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Quimioterapia Antimicrobiana

Antibitico: sustancia qumica producida por microorganismos que presenta actividad antibacteriana (origen natural o semisinttico).
Quimioterpico: compuesto de sntesis que presenta actividad antibacteriana. Antimicrobiano: trmino genrico que incluye los dos conceptos anteriores: antibitico y quimioterpico.

Un compuesto es antimicrobiano cuando:


Es eficaz para eliminar determinados tipos de bacterias.

Caracteristica Lo hace a concentraciones bajas. No afecta al hospedador

Un poco de historia

En el siglo XVII se comenz a emplear frmacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas. Pero la quimioterapia en si comenz con Paul Ehrlich en el primer decenio del siglo xx. el formulo los principios de la toxicidad selectiva e identifico relaciones qumicas especificas entre microbios patgenos y frmacos, el desarrollo de la resistencia y la funcin de la teraputica combinada. Sus experimentos condujeron al descubrimiento de las anfetaminas para la sfilis, primer ejemplo de la quimioterapia planeada.

Cont..

En el 1935 la quimioterapia antimicrobiana comenz a tener nfasis con el descubrimiento de las sulfonamidas. En 1940 se demostr que la penicilina poda ser una sustancia teraputica eficaz. En los sig. 25 aos la investigacin de agentes quimioterapicos se centro principalmente alrededor de las sustancias de origen microbiano denominadas antibiticos.

Mecanismos de accin de los antimicrobianos empleados en la clnica

Toxicidad Selectiva

Un Antimicrobiano ideal muestra toxicidad Depende a veces de la selectiva. El frmaco Inhibicin de eventos es nocivo para un Qumicos La Toxicidad selectiva parasito sin daar Indispensables para casi siempre es relativa y el microorganismo, al husped no absoluta. pero no al husped. La toxicidad selectiva El frmaco puede ser funcin de en [ ] tolerada algn receptor especifico por el husped necesario para la adhesin puede daar del frmaco un microorganismo infectante

Clasificacin del Mecanismo de accin de los antimicrobianos.


Inhibicin de la sntesis de la pared celular. Inhibicin de las funciones de la membrana celular. Inhibicin de la sntesis de las protenas Inhibicin de la sntesis del acido nucleico.

Inhibicin de la sntesis de la pared celular


Frmacos que la inhiben Bacitracina Cefalosporinas Cicloserina Penicilina Vancomicina

Inhibicin de la sntesis de la pared celular.

Los -lactmicos compuestos con potente accin bactericida porque actan alterando la pared bacteriana, sobretodo sobre la capa del pptidoglicano. Hace que la clula pueda resistir las elevadas presiones interiores. Las penicilinas y cefalosporinas inhiben una parte de la sntesis del pptidoglicano y revientan las clulas por presin. La accin de los antibiticos no es siempre tan sencilla.

Inhibicin de las funciones de la membrana celular


Frmacos que la inhiben: Anfotericina B Colitina Imizoles Triazoles Polienos Polimixina

Inhibicin de las funciones de la membrana celular

El citoplasma de toda clula viviente esta unido a la membrana citoplsmica que sirve como barrera de permeabilidad selectiva y efecta funciones de transporte activo y, por tanto, controla la composicin interna de la clula. Si la integridad funcional de la membrana citoplsmica se altera, las macromolculas y los iones escapan de la clulas y sobreviene dao celular o muerte.

Inhibicin de las funciones de la membrana celular

La membrana citoplsmica de las bacterias y de los hongos posee una estructura diferente de la membrana de las clulas animales y es mas fcil de alterar por cierto agente. Por eso es posible la quimioterapia. Ejemplo de este mecanismo son las polimixinas que actan sobre las bacterias gran neg y los polienos con accin sobre hongos. Los polienos requieren enlazarse a un esterol presente en la membrana celular del hongo pero ausente en la membrana celular de las bacterias.

Inhibicin de la sntesis de las protenas


Frmacos que inhiben la sntesis de las protenas en las bacterias estn: El cloramfenicol Las tetraciclinas Los aminoglucsidos Las eritromicinas Las lincomicinas

Inhibicin de la sntesis del acido nucleico.


Frmacos que la inhiben estn las Quinolonas Pimetamina Rifampicina Sulfonamida Timetoprin, Trimetrexato.

Inhibicin de la sntesis del acido nucleico.

