env) y la transcriptasa inversa viral (pol). Los nuevos genomas vricos comprenden los transcritos de RNA del genoma viral Si el retrovirus adquiere todo o parte de un protooncogn (c-onc), de la clula husped, este gen (que pasa a conocerse como v-onc) se expresa junto con los genes virales, lo que conduce a la sobreexpresin o expresin inapropiada del gen v-onc. El gen v-onc tambin pueden adquirir mutaciones que incrementen su capacidad transformadora.

Micrografa electrnica coloreada de un grupo de virus del papiloma humano (VPH). Estos virus de DNA causan verrugas en las manos, los pies y en las membranas mucosas. Los HPV 16 y 18 estn implicados en el desarrollo del cncer cervical.

Agentes ambientales que contribuyen a los cnceres humanos

Cualquier sustancia o suceso que dae el DNA tiene el potencial de ser carcinognico. Un DNA no reparado o mal reparado introduce mutaciones que, si se producen en un protooncogn o en un gen supresor de tumores, pueden conducir a la prdida de regulacin del ciclo celular o a la alteracin de los controles de los contactos celulares y la invasin.

Agentes ambientales que contribuyen a los cnceres humanos

El ambiente tanto natural como el modificado por
los humanos, contienen abundantes carcingenos,

como productos qumicos, radiaciones, algunos

virus e infecciones crnicas. Seguramente el

carcingeno ms importante de nuestro ambiente

es el humo del tabaco.

Agentes carcinognicos
Tres grupos de agentes oncognicos: a. Agentes qumicos b. Energa radiante c. Virus

Agentes qumicos
Compuestos qumicos directamente ( carcingeno ) ( alquilantes / acilantes ) indirectamente ( procarcingenos )estos requieren conversin metablica in vivo ( citocromo oxigenasa P-450 microsomal ), para dar el carcingeno capaz de transformar las clulas. Tienen una fase de iniciacin ( mutaciones permanentes en el DNA / una replicacin / no son clulas transformadas ) No producen tumor por s solas necesitan un agente promotor promocin induccin de tumor en clulas iniciadas el efecto promotor no afecta el DNA y por s mismos no dan tumores. hormonas frmacos fenoles y steres de forbol.
Edad sexo hormonas modulan la actividad de las enzimas microsomales y potencian los procarcingenos. Inducen mutaciones en protooncogenes / genes supresores de cncer / genes que regulan la apoptosis

 Benzo-a- pireno: se forma durante la

combustin del tabaco a altas temperaturas.

Es el causante del cncer de pulmn en

fumadores
Nitrosamina y nitratos: implicados en el cncer gstrico, presentes en alimentos conservados: embutidos y tapa de dulce.

ENERGA RADIANTE
Energa atmica: leucemias en los sobrevivientes de Hiroshima y Chernobyl Radiaciones terapeticas: tratamientos por cncer Radiacion solar: RUV ( por dmeros de pirimidina en el nceo / inmunosupresin ) y cncer de piel

VIRUS/BACTERIAS
Virus del papiloma humano ( HPV ), subtipo 16: cncer del cuello uterino Virus de la hepatitis B ( HBV ): hepatocarcinoma BACTERIAS: Helicobacter pylori linfoma MALT y cncer gstrico