INFLAMACIN

Dr. Ernesto Cabrera Jurez Anatoma Patolgica Hospital General Xoco

INFLAMACIN
Es una reaccin compleja contra agentes lesivos, con dao tisular, usualmente con necrosis, que consiste de respuesta vascular, migracin y activacin de leucocitos y reacciones sistmicas. Se caracteriza por reaccin de vasos sanguneos, con edema y leucocitos en tejidos extravasculares. La inflamacin sirve para destruir, diluir o limitar al agente lesivo. La respuesta inflamatoria tiene dos componentes principales: reaccin vascular y reaccin celular.

INFLAMACIN
Se divide en aguda y crnica. La aguda es de rpido inicio y corta duracin y presenta exudacin de fluidos y protenas plasmticas (edema) y emigracin de leucocitos, polimorfonucleares. La inflamacin crnica es de mayor duracin y asociada con linfocitos y macrfagos, proliferacin de vasos sanguneos, fibrosis y necrosis tisular.

CAMBIOS VASCULARES
Normalmente las protenas plasmticas y las clulas circulantes estn secuestradas dentro de los vasos y se mueven en la direccin del flujo (flujo laminar) Los cambios en el flujo y calibre vascular inician tempranamente y se desarrollan en diferentes grados segn la severidad de la lesin.

CAMBIOS VASCULARES
Incremento de la Permeabilidad Vascular Se reduce la presin osmtica intravascular e incrementa la del lquido intersticial, que aunado al incremento de la presin hidrosttica por vasodilatacin conducen a edema. Mecanismos de lesin endotelial: a) formacin de brechas endoteliales en las vnulas, b) dao endotelial directo, y c) dao endotelial mediado por leucocitos.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Por la prdida del flujo laminar, los leucocitos se colocan perifericamente (marginacin). Luego se ponen en contacto con el epitelio y se adhieren transitoriamente a l (rodamiento), para despus fijarse ms firmemente (pavimentacin). Despus insertan pseudpodos dentro de las uniones de las clulas endoteliales y se posicionan entre la clula endotelial y la membrana basal. La atraviesan y escapan al espacio extravascular.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Los receptores son de cuatro familias moleculares: las selectinas; molculas de la familia de las inmunoglobulinas; las integrinas y las glicoprotenas semejantes a mucina. -Selectinas: Consisten de E-selectina (endotelial); P-selectina (endotelio y plaquetas), y L-selectina (leucocitos). -- Molculas de la familia de Inmunoglobulinas: incluye: ICAM-1 (Intracelular adhesin molecule 1) y VCAM-1 (Vascular cell adhesin molecule 1).

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
- Integrinas: Son glicoprotenas heterodinmicas transmembrana. Las integrinas LFA-1 y Mac-1 (CD11a/CD18 y CD11b/CD18) se unen a ICAM-1, y las 1 integrinas (como VLA-4) se unen a CVAM-1. - Glicoprotenas semejantes a mucina: Como el heparn sulfato, sirve como ligando para la molcula de adhesin leucocitaria denominada CD44. Esta glicoprotenas se encuentran en la matriz extracelular y sobre las superficies celulares.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Los leucocitos expresan ligandos de carbohidratos para las selectinas, que se unen a las selectinas endoteliales. Estas son uniones de baja afinidad. El TNF y la IL-1 tambin inducen la expresin endotelial de ligandos para integrinas, principalmente VCAM-1 e ICAM-1. Las quimiocinas activan a los leucocitos fomentando uniones firmes. Hay molculas de adhesin involucradas. Una de ellas es PECAM-1 (Platelet Endothelial Cell Adhesin Molecule) o CD31.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Quimiotaxis Es un movimiento orientado a travs de un gradiente qumico. Los quimiotcticos pueden ser endgenos o exgenos. Los exgenos ms comunes son productos bacterianos. Los quimiotcticos endgenos incluyen: 1) componentes del sistema del complemento, particularmente C5a; 2) productos de la va de la lipooxigenasa, principalmente leucotrieno B4 (LTB4); y 3) citocinas, particularmente aquellas de la familia de la quimiocina (v.gr. IL-8).