La rifampicina inhibe el crecimiento bacteriano al enlazar fuertemente a la RNA polimerasa dependiente del ADN de la bacteria. De esta manera inhibe la sntesis del ARN bacteriano. La resistencia a la rifampicina se debe a un cambio en la ARN polimerasa causado por una mutacin cromosomica muy frecuente. El mecanismo de accin sobre los virus es diferente, este bloquea una etapa tarda en el ensamblado de los poxvirus.

Inhibicin de la sntesis del acido nucleico.

Todas las quinolonas y fluoroquinolonas inhiben la sntesis de ADN microbiano al bloquear la ADN girasa. La sulfonamidas tiene accin inhibitoria sobre el crecimiento de las bacterias puede ser contrarestada por un exceso de PABA (acido p-aminobenzoico) en el ambiente. Ellas son antibiticos de amplio espectro: gram positivo, gram negativo, Clamydia, Toxoplasma. El trimetoprim inhibe el acido dihidrofilco reductasa con una eficiencia de 50,000 veces mayor en las bacterias que en las clulas de los mamferos.

Resistencia a los antimicrobianos

Se trata de una falta de sensibilidad de un microorganismo frente a un frmaco.

Los microorganismo poseen muchos mecanismos diferentes para desarrollar la resistencia a los farmacos.

Producen enzimas que destruyen al frmaco activo. Cambian su permeabilidad al frmaco. Alteran estructuralmente el blanco. Desarrollan una va metablica diferente que pasa por alto la reaccin inhibida por el frmaco. Desarrollan una enzima diferente que todava puede ejecutar su funcin pero es mucho menos afectada por el frmaco.

El origen de la resistencia a los frmacos puede ser de dos tipos:


Gentico o natural No gentico o adquirido

Genetico
En estos la mayor parte de los antibacterianos requieren bacterias en replicacion activa para mostrar sus acciones

No gentico

La mayor parte de los microbios resistentes a los frmacos surgen como resultado de cambios genticos y de los procesos subsecuentes de seleccin a los antimicrobianos. Recombinacin cromosmica. Recombinacin gentica y/o transferencia de plsmidos. Transferencia de bacterias mutadas entre individuos afectados.

Limitacin de la resistencia a los frmacos

1.

2.

3.

En toda infeccion el surgimiento de la resistencia a los farmacos puede reducirse al minimo de las siguientes manera: Mantener concentraciones del farmaco de lo tejidos lo bastante grandes para inhibir la poblacion nativa y la primera generacion de mutantes Administrar imultaneamente dos farmacos que no produzcan resistencia cruzada para que cada uno retarde el surgimiento de cepas mutantes resistentes al ootro farmaco. Evitar la exposicion de los microbianos a un farmaco particularmente valioso cuyo empleo debe limitarse principalmente a los hospitales.

Estos mecanismos de resistencias, muchas veces afectan a todos los antibiticos de una misma clase resistencia cruzada (se ha creado una resistencia sobre un frmaco determinado, pero se manifiesta sobre todos los otros de la misma clase).

Empleo clinico de los antibioticos

Seleccion de los antibioticos

Antimicrobianos empleados en combinacion


Quimioprofilaxis antimicrobiana

Seleccion de los antibioticos


La seleccin racional de los antimicrobianos depende de lo siguiente: Diagnostico. Debe establecerse un diagnostico etiolgico especifico. Casi siempre esto se logra con base en la impresin clnica. Sin embargo como salvaguarda contra un error diagnostico, es preferible obtener una muestra representativa para estudio bacteriolgico antes de iniciar la administracin de losa antimicrobianos.

Seleccion de los antibioticos


La suposicin ms certera de un microorganismo causal se basa en las siguientes consideraciones, entre otras: 1) sitio de infeccin 2) edad del paciente 3) lugar donde se contrajo la infeccin 4) factores predisponentes mecnicos 5) factores predisponentes del husped

Seleccion de los antibioticos


Cuando se conoce el agente causal de una infeccin clnica, es posible seleccionar el frmaco adecuado con ase en la experiencia clnica actual. Otras veces es necesario practicar pruebas de laboratorio de susceptibilidad a los antibiticos para determinar el frmaco apropiado.

Seleccion de antibioticos

1) 2)

3)

Pruebas de susceptibilidad (antibiograma). Las pruebas de laboratorio para susceptibilidad antibiograma a los antibiticos estn indicadas en las siguientes circunstancias: cuando el microorganismo aislado es de un tipo frecuentemente resistente a los antimicrobianos cuando es probable que el proceso infeccioso sea mortal, en ciertas infecciones donde la erradicacin de los microorganismos infecciosos requiere el empleo de frmacos rpidamente bactericidas y no solo bacteriostticos.

