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UNIDAD N 4:
Tema 1: CICLO CELULAR
CICLO CELULAR
Es una compleja serie de fenmenos que culminan cuando el material celular duplicado se distribuye en las clulas hijas. Puede dividirse en dos fases principales: La interfase, es un intervalo en el que la clula crece y efecta diversas actividades metablicas, as como debe duplicar su ADN cromosmico, sintetizar histonas y otras protenas asociadas al ADN, producir una reserva adecuada de organelos y ensamblar las estructuras necesarias para que se lleven a cabo la mitosis y la citocinesis. La fase M incluye: 1) Mitosis, durante el cual los cromosomas duplicados se separan en dos ncleos. 2) Citocinesis, en la que toda la clula se divide en dos clulas hijas.
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CELULAS LABILES: Aquellas que tienen un nivel relativamente alto de actividad mittica en condiciones normales: clulas epiteliales, espermatogonias, clulas primordiales hemopoyticas, Fase G0 corta
INTERFASE
La clula se observa con un ncleo esfrico lleno de cromatina y dentro de l uno o varios nucleolos. La mayora de las clulas pasa la parte ms extensa de su vida en interfase, durante la cual duplican su tamao y el contenido cromosmico
La interfase comprende tres etapas: S (sntesis). Es la etapa de replicacin del DNA. G1. (gap, espacio o hueco), intervalo entre el final de la mitosis y el inicio de sntesis de DNA G2. Es el intervalo entre el trmino de la sntesis de DNA y la prxima mitosis. Durante esta etapa la clula contiene el doble (4c) de la cantidad de DNA presente en la clula diploide original (2c).
FASE G1 Es generalmente la fase del ciclo celular ms variable en duracin. Este periodo se caracteriza por la reanudacin de la sntesis de RNA y protenas, que estaba interrumpida durante la mitosis. En tejidos de rpida renovacin, cuyas clulas estn constantemente en divisin, el periodo G1 es corto; un ejemplo es el epitelio que reviste el intestino delgado, que se renueva en el hombre cada tres das. Si los nutrientes son pobres, o si las clulas reciben un estmulo antiproliferativo, tal como una seal para emprender una diferenciacin, puede retrasar su progresin a travs de ciclo celular en G1 o salir del ciclo celular y entrar a Go. En G1 empiezan a duplicarse los centrosomas. Poco antes de finalizar la fase G1 existe un punto de control G1.
FASE G0 Las clulas que normalmente no se dividen quedan en un estado G1 permanente, y, para distinguirlas de las clulas que estn en un G1 transitorio, se dice que estas clulas estn en G0. La fase G0 puede durar horas o das, o an toda la vida del organismo, como las neuronas.
FASE S Ocurre la replicacin del ADN. Se sintetizan las protenas histnicas y se incorporan a los nucleosomas apenas el ADN es replicado.
FASE G2 Tiene lugar los preparativos necesarios para la prxima mitosis. La sntesis del RNA y de las protenas, iniciadas en el periodo G1 contina en los perodos S y G2 y se interrumpe en el periodo siguiente (periodo M). Debe completarse la duplicacin de los componentes citoplasmticos.
FASE M
Etapa del ciclo celular en que la clula dedica toda su energa a una sola actividad: la separacin cromosmica. La mayor parte de las actividades metablicas entre ellas la transcripcin y la traduccin se detienen durante la mitosis y la clula entra en una falta relativa de respuesta a los estmulos externos. Entre los procesos que tienen lugar en el citoplasma, el ms llamativo es la formacin del huso mittico, que se organiza cada vez que la clula comienza a dividirse y desaparece al final de la divisin. Ocurre condensacin de la cromatina en los cromosomas Vesiculacin de la membrana nuclear. Los organelos membranos (RE, Golgi) tambin se fragmentan en vesculas. Particin del citoplasma y distribucin equitativa en las clulas hijas. Se detiene el trnsito vesicular.
LAS CICLINAS
* Las ciclinas son molculas cuyo nombre
se debe a que en el curso de cada ciclo celular alternan un periodo de sntesis creciente seguido por otro de rpida degradacin. * Las ciclinas interaccionan con la Cdk. * En relacin con el momento del ciclo en que actan, se distinguen entre: o Ciclinas G1. Actan al final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S. Se conoce la ciclina D o Ciclinas G1/S. Se activan al final de G1 y comienzos de S. Se conoce la ciclina E. o Ciclinas S. Actan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicacin del DNA. Se conoce la ciclina A. o Ciclinas mitticas (M). Promueven la mitosis. Se conoce la ciclina B.
ACTIVACIN: Unin de la ciclina Fosforilacin de las Cdks1. INHIBICIN: - Fosforilacin de sus puntos catalticos - Asociacin con protenas inhibidoras
La replicacin del DNA se restringe a una vez por cada ciclo celular debido a las protenas MCM (minichromosome maintenance proteins), que se unen a los orgenes de replicacin juntos con las protenas ORC (origin recognition complex) y que se requieren para la iniciacin de la replicacin del DNA. Las protenas MCM slo son capaces de unirse al DNA en G1, lo que permite que la replicacin del DNA comience en la fase S. Una vez que se ha producido la iniciacin, las protenas MCM se desplazan, de tal manera que la replicacin no se puede iniciar otra vez hasta despus de la mitosis.
