ARTRITIS REUMATOIDE

Dr. Jos Luis Charles Gonzlez

Residente de Medicina Interna
Cd. Victoria, Tamaulipas, Mxico Enero 2011

Definicin
Enfermedad crnica inflamatoria que se manifiesta primordialmente en la membrana sinovial de articulaciones diartrodiales originando una inflamacin crnica con:
Hiperplasia e hipertrofia de sinoviocitos
Dao estructural en el cartlago articular, hueso y ligamentos Opcionalmente, afectacin extraarticular con implicacin de diferentes rganos y sistemas.

Definicin
Artropata inflamatoria
Poliarticular (> 4 articulaciones afectadas)

Crnica (> 6 semanas de duracin)

Aditiva Bilateral Simtrica Erosiva y deformante

Epidemiologa
Afecta del 1 al 2% de la poblacin mundial. En Mxico su prevalencia es del 0.3% En SLP 2.9% Afecta mayormente a mujeres (2-3:1). Prevalencia incrementa con la edad Pico de incidencia entre 4a y 6a dcadas
Rothschild BM, et al. Science 1988; 241:1498-1502

Epidemiologa
Pariente de 1er grado incrementa el riesgo 16 veces, concordancia del 20-25% o AR puede producir incapacidad y muerte prematura

o 60-90% de AR deterioro progresivo

o 50% de pacientes estn incapacitados de trabajar en 10 aos o Mujeres con AR pierden 10 aos de vida y hombres 4
Rothschild BM, et al. Science 1988; 241:1498-1502

Patogenia
Etiologa: incgnita Infeccin

Gentico: HLA-DR4, DRB1

CD4 reconoce un Ag artritognico en el tejido sinovial e inicia el proceso inflamatorio FR (IgM vs Fc IgG)
Nakajima T., et al. Science 1993; 92: 186-93 Weyand CM., et al. J Clin Invest 1995; 95: 2120-6

Caractersticas clnicas
Inicio ms frecuente en invierno Tres patrones de inicio: * Insidioso 55-70% * Agudo 8-15% * Intermedio 15-20%

Caractersticas clnicas
INICIO INSIDIOSO: Varias semanas a varios meses Dolor musculo esqueltico difuso Fatiga Febrcula

Prdida de peso
Afeccin simtrica

Caractersticas clnicas
INICIO AGUDO: Algunos das a pocas semanas

Dolor muscular importante

Simetra menos comn Afeccin articular severa

Caractersticas clnicas
INICIO INTERMEDIO: Se desarrolla en 2-3 semanas Las manifestaciones constitucionales ms severas que en el inicio insidioso Generalmente es simtrico

Curso clnico
CURSO CLNICO Remisiones clnicas prolongadas: <10% Intermitente: 15 al 20% Progresivo: 65 a 70%

Patologa
Lesin en membrana sinovial Proliferacin capa de revestimiento Hiperplasia sinovial Infiltracin LT Tejido de granulacin en cartlago (panus) Destruccin periarticular
Kurosaka M., et al. J Exp Med 1983; 158: 1191-1210

Patologa

Sitios afectados
Articulacin MCF, IFP Muecas Rodillas Hombros % pacientes 91 78 64 65

Tobillos
Pies

50
43

Sitios afectados
Tpicamente respeta las articulaciones toracolumbares y las Interfalangicas distales

Deformaciones: desviacin en rfaga de los dedos, cuello de cisne, dedo en martillo, etc.

Deformidades articulares

Afeccin cervical

Monoartritis de rodilla

Tenosinovitis cubital posterior

Dedo en ojal

Cuello de cisne

Deformidad en Z

Bursitis olecraneana

Manifestaciones extraarticulares
Cutneas: ndulos, vasculitis Oculares: queratoconjuntivitis Respiratorias: EPI, pleuresa Cardacas: derrame, ndulos, aortitis GI: vasculitis Renales: proteinuria Neurolgicas: SLAA, MNM Hematolgicas: anemia MH
Gridley G., et al. Ann Intern Med 1994; 120: 35-9

Manifestaciones cutneas

Manifestaciones cutneas (Quiste de Baker)

Purpura cutnea

Vasculitis leucocitoclastica

Manifestaciones extraarticulares
VASCULITIS Arteritis distal Ulceraciones cutneas Neuropata perifrica Pericarditis Arteritis visceral Prpura palpable

Vasculitis

Epiescleritis

Escleritis

Escleritis necrotizante

Escleromalacia

Ulcera corneal

Escleritis

Conjuntivitis

Manifestaciones pulmonares
Enfermedad pleural (50%)
Fibrosis pulmonar (28%)

Bronquiolitis
Enfermedad nodular pulmonar

Arteritis
Enfermedad de va respiratoria

Sospecha clnica

Criterios diagnsticos ACR / EULAR 1987 para Artritis Reumatoide

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Rigidez matutina > 1 hora Artritis de 3 ms reas articulares Artritis de las articulaciones de la mano Artritis simtrica Ndulos reumatoides FR srico Alteraciones Rx tpicas: afectacin articular simtrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de cartlago y erosiones seas subcondrales

Duracin mayor de 6 semanas

Arnett FC, et al. Arthritis Rheum 1998; 31: 315-24.