Peligros del uso indiscriminado


Las siguientes precauciones son dignas de considerar antes de indicar la administracin de los antibiticos:
1.

2.

3.

La sensibilizacin de una vasta poblacin, que resulta en hipersensibilidad, anafilaxia, erupciones, fiebre, trastornos hematolgicos, hepatitis colesttica, y a veces enfermedades de la colgena vascular. Los cambios en la flora normal del cuerpo y la subsecuente superinfeccin causada por el excesivo desarrollo de microorganismos resistentes a frmacos. El enmascaramiento de la infeccin grave sin erradicarla. Por ejemplo, las manifestaciones clnicas de un absceso pueden suprimirse en tanto el proceso infeccioso continua.

Peligros del uso indiscriminado


4)La toxicidad directa del frmaco. 5)El desarrollo de la resistencia a los frmacos en la poblacin microbiana, en particular por eliminacin de los microorganismos susceptibles al frmaco en un ambiente saturado de antibiticos y su reemplazo por microorganismos resistentes al frmaco.

Antimicrobianos empleados en combinacin.


Indicaciones. Las posibles razones para emplear dos o ms antimicrobianos de manera simultanea, en lugar de un solo frmaco, son las siguientes: 1) Suministrar el tratamiento inmediato a los pacientes gravemente enfermos y bajo sospecha de padecer infeccin microbiana aguda. Una buena suposicin es considerar los 2 o 3 patgenos ms probables y administrar los frmacos contra esos microorganismos.

Antimicrobianos empleados en combinacin.


2) Retardar el surgimiento de mutantes microbianos resistentes a un frmaco en las infecciones crnicas, mediante el empleo de 2 o 3 frmacos que no presenten reaccin cruzada. 3) Tratar infecciones mixtas, en particular las causadas por traumatismo masivo o cuando afectan estructuras vasculares. Cada frmaco se dirige contra un microorganismo patgeno importante. 4) Lograr sinergia bactericida o suministrar accin bactericida. En ocasiones el empleo simultaneo de dos frmacos permite reducir de manera significativa la dosis y disminuir la toxicidad, y aun as suministrar accin antimicrobiana satisfactoria.

Desventajas.
Siempre se deben considerar las siguientes desventajas del empleo de combinaciones de antimicrobianos: 1) El medico puede considerar que con el empleo de varios frmacos se hace todo lo posible por el paciente, y esto conduce a descuidar el esfuerzo para establecer un diagnostico especifico. Tambin puede proporcionar un falso sentido de seguridad. 2) Cuanto mayor es el numero de frmacos administrados, mayor es la probabilidad de la aparicin de reacciones a estos, o que el paciente se sensibilice a ellos.

Desventajas.
3)El costo es innecesariamente mayor. 4)Las combinaciones antimicrobianas generalmente no logran mas que un solo frmaco eficaz. 5)Muy raras veces se puede observar antagonismo entre dos frmacos administrados de manera simultanea.

Mecanismos.
Cuando dos antimicrobianos actan de manera simultanea sobre una poblacin microbiana homognea, el efecto puede ser uno de los siguientes: Indiferente Adicin Sinergia Antagonismo

Mecanismos.
1) Dos frmacos pueden bloquear de manera secuencial una va metablica microbiana. 2) Un frmaco, como los inhibidores de la pared celular, puede incrementar la entrada de un aminoglucsido a la bacteria y por tanto producir efectos sinrgicos. 3) Un frmaco puede afectar la membrana celular y facilitar la entrada de un segundo frmaco. El efecto combinado es entonces mayor que la suma de sus partes. 4) Un frmaco puede evitar la inactiviacin de un segundo frmaco por las enzimas microbianas.

Mecanismos

El antagonismo esta limitado con gran precisin por la interrelacin tiempo-dosis y por consiguiente es un evento raro en la teraputica antimicrobiana. El antagonismo aparece principalmente cuando el frmaco bacteriosttico alcanza el sitio de la infeccin antes que el frmaco bactericida, si para la curacin es indispensable un efecto bactericida, o si cualquiera de los frmacos del par se encuentra presente en dosis mnima eficaz.

Quimioprofilaxis Antimicrobiana.