PROTEINA Rb
En su estado normal, Rb se encuentra defosforilada y se une al factor de transcripcin E2F. Esta unin impide que E2F active la transcripcin de genes que codifican las protenas necesarias para la replicacin del DNA, que constituyen un requisito previo al paso de la clula a travs del punto de restriccin y la entrada en la fase S. En aquella clulas que han sido estimuladas con factores de crecimiento, se activa la ruta de ras, lo que conlleva a la produccin y activacin de un complejo Cdk-ciclina que cataliza la fosforilacin de Rb. Rb fosforilado ya no puede unirse a E2F, permitiendo as que E2F active la transcripcin gnica y se inicie la fase S.
Existe un mecanismo de control implicado en impedir que las clulas con el DNA daado progresen en el ciclo celular a menos que se repare primero el dao. En este caso, existen mltiples puntos de control del DNA daado que revisan la existencia de alteraciones y que detienen el ciclo celular en las fases G1 tardas, S o G2 tarda, gracias a la inhibicin de complejos Cdk-ciclina diferentes. Cuando las clulas se encuentran con agentes que producen un dao de gran alcance en el DNA, ste provoca la activacin de una enzima denominada proten quinasa ATM, que a su vez cataliza la fosforilacin de la protena p53 . La acumulacin de p53 activa dos procesos: - Detencin del ciclo celular y - Muerte celular
PROTEINA P53
Los genes supresores de tumores son recesivos, el defecto se manifiesta cuando se alteran los dos alelos del gen. Es suficiente un solo alelo alterado de un protoncogen para transformar a una clula normal en una clula cancerosa o que puede llegar a serlo.
CONTROL DE LA METAFASE
Maquinaria de la mitosis
Es el entorno favorable?
Tiene la clula el tamao adecuado? COMENZAR MITOSIS! Estn todos los cromosomas alineados en el huso? FINALIZAR MITOSIS! Se ha producido dao en el DNA?
CONTROL DE LA FASE G2
CONTROL DE LA FASE S
CONTINUAR LA SNTESIS DE DNA! Se ha producido dao en el DNA?
CONTROL DE LA FASE G1
ENTRAR EN CICLO!
el
El punto de control del huso, impide que comiencen los movimientos de los cromosomas en la anafase antes de que estn unidos todos al huso mittico. Se basa en que los cromosomas cuyos cinetocoros no estn unidos a los microtbulos del huso, producen una seal de espera que impide al complejo promotor de la anafase (APC). Las protenas mad y bub se acumulan en los cinetocoros de los cromosomas sin unir, donde forman un complejo multiproteico que inhibe el APC, bloqueando la accin de la protena cdc20
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Edad. Los fibroblastos de pulmn humano en cultivo slo se dividen un determinado nmero de veces. Este nmero es inversamente proporcional a la edad del individuo As, los fibroblastos de un feto humano se dividen 50 veces, mientras que los de una persona de 80 aos, tan slo alcanzan 30 divisiones. Caractersticas intrnsecas del tipo celular Hay clulas, como las epiteliales, que se dividen continuamente y las de su progenie, una vez diferenciadas, tienen vida corta. Otras, como las neuronas, no se dividen nunca y, si mueren, no son reemplazadas. En otros casos como el tiroides y el hgado, las clulas no se dividen normalmente pero si se suprime gran parte del tejido entran en divisin. Si se trasplanta el ncleo de una clula al citoplasma enucleado de otra cambia la frecuencia de divisin de ese ncleo con respecto a la que tena en la clula donde primeramente estaba alojado. Si se trasplanta el ncleo inactivo de un eritrocito de pollo a un fibroblasto enucleado de pollo, el ncleo del eritrocito se vuelve activo y hasta entra en divisin.
Porque las clulas cancerosas se reproducen indefinidamente en cultivo mientras que las clulas humanas normales no se dividen ms de 50-60 veces ? La respuesta est relacionada con la secuencia de DNA telomrico que se pierden de los extremos de en cada ciclo de replicacin de DNA. Si una clula normal se divide varias veces, sus telmeros se vuelven demasiado cortos para proteger los extremos de los cromosomas y se activa una ruta que detiene la divisin celular. En las clula cancerosas el lmite impuesto por los telmeros es superado por mecanismos que restablecen las secuencias telomricas que desaparecen. Las clulas cancerosas producen telomerasa, la enzima encargada de aadir secuencias de DNA telomrico.
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Angiognesis sostenida. En ausencia de un aporte sanguneo, los tumores no crecern ms all de unos pocos centmetros de dimetro
Insensibilidad a las seales anti-crecimiento. Los tejidos normales estn protegidos de la proliferacin celular excesiva por una variedad de mecanismos inhibidores de crecimiento
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Invasin del tejido y metstasis. La capacidad para invadir tejidos circundantes y metastizar en lugares alejados es la caracetrstica definida que diferencia un cncer de un tumor benigno
3. 4.
La evasin de la apoptosis, que destruira las clulas genticamente daadas, es crucial para la supervivencia de las clulas cancerosas.
Potencial replicativo sin lmite. El efecto global de los 3 rasgos precedentes es desacoplar a las clulas cancerosas de los mecanismos que normalmente equilibran la proliferacin celular con las necesidades de nuevas clulas del organismo
Agentes adquiridos (ambientales) que lesionan el ADN : Agentes qumicos Radiacin, Virus
Clula Normal
Reparacin satisfactoria del ADN
Mutaciones en el genoma de las clulas somticas Activacin de oncogenes promotores del crecimiento Alteracin de los genes que regulan la apoptosis
Expansin clonal
Mutaciones en: Genes que intervienen en la reparacin del DNA Genes que intervienen en crecimiento celular o apoptosis
Neoplasia