Criterios diagnsticos ACR / EULAR 2010 para Artritis Reumatoide

Reglas para clasificacin 2010

Se debera hace diagnostico diferencial con LES, artritis psoriatica y GOTA; si persiste la duda interconsultar a reumatologia

Articulaciones grandes se refiere a hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos

Articulaciones pequeas se refiere a metacarpofalangicas, interfalangicas proximales, metatarsofalangicas de la 2a a la 5a, interfalangica del pulgar y muecas

Ann Rheum Dis 2010 69: 1580-1588

Reglas para clasificacin 2010

En esta categoria, al menos una de las articulaciones involucradas debe ser pequea o inclusive otras no mencionadas (temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular)

Negativo significa dentro de valores normales, bajo positivo 3 veces o menos arriba del limite superior y altamente positivo mayor a 3 veces el limite superior de corte normal; si solo se reporta como positivo o negativo, el positivo se tomara como bajo positivo

Ann Rheum Dis 2010 69: 1580-1588

Criterios de progresin radiolgica

I: temprana: osteopenia
II: tarda: destruccin leve subcondral, erosiones, disminucin del espacio articular III: terminal: anquilosis sea

Steinbrocker O., et al. JAMA 1989; 140: 659-62

Tratamiento de la Artritis Reumatoide

Educacin Terapia fsica AINEs y Analgsicos Esteroides Drogas inmunosupresoras Agentes biolgicos
Cash JM., et al. N Eng J Med 1994; 330: 1368-75 Conaghan PG., et al. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 167-73 ODell JR., et al. Arthritis Rheum 1997; 40: 842-8

Recomendaciones claves
Reposo y ejercicio individualizado en cada paciente
Terapia ocupacional en todo paciente Otras modalidades teraputicas no farmacolgicas no han demostrado utilidad

Uso de analgsicos y AINEs ayuda sintomtica, no reemplazan a FARMEs

AINEs
Nabumetone Naproxeno Piroxicam Diclofenaco Indometacina Acemetacina Meloxicam 2000mg/d 1500mg/d 20mg/d 200mg/d 200mg/d 180mg/d 15mg/d

GLUCOCORTICOIDES
Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los sntomas Adems parecen retrasar la progresin de las erosiones seas Dosis altas se pueden usar para casos severos

GLUCOCORTICOIDES
La prednisolona tiene mayor efecto que los AINEs para mejorar la sensibilidad articular y el dolor pero no se encontr diferencia significativa en los estudios en cuanto a la fuerza de prensin

Puede usarse de forma intermitente en pacientes con AR, sobre todo si sta no puede controlarse con otros medios

FARME
Metotrexate Sulfasalazina Antimalricos Azatioprina Leflunomida Sales de oro Ciclofosfamida Mofetil micofenolato Ciclosporina D-penicilamina

Reducen o previenen el dao articular, preservan la integridad articular y su funcin

Cash JM., et al. N Eng J Med 1994; 330: 1368-75 Conaghan PG., et al. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 167-73 ODell JR., et al. Arthritis Rheum 1997; 40: 842-8

FARME
Sulfasalazina Cloroquina Sales de oro Auranofn D-Penicilamina Metotrexate Azatioprina Ciclosporina 1.5-3g/d 3-5mg/Kg/d 50mg/sem 3-9mg/d 300mg/d 7.5-15mg/s 1-3mg/Kg/d 3-5mg/Kg/d

Metotrexate
Antagonista del cido Flico

Metotrexate
Unindose a Dihidrofolato Reductasa inhibe sntesis de nucletidos de Purina y Timidilato

Metotrexate
Alivia signos y sntomas
Retarda la aparicin de erosiones y deformidad Inhibe colagenasas 7.5-20mg semanales Respuesta satisfactoria en aprox 70%

Recomendaciones sobre seguridad del Metotrexate

Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar enzimas hepticas
Citrato potsico y otros citratos para acidificar orina y prevenir clculos renales, pueden reducir niveles plasmticos y eficacia del MTX

La toxicidad gstrica se puede evitar mediante cido folnico (1-5 mg/semana). Reduce sintomatologa y colabora en mantenimiento de funcin hematopoytica