La quimioprofilaxis antiinfecciosa implica la administracin de antimicrobianos para prevenir la infeccin. Incluye tambin el empleo de antimicrobianos poco despus de la infeccin con microorganismos patgenos, pero antes que se desarrollen los signos de la infeccin. La utilidad de la quimioprofilaxix se limita a la accin de un frmaco especifico sobre un microorganismo especifico.

Quimioprofilaxis Antimicrobiana.

En todos los casos que se proponga emplear antimicrobianos como profilcticos debe ponderarse el riesgo de que el paciente contraiga una infeccin contra la toxicidad, el costo, los inconvenientes y la mayor posibilidad de una infeccin agregada como resultado del frmaco profilctico.

Quimioprofilaxis Antimicrobiana.
1)Profilaxis en personas con susceptibilidad normal expuestas a un patgeno especifico. 2)Profilaxis en personas con susceptibilidad aumentada. Cardiopata Enfermedad del aparato respiratorio Infeccin recidivante del aparato urinario Infecciones por oportunistas en la granulocitopenia grave

MECANISMO DE ACCIN DE LAS TETRACICLINAS Las tetraciclinas son compuestos bacteriostticos porque inhiben la sntesis proteica. Para dar lugar a su accin, deben acceder al citoplasma bacteriano y requiere sistemas de transporte. En los gram positivos hay un sistema de transporte activo en la membrana citoplasmtica. En los gram negativos se requieren las porinas para atravesar la membrana externa. En el citoplasma acta sobre la fraccin ribosomal 30s y se une a una protena S7 e interfiere la unin codn-anticodn. MECANISMOS DE RESISTENCIA A LAS TETRACICLINAS Con este mecanismo de accin, las bacterias desencadenan mecanismos de defensa (mecanismos de resistencia). Las tetraciclinas dan ms frecuentemente la sntesis por parte de la bacteria de una protena que protege la interaccin entre mRNA y tRNA. Se necesita ms tetraciclina en presencia de ms de esta protena. Esta protena permite que la unin se d y pueda interferir la tetraciclina con el antibitico. Otro mecanismo de resistencia provoca una disminucin del acceso de la tetraciclina al citoplasma por dos mecanismos diferentes: -General puede afectar a otros antibiticos al disminuir el nmero de porinas en la bacteria para evitar que pasen (gram negativas). -Selectivo para las tetraciclinas. En las gram positivas y negativas se ha descrito que en la membrana citoplasmtica existe un sistema de transporte activo que bombea el antibitico al interior, que disminuir.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS TETRACICLINAS Se administran por la va tpica, parenteral y oral. Por la va oral tienen una absorcin relativamente buena pero variable. Vara en funcin del compuesto y de la especie pero afecta la flora intestinal, se distrubuye en organos importantes y pasan por la leche y al feto, son poco metabolizables y se excretan por rion. La DOXICICLINA y la MINOCICLINA son las ms recientes y las que se metabolizan ms. Su eliminacin depende menos de las funciones renales. INTERACCIONES DE LAS TETRACICLINAS Presentan un antagonismo farmacodinmico con los b-lactmicos porque uno es bactericida y bacteriosttico. Los b-lactmicos inhiben la sntesis de pared celular, pero dependen de la fase de estado de la bacteria. Bicarbonato y antagonistas H2 por absorcin de tetraciclinas. Induccin de metabolismo por los anticonvulsivantes sobretodo de las semisintticas que se metabolizan. Sobretodo fenobarbital. Aumento de los niveles plasmticos de digoxina. Potenciacin de los efectos de los bloqueadores neuromusculares porque las tetraciclinas son quelantes de calcio.

EFECTOS INDESEABLES DE LAS TETRACICLINAS A nivel del sistema digestivo: -Nuseas y vmitos. -Alteran la mucosa bucal y farngea. -Alteran la grasa del hgado. A nivel del rin: -Incrementan el contenido de N en la orina. -Sndrome de Lignac-De Toni Farconi por las tetraciclinas caducadas, que son muy txicas: poliuria, aumento de la eliminacin de glucosa en orina, hiperpotasemia, hipofosfatemia. En los dientes y huesos interfiere la formacin. Forma depsitos en los dientes. En la piel y las mucosas es irritante por extravasacin y produce fotosensibilidad, urticaria. Otros efectos son prdida de peso, leucopenia y trombocitopenia, aumento de la presin intracraneal... USO TERAPUTICO DE LAS TETRACICLINAS Las tetraciclinas por su indicacin teraputica se usan para infecciones respiratorias, digestivas, urinarias... Siempre y cuando se vigile que las posibilidades de riesgo van en funcin de las caractersticas. La oxitetraciclina se usa como promotor del crecimiento.