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Activacin leucocitaria La activacin resulta de varias vas, con incremento en el Ca2+ citoslico y activacin de enzimas como la proteincinasa C y la fosfolipasa A2. Las respuestas funcionales incluyen: - Produccin de metabolitos del cido araquidnico. - Degranulacin lisomal y respuesta oxidativa. -Secrecin de citocinas. -- Modulacin de las molculas de adhesin leucocitaria.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Fagocitosis Involucra : reconocimiento y fijacin; englobamiento, y la muerte o degradacin. Reconocimiento y fijacin: Reconocimiento de los receptores como los de manosa y detritus. Los de manosa se unen a residuos de glicoprotenas o glicolpidos y los de detritus se unen a microbios.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Englobamiento: Durante el englobamiento, extensiones del citoplasma (psudpodos) fluyen alrededor de la partcula a ser engullida, resultando en englobamiento completo con un fagosoma creado por la membrana plasmtica de la clula con posterior descarga del contenido de grnulos dentro del fagolisosoma.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Degradacin y muerte Se emplean principalmente mecanismos oxgenodependientes. Los grnulos azurfilos contienen mieloperoxidasa (MPO) que con un haluro como el Cl-, convierte el H2O2 a hipoclorito (HOCl). Pueden usarse mecanismos oxgenoindependientes como la protena bactericida incrementadora de la permeabilidad (BPI); la lisozima; la lactoferrina y una protena mayor bsica.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Liberacin de productos leucocitarios y lesin tisular. Hay liberacin de enzimas al fagolisosoma y hacia el espacio extracelular. Esto puede ocurrir por diversos mecanismos como la regurgitacin durante la alimentacin; fagocitosis frustrada (membrana basal glomerular); la liberacin citotxica (substancias membranolticas como uratos) y la exocitosis.

EVENTOS CELULARES
EXTRAVASACIN Y FAGOCITOSIS
Finalizacin de la respuesta inflamatoria aguda. Los mediadores tienen vida media corta, son degradados despus de su liberacin y son producidos en disparos rpidos, slo mientras el estmulo persiste. Adems se disparan seales de detencin, que incluyen un cambio en la produccin de leucotrienos pro-inflamatorios a lipoxinas antiinflamatorias; la liberacin de una citosina antiinflamatoria e impulsos neurales (descarga colinrgica) que inhiben la produccin de TNF en los macrfagos.

MEDIADORES QUMICOS
Aminas Vasoactivas Histamina Amplia distribucin, principal fuente: mastocitos, basfilos y plaquetas; preformada y liberada por diversos estmulos fsicos, reacciones inmunes, anafilotoxinas C3a y C5a, neuropptidos y citocinas (IL-1, IL8). Causa dilatacin arteriolar e incrementa la permeabilidad vascular en vnulas Serotonina Accin similar a la histamina, presente en plaquetas y clulas enterocromafines. Se libera desde las plaquetas.

MEDIADORES QUMICOS
Protenas Plasmticas - Complemento 30 protenas y sus productos. El paso crtico es la activacin de C3 por: La clsica, por fijacin de C1 a anticuerpos (IgM o IgG) combinadas con antgeno; La alternativa, por molculas de superficie bacteriana en ausencia de anticuerpo; y la de La Lectina en la cual la MBL plasmtica se une a microbios y activa directamente a C1. Culmina con el MAC (C5-C9). C3a, C5a y C4a son anafilotoxinas. C5a tambin activa la va de la lipooxigenasa y es quimiotctico. C3b y su producto de fragmentacin iC3b (C3b inactivo), cuando se fijan a la pared celular actan como opsoninas.

MEDIADORES QUMICOS
Sistema de la Kinina Genera pptidos vasoactivos desde kiningenos, por accin de calicrenas, con liberacin de bradikinina, que incrementa la permeabilidad vascular y causa contraccin del msculo liso, dilatacin de vasos sanguneos y dolor. La cascada es iniciada por el factor Hageman. La bradikinina es de vida corta, (inactivada por kininasa). Sus remanentes son inactivados en el pulmn por la ECA. La calicrena es quimiotctica y convierte directamente C5 a C5a.

MEDIADORES QUMICOS
Sistema de la Coagulacin Hay dos vas que convergen en la activacin de la trombina (factor IIa) desde la protrombina (factor II). La trombina fragmenta el fibringeno. La va intrnseca puede ser activada por el factor Hageman que puede activar el sistema del fibringeno. Sistema fibrinoltico: el activador del plasmingeno lo fragmenta, y este se une al cogulo de fibrina para generar plasmina que fragmenta C3, degrada la fibrina y aumenta la permeabilidad. Activa el factor Hageman. El factor XIIa inicia: 1) Las Kininas; 2) La cascada de coagulacin; 3) El sistema fibrinoltico, y 4) El sistema de complemento. La calicrena puede retroalimentarla al activar al factor XII.

Metabolitos del cido Araquidnico (AA)

Va de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) genera prostaglandinas. Las ms importantes son la PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) y TXA2 (tromboxano). TXA2 (plaquetas) es un potente agregador plaquetario y vasoconstrictor, es inestable. La prostaciclina (PGI2) (endotelio) y su producto final estable PGI1, es vasodilatador, un potente inhibidor de la agregacin plaquetaria, potencia el incremento de la permeabilidad y es quimiotctico. Generan dolor y fiebre. La PGD2, PGE2 y PGF2 causan vasodilatacin e incrementa la permeabilidad.