FENICOLES Son principalmente sintetizados el CLORANFENICOL y el TIANFENICOL (recientemente). El Cloranfenicol se obtuvo un poco antes que las tetraciclinas. Su eficacia se observ en una plaga de tifus. Es uno de los antibiticos ms eficaz frente a los Rickettsia. Tiene amplio espectro. Entre los pacientes que haban recibido cloranfenicol, algunos murieron por anemia aplstica. El uso de cloranfenicol no se puede hacer de forma amplia y masiva, sino restringida. En determinadas especies est completamente prohibida. En especies determinadas al consumo humano nunca se puede usar. Slo en pequeos animales, aunque frecuentemente tenga efectos indeseables, porque es muy eficaz y de muy bajo coste. Abarca gram positivas y gram negativas. Sobretodo microorganismos aerbicos. No es eficaz contra los microorganismos anaerbicos. Es muy eficaz frente a determinadas cepas de Salmonella. MECANISMO DE ACCIN DE LOS FENICOLES Son bacteriostticos igual que las tetraciclinas. Pueden ser bactericidas en determinadas situaciones. Pueden acceder directamente al interior de la clula y actan a nivel de la fraccin ribosomal 50s, impidiendo que el tRNA pueda ir a su sitio para traducir el mRNA.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS FENICOLES Se tolera bien por la administracin oral. Se metaboliza poco (10-15%). En los rumiantes, el cloranfenicol es inactivado por la reduccin del grupo nitro del anillo bencnico. Se distribuye ampliamente. Atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche. EFECTOS INDESEABLES DE LOS FENICOLES Depresin de la mdula sea leucopenia y trombocitopenia. Pancitopenia aumenta la morbilidad en tratamientos largos. Afectacin neurolgica (va tpica y sistmica). En deficiencias de glucoronil transferasa produce cianosis, hipotensin y vmitos... Alteraciones digestivas. No se usa en animales destinados al consumo humano. Se usa en animales de compaa con mucho cuidad y por el amplio espectro y bajo coste. AMINOGLUCSIDOS Son antibiticos bactericidas de amplio o intermedio espectro. El primero que se aisl fue la ESTREPTOMICINA en el 1944. Se aisl de una cepa de Streptomyces griseus que se localiz en la garganta de un pollo.

Tetraciclinas

Tiene 4 anillos. La clorotetraciclina tiene un tomo de cloro. La Oxitetraciclina se aisl de otra cepa La Cloxidina y la Minociclina son compuestos derivados semisintticos. Son molculas anfotricas. Tiene la parte superior con mucho OH y O y la parte inferior es ms hidrofbica. La parte superior es imprescindible por su actividad antimicrobiana. Modificaciones de esta parte implican la prdida de la actividad antibacteriana permite que se unan a iones bivalentes y trivalentes (ca y mg) Tiene dos grupos metilos unidos a un grupo amino que es importante por la actividad antibacteriana. Cualquier modificacin o alteracin de estas molculas superiores slo confiere diferencias farmacocinticas. Son fotosensibles y pueden dar metabolitos intermediarios altamente reactivos y que afecten a muchos procesos celulares. Son compuestos con espectro de actividad muy amplia: gram positivos y gram negativos. Actan sobre microorganismos aerbicos y anaerbicos (sobretodo aerbicos). Adems, tambin son eficaces frente a determinados protozoos. Como ejemplo de su accin, se usan como antimalricos. Tienen acciones independientes de su actividad antimicrobiana. Tienen acciones sobre la colagenasa que inhiben. Tiene inters porque trata determinados procesos artrticos y de osteoporosis y algunos tipos de neoplasias. Esta inhibicin de la colagenasa es independiente de su actividad antibacteriana grupo dimetilamino. Mantiene la inhibicin de la colagenasa.
Es un grupo que tiene bastantes componentes.

ESTRUCTURA QUMICA DE LOS AMINOGLUCSIDOS La estructura qumica determina la actividad microbiolgica. Est formada por un anillo aminococlitol comn en todas. Unido al anillo hay dos azcares unidos por enlaces glucosdicos. Las diferencias suelen ser farmacocinticas. Son sustancias solubles en agua y muy estables a las variaciones de pH. Son sustancias muy bsicas (policatinicas). Su espectro de actividad es eficaz frente a las bacterias gram negativas. Son sensibles slo estas bacterias aerbicas. Por la actividad de estos compuestos, son necesarias condiciones aerbicas. Los microorganismos anaerbicos no tienen un sistema de transporte imprescindible. Los microorganismos facultativos, en ausencia de oxgeno, tampoco son sensibles. El ms sensible y limitante a estos cambios es la Estreptomicina (sobretodo porque tiene muchas resistencias). MECANISMO DE ACCIN DE LOS AMINOGLUCSIDOS

Sobretodo es usada como modelo la estreptomicina, que inhibe la sntesis proteica. Por lo tanto, est en contradiccin con estos antibiticos. Presentan una accin bastante rpida y afecta sobretodo a bacterias con tasa de crecimiento elevada. Son bactericidas por un mecanismo desconocido. Se cree que son policationes e interfieren con otros efectos celulares. Son policationes y necesitan un sistema de transporte activo para atravesar la membrana, que slo funciona en condiciones aerbicas. Es un sistema ms efectivo en gram negativas que en gram positivas. En el interior de la bacteria, los aminoglucsidos actan en la fraccin 30s. Algunos tambin sobre la fraccin 50s. Actan sobre la protena S-02, protena que se encuentra en la fraccin 30s, donde se une. Esta unin evita o altera la lectura del mRNA, provocando la disminucin de protenas y sintetizando protenas errneas. En presencia de antibiticos, no se forman los polirribosomas. Cuando hay presencia de aminoglucsidos, el RNA slo puede presentar 1 o 2 aminocidos. Altera la formacin de los polirribosomas. Los aminoglucsidos tienen efecto sobre los microorganismos.

EFICACIA POR FACTORES DE LOS AMINOGLUCSIDOS Hay diferentes factores que determinan la eficacia de los aminoglucsidos: -Concentracin de antibitico fuera de la bacteria. -Bacterias anaerobias no tienen sistemas de transporte activo porque es dependiente de O2. -Pocos efectos en tejidos con baja tensin de oxgeno. -El Ca2+ y Mg2+ compiten por el sitio de unin a la membrana con el frmaco. Si la concentracin exterior de estos iones es elevada, compiten por el transporte dentro de la clula. -pH alcalino facilita el transporte porque son sustancias bsicas. -Sinergismo con los b-lactmicos que dan lugar a las acciones correspondientes. MECANISMO DE RESISTENCIA FRENTE A LOS AMINOGLUCSIDOS Hay diferentes mecanismos de resistencia. Segn sus estructuras qumicas, los anaerbicos son resistentes. Se crea resistencia debido al uso en presencia de anaerobios. Alteraciones del punto de unin al ribosoma frente a la estreptomicina. Hay bacterias que desarrollan resistencia por una alteracin en el lugar de unin al ribosoma. Casi nunca se usa sola. Pseudomona aeruginosa evita el acceso del aminoglucsido dentro de la bacteria. Se da por alteraciones en el sistema de transporte o porque la bacteria aumenta la concentracin exterior de iones divalentes. Estos iones divalentes interfieren el sistema de transporte. El mecanismo de resistencia ms importante es el de inactivacin enzimtica. La bacteria comienza a sintetizar enzimas transferasas de grupos acetilos, grupos adenilos y grupos fosfatos. Estos enzimas son concentrados por la bacteria cerca de la membrana, por donde entra el aminoglucsido y se inactiva. De los diferentes compuestos, la menos sensible a los mecanismos de resistencia es la AMICACINA.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS AMINOGLUCSIDOS Son compuestos que se administran p.o. o parenteral. Hay que vigilar que si se dan por la va parenteral, tienen una buena biodisponibilidad. Cuando se dan p.o. no se absorbe ni al 10%. Su distribucin se encuentra localizada en el lquido extracelular. No penetra en los tejidos. Los aminoglucsidos pueden acumularse en las clulas epiteliales de los tbulos renales. Pueden conseguirse concentraciones teraputicas en el lquido pleural. No atraviesan la barrera hematoenceflica y en el lquido cefalorraqudeo no se detectan niveles. Muchas veces, en inflamacin de las meninges, el compuesto tiene ms facilidad para llegar. Cuando la mucosa gastrointestinal est inflamada, pueden absorberse muy bien p.o. Se eliminan prcticamente sin metabolizar. Se debe vigilar la funcin renal del paciente, sobretodo en los pacientes con un margen teraputico estrecho. En intoxicaciones, se elimina el exceso por hemodilisis y pleurodilisis. EFECTOS INDESEABLES DE LOS AMINOGLUCSIDOS Son consecuencia de la estructura de policatin. Ototoxicidad degeneracin de clulas ciliares a nivel coclear y vestibular (odo interno) porque en la perilinfa pueden llegar hasta 6 veces ms concentracin que en el plasma. El equilibrio inico est alterado muy importante. Es reversible en la fase inicial. Nefrotoxicidad necrosis tubular aguda porque se suelen acumular. Es un efecto reversible pero lento. Bloqueo neuromuscular disminuye la liberacin de acetilcolina, disminuye la sensibilidad a la acetilcolina y alteraciones de entrada de calcio. La Neomicina es la ms txica y se usa slo por la va tpica. La frecuencia de efectos indeseables de estos compuestos es del 8-9%. Los aminoglucsidos pueden interaccionar con los bloqueadores neuromusculares y se debe vigilar. La Furosemida tambin interacciona con los aminoglucsidos y tiene efectos citotxicos. Puede dar, de tanto en tanto, reacciones alrgicas. Se usan bsicamente para los microorganismos sensibles (gram negativos y algunos gram positivos).