MEDIADORES QUMICOS

Metabolitos del cido Araquidnico (AA)

Va de la lipooxigenasa. La 5-lipooxigenasa (neutrfilos) produce el 5-HETE, que es quimiotctico para neutrfilos, y es convertido en leucotrienos. El LTB4 es un potente agente quimiotctico y activador de neutrfilos. Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 causan intensa vasoconstriccin, broncoespasmo e incremento de la permeabilidad vascular. Los leucocitos producen intermediarios que son convertidos a lipoxinas por las plaquetas. Las principales acciones de las lipoxinas son inhibir el reclutamiento leucocitario, la adhesin y los componentes celulares de la inflamacin. Hay una nueva clase de derivados del AA llamadas resolvinas que inhiben el reclutamiento leucocitario y su activacin.

MEDIADORES QUMICOS

MEDIADORES QUMICOS
Factor Activador de Plaquetas El PAF es derivado de fosfolpidos. Producido por: plaquetas, basfilos (y mastocitos), neutrfilos, monocitos/macrfagos y clulas endoteliales. Hay dos formas: secretado y unido a clulas. Aunado a la estimulacin plaquetaria, el PAF causa vasoconstriccin y broncoconstriccin, y en extremadamente bajas [ ] induce vasodilatacin e incrementa permeabilidad vascular. Incrementa la adhesin leucocitaria, quimiotaxis, degranulacin y explosin oxidativa. Impulsa la sntesis de otros mediadores

MEDIADORES QUMICOS
Citocinas Son producidas por linfocitos activados y macrfagos, clulas endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo, que modulan las funciones de otros tipos celulares. El TNF y la IL-1 son de las principales y producidos principalmente por macrfagos activados. Una citocina similar al TNF, llamada linfotoxina es producida por los linfocitos T activados. Activan al endotelio, leucocitos y fibroblastos e inducen las reacciones sistmicas de fase aguda. El TNF tambin induce la preparacin de los neutrfilos (aumento de respuesta) y regula la masa corporal por promocin de movilizacin de lpidos y protenas y por supresin del apetito.

MEDIADORES QUMICOS
Quimiocinas Familia de protenas que actan como quimiotcticos, estimulan el reclutamiento leucocitario y el control de la migracin. Se han clasificado en 4 grupos principales: Quimiocinas C-X-C (-quimiocinas) IL-8 es tpica de este grupo. Quimiocinas C-C ( quimiocinas) que incluye la protena quimiotctica de monocitos (MCP-1), eotaxina, protena inflamatoria macrofgica-1 (MIP-1) y RANTES. Quimicinas C (-quimiocinas) (Linfotactina) Quimiocinas CX3C: El nico miembro es la fractalcina.

MEDIADORES QUMICOS
OXIDO NTRICO Acta a travs de la induccin de GMP. Tiene vida media corta, slo acta en la proximidad. Es sintetizado desde la L-arginina por la enzima xido ntrico sintetasa (NOS) con tres tipos: el endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). eNOS y nNOS pueden ser activados por el calcio, iNOS, es inducido por activacin de macrfagos. Es un potente vasodilatador, reduce la agregacin y adhesin plaquetaria, inhibe respuestas inducidas por mastocitos y es un regulador endgeno del reclutamiento leucocitario. NO y sus derivados son microbicidas. Limita la replicacin de bacterias, protozoos, virus, y de clulas tumorales.

CONSTITUYENTES LISOSOMALES
Los neutrfilos y monocitos contienen grnulos lisosomales. Los neutrfilos tienen dos tipos principales de grnulos. Los pequeos especficos (o secundarios) contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasmingeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los grnulos grandes azurfilos (o primarios) contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolasas cidas, y una variedad de proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasa no especficas, proteinasa).

RADICALES LIBRES DE OXGENO

Su produccin es dependiente de la activacin del sistema oxidativo de NADPH. El anin superxido (O2-), el perxido de hidrgeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH) son las principales. Su liberacin extracelular puede incrementar la expresin de quimiocinas (v.gr. IL-8), citocinas y molculas de adhesin leucocitaria. Participan en: a) dao celular endotelial; b) Inactivacin de antiproteasas como la 1-antitripsina, c) el dao a otras clulas. Son mecanismos antioxidantes: 1) la ceruloplasmina; 2) la lactoferrina; 3) la superxido dismutasa; 4) la catalasa que detoxifica H2O2 y 5) la glutatin peroxidasa, otro potente detoxificador de H2O2.