MACROLIDOS Todos son frmacos de segunda eleccin en individuos que presentan alergias a los antibiticos. MACRLIDOS (ERITROMICINA) Se encontraron en 1952 en una cepa de Streptomyces eritrecus. A partir de los 70 se intenta hacer modificaciones en la estructura qumica para obtener compuestos con una mejor absorcin p.o. que los macrlidos naturales encontrados hasta ahora. ESTRUCTURA QUMICA DE LOS MACRLIDOS Tienen un anillo voluminoso anillo lactano.En la eritromicina el anillo es de 14 elementos y se unen dos azcares. El resto de macrlidos tienen anillos ms grandes (15-16). Todos son bsicos e hidrosolubles. Los compuestos de semisntesis tienen mejor absorcin oral pero menos eficacia, el que ms se utiliza es la Eritromicina. MECANISMO DE ACCIN DE LOS MACRLIDOS Tiene lugar sobre la subunidad 50 s del ribosoma microbiano. Inhiben la translocacin. El cloramfenicol y las lincosaminas tambin tienen efecto a este nivel los tres nunca se deben administrar juntos. Actan como bactericidas, pero tambin pueden actuar como bacteriostticos. Depender de la sensibilidad del microorganismo, de la concentracin del frmaco y de otros factores menos importantes (estado de crecimiento de la bacteria...). Las bacterias gram positivas acumulan 100 veces ms eritromicina que las gram negativas. La eritromicina puede estar en: -Forma inica penetra con mucha dificultad en la clula. -Forma no inica. En pH bsico, tendr ms efecto porque estarn en forma no ionizada: llegan con ms facilidad al lugar de accin. El espectro es sobretodo sobre gram positivos, tambin sobre algn gram negativo y no tienen ninguna actividad frente virus, levaduras u hongos. Es parecido a la penicilina G.

MECANISMOS DE RESISTENCIA FRENTE A LOS MACRLIDOS Dosis bajas de antibiticos dan lugar a resistencias mucho ms fciles. Si incrementamos la dosis, matamos los sensibles y los resistentes. Modificamos la permeabilidad de la pared y disminuyen el acceso. Modifican las caractersticas del lugar de unin disminuyen la afinidad. Algunos pueden romper el anillo lactona. Algunas bacterias tienen unas vacuolas en las membranas, capaces de expulsar los macrlidos de 14 y 15 elementos, pero no los de 16, que son, por tanto, los que presentan menor resistencias. Hay menos resistencia cruzada entre macrlidos, cloramfenicol y lincosaminas. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LOS MACRLIDOS Se absorben en el intestino delgado, pero pueden ser degradados por el cido del estmago. Normalmente se administran con cubiertas resistentes a los cidos. Tambin se puede administrar la enteromicina con sales (propionato y esteratol), que la hacen resistente al ataque cido y mejoran su absorcin a nivel del intestino. Los macrlidos de semisntesis son ms resistentes a los cidos, pero eso hace disminuir la actividad sobre las bacterias no sale a cuenta. Tiene buena distribucin. Llega a tener concentraciones importantes en los lquidos (parecidos a los b-lactmicos). Slo atraviesan la barrera hematoenceflica en cantidades suficientes en presencia de meningitis. La eliminacin es por metabolismo y excrecin. Se acumulan mucho en el hgado y se excretan activamente en la bilis.

EFECTOS INDESEABLES DE LOS MACRLIDOS Son fundamentalmente de 2 tipos: Irritantes por va oral provocan diarrea, vmitos y malestar, sobretodo en dosis altas. Si lo administramos por va parenteral, causan necrosis y hemorragias en la zona de administracin. Si administramos IV da tromboflebitis. Alergias: como la mayora de los antibiticos (prurito, erupciones cutneas, fiebre), pero puede dar reacciones ms graves (hepatitis, ictericia), sobretodo cuando damos sales de estolato (prohibido slo en USA). APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS MACRLIDOS Es un frmaco de segunda eleccin en caso de alergias en los b-lactmicos. En neumonas por Pneumococcus o Staphylococcus. Se ha utilizado mucho la eritromicina en perro para el tratamiento de infecciones secundarias a neumonas, faringitis, infecciones del tracto urinario...

LINCOSAMINAS (CLINDAMICINA) Tienen tambin un anillo monocclico de lactona. La primera fue la Lincomicina. Por modificaciones qumicas se ha encontrado la clindamicina, que es ms eficaz y tiene menos efectos indeseables. Las caractersticas qumicas son que tienen un grupo amino y un azufre sustituyendo en el anillo. MECANISMO DE ACCIN DE LAS LINCOSAMINAS Tambin inhiben la sntesis de protena como los macrlidos. Su espectro de actuacin es frente los mismos microorganismos que los macrlidos. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS LINCOSAMINAS Se absorbe bien por va oral, no se degrada por los cidos. Tiene una distribucin amplia. No atraviesan la barrera hematoenceflica nunca (no llega en concentraciones suficientes). Se elimina mayoritariamente por metabolismo heptico. Una pequea cantidad se excreta inalterada en la orina y las heces. EFECTOS INDESEABLES DE LAS LINCOSAMINAS Causa efectos gastrointestinales tpicos de todo antibitico (diarreas, sobretodo por sobreinfeccin de microorganismos resistentes, sobretodo en dosis elevadas y tratamientos largos). Se ha descrito alguna reaccin de hipersensibilidad. USO CLNICO DE LAS LINCOSAMINAS Sobretodo para infecciones de E. Coli en pollo y cerdo. Sobretodo en animales jvenes por la baja toxicidad. Tambin por problemas con Micoplasma y en problemas de disentera en el cerdo.

POLIMIXINAS (POLIMIXINA B) Se encontr en los 50 del bacilo Polimixa > Polimixina B. Son caras de fabricar por los laboratorios porque son cadenas polipeptdicas con cidos grasos terminales. Son hidrosolubles y estables en pH cido. Son detergentes catinicos. MECANISMO DE ACCIN DE LAS POLIMIXINAS Actan a nivel superficial. Se unen a los fosfolpidos de la membrana dela bacteria. Se incorporan dentro de la membrana, que pierde su estructura y el resultado ms probable es la muerte. Pueden ser bacteriostticos, pero generalmente actan como bactericidas. Como ms fosfolpidos tenga la membrana, ms accin. El calcio consigue evitar que las polimixinas interacten con la membrana antagoniza su accin. ESPECTRO DE ACTUACIN DE LAS POLIMIXINAS Sobre microorganismos gram negativos, sobretodo Pseudomonas. Son bactericidas de accin rpida. Su accin disminuye mucho frente a compuestos aninicos porque se unen a ellos. Dan lugar a muy pocas resistencias.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS POLIMIXINAS Se administra fundamentalmente por la va parenteral (va eficaz). Como son de segunda eleccin, la va es rpida. Se excretan sobretodo de forma inalterada en el rin donde tienen mucha accin. EFECTOS INDESEABLES DE LAS POLIMIXINAS Nefrotoxicidad necrosis tubular en dosis largas. Neurotoxicidad pueden provocar parlisis respiratoria. Hacen que se limite la utilizacin. USO CLNICO DE LAS POLIMIXINAS En infecciones graves provocadas por microorganismos gram negativos, sobretodo Pseudomonas y sobretodo cuando se ha hecho resistente a otros antibiticos. Son tiles en infecciones urinarias y puede que en infecciones tpicas.