NEUROPPTIDOS
Los pptidos pequeos como la substancia P y la neurokinina A, son producidos en los SN perifrico y central. Fibras nerviosas con substancia P son prominentes en el pulmn y el tracto GI. La substancia P tiene muchas funciones biolgicas, incluyendo la transmisin de seales dolorosas, regulacin de la presin sangunea, la estimulacin de la secrecin de clulas endocrinas y el incremento de la permeabilidad vascular.

PATRONES DE INFLAMACIN
Se han reconocido algunos tipos de inflamacin que varan en su morfologa y correlacin clnica. Entre ellos se encuentran la inflamacin serosa, la inflamacin fibrinosa, y la inflamacin purulenta.

CAMBIOS SISTMICOS
Hay cambios sistmicos: la fase de respuesta aguda o el Sndrome de Respuesta Inflamatoria Sistmica (SIRS). Son reacciones a la citocinas, estimuladas por los productos bacterianos como LPS y por otros estmulos inflamatorios. Presenta: Fiebre, protenas de fase aguda; leucocitosis, incremento del pulso y presin sangunea; decremento de la sudoracin, calosfros, temblores, anorexia, somnolencia, ataque al estado general; sepsis; inflamacin y trombosis intravascular, que pueden producir falla orgnica.

CAMBIOS SISTMICOS
Las protenas de fase aguda son protenas plasmticas, (hgado), cuyas concentraciones plasmticas se elevan notoriamente. Las ms conocidas de ellas son la protena C reactiva (CPR), fibringeno y la protena srica de amiloide (SAA). Las protenas de fase aguda tiene efectos beneficiosos durante la inflamacin aguda, pero la produccin prolongada de stas protenas (especialmente SAA) causa amiloidosis secundaria en la inflamacin crnica.

INFLAMACIN CRNICA
Dr. Ernesto Cabrera Jurez Anatoma Patolgica Hospital General Xoco

INFLAMACIN CRNICA
Es de duracin prolongada, con inflamacin activa, destruccin tisular e intentos de reparacin simultneos. Frecuentemente inicia insidiosamente, como una respuesta de bajo grado, oculta y a menudo asintomtica. Surge de Infecciones persistentes por microorganismos (TB); Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos; Aterosclerosis y Autoinmunidad. Puede adoptar un patrn especfico llamado respuesta granulomatosa.

INFLAMACIN CRNICA
Est caracterizada por: infiltracin con clulas mononucleares, que incluyen macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas; destruccin tisular, inducida por la agresin persistente del agente o por las clulas inflamatorias; intentos

por sanar por reemplazo del tejido daado por tejido conectivo, aunado a proliferacin
vascular (angiognesis) y en particular,

fibrosis.

INFLAMACIN CRNICA
El macrfago es la clula preponderante, estn distribuidos difusamente en el tejido conectivo o localizados en rganos como el hgado (clulas de Kupffer), el bazo y los ganglios linfticos (histiocitos sinusales), y pulmones (macrfagos alveolares). Los monocitos empiezan a emigrar tempranamente y a las 48 horas pueden constituir el tipo celular predominante. Se extravasan y ya en el tejido, el monocito se transforma en un macrfago.

INFLAMACIN CRNICA
Los macrfagos pueden ser activados por varios estmulos (IFN-, citocinas, endotoxinas bacterianas, etc). Ya activados secretan productos biolgicamente activos. Si la inflamacin es de larga corta duracin, la acumulacin de macrfagos persiste y es mediada por diferentes mecanismos: Reclutamiento de monocitos; Proliferacin local de macrfagos e Inmovilizacin de macrfagos dentro del sitio de inflamacin.

INFLAMACIN CRNICA GRANULOMATOSA

Mediada inmunolgicamente. La TB es el prototipo, (Sarcoidosis, Enfermedad por araazo de gato, etc). Un granuloma es un foco de inflamacin crnica agregacin de macrfagos transformados en clulas epitelioides, rodeados por un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y ocasionalmente clulas plasmticas. Las clulas epitelioides se fusionan y forman clulas gigantes (20 o ms ncleos).

INFLAMACIN CRNICA GRANULOMATOSA

Hay dos tipos de granulomas: a) Granulomas a cuerpo extrao, con formacin de clulas gigantes y epitelioides, y b) Granulomas inmunes, por partculas insolubles, que son capaces de inducir una respuesta inmune celular. El sistema de linfticos y ganglios junto con el SFM son la segunda lnea de defensa. Los linfticos pueden inflamarse secundariamente (linfangitis), as como los ganglios de drenaje (linfadenitis).

Qued claro?