Efectos adversos del MTX

A altas dosis (antineoplsico) suele afectar ms al tubo digestivo y al sistema hematopoytico A bajas dosis (AR), mayor afectacin pulmonar (fibrosis, neumonas micticas), heptica (fibrosis portal, cirrosis) y renal

Ann Intern Med 1997;127:35664 N Engl J Med 1994;330:136975 N Engl J Med 1996;334:128791

HIDROXICLOROQUINA
Efectividad menor que Metotrexate De utilidad en caso leves Se utilizan en combinacin Dsis 400mg/d

FARMEs: Efectos adversos

Farm HCQ SSZ Gold MTX AZA PcN Cy CSA TNF* Lef* Hem + + ++ + ++ ++ +++ + ++ Hig + + + + ++ ++ Pulm + + ++ + Renal ++ ++ +++ Infec ++ ++ +++ ++ ? ? Canc ? + +++ + ? ? Otros Ojos GI Rash Mucositis Pncreas Cistitis Local

*datos a largo plazo no disponibles

Recomendaciones claves
Corticoides usar en dosis < de 15 mg y por el menor tiempo posible, no como monoterapia, asociado a calcio y vitamina D FARMEs deben utilizarse en AR individualizado metotrexato de primera eleccin Tratamiento biolgico si falta respuesta a la combinacin de FARMEs, exclusivamente por reumatlogos

TERAPIAS COMBINADAS
Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170 MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ
78%
80%

70%

60%
60%

55% 49% MTX 40% MTX+HCQ 29% MTX+SSZ

50%

40%

30%

20%

10%

0% ACR 20 ACR 50

En la progresin radiolgica, la triple terapia es significativamente superior a la doble y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas ltimas.

Tratamiento: Biolgicos
Anti-TNF
Abatacept Rituximab Tocilizumab Otros
Van der Heijde D., et al. Arthritis Rheum 2006; 54:1063-74 Burmester GR., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:732-9 Sibilia J., et al. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 46-56 Smolen JS., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-50 Nishimoto N., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162-7

ANTI-TNF
Primera opcin de terapias biolgicas en la AR refractaria.
Principios sobre su uso: No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro Son ms eficaces si se asocian a MTX

Infliximab se administra IV en asociacin con MTX

Etanercept y Adalimumab por va SC

ANTI-TNF
INFLIXIMAB ( remicade ) ETANERCEPT ( enbrel )
ADALIMUMAB ( humira )

ANTI-TNF
Respuesta dramtica ( en unos das )
2/3 de pacientes presenta disminucin de 20% cuenta articular en pocas semanas

Disminuyen citocinas en suero y lquido sinovial

Disminuye VSG y PCR

Evita erosiones y deformidad

Regresin (?)

CRITERIOS DE EVALUACION DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO ACR

ACR 20: Consiste en una mejora de al menos el 20% en: - Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas, y al menos 3 de los siguientes: PCR EVA de la actividad por el mdico EVA de la actividad por el paciente EVA del dolor Test de capacidad Los pacientes deban alcanzar el ACR 20 al ao y mantenerlo durante todo el siguiente ao

ACR 50 ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% al 70%

INFLIXIMAB: EFICACIA
Ac anti TNF quimrico (75% humano/25% ratn)

ETANERCEPT: EFICACIA
Dmero proteico que se liga al TNF impidiendo la unin a su receptor 25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6 meses:

64% ACR20 39% ACR50 15% ACR70

ADALIMUMAB: EFICACIA
Ac anti TNF 100% humano ACR 20: Adalimumab 54,2% Placebo 10% ACR 50: 23,9% 1,4% placebo

p<0,001

p<0,001

ACR 70: 10% 0% placebo

p<0,05

LEFLUNOMIDA

Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa, impidiendo la sntesis de novo de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicacin de linfocitos T activados Indicado en pacientes que no responden a MTX o presentan toxicidad a ste Reduccin de quimiotaxis PMNs Reduccin de produccin de radicales de oxgeno Inhibicin de la activacin NF-B Inhibicin de la ciclooxigenasa 2 Tan efectivo como metotrexate Dsis de carga 100mg/d x 3d Dsis de mantenimiento 20mg/d
Manna et al. 1999 J Inmunol 162:2095; DeEdad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9:663; Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43:1820.

Leflunomida en combinacin con MTX

La combinacin proporciona mejora teraputica significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta despus de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX La combinacin de LEF + MTX es bien tolerada

Las alteraciones hepticas son reversibles, con la reduccin de dosis o la discontinuacin de LEF

Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

ANAKINRA

Antagonista de IL 1
Indicaciones:
1. Pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas del TNF
2. Contraindicacin al tratamiento con aTNF 3. Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Enfermedades Desmielinizantes

ANAKINRA: EFICACIA
Dosis <1mg/kg s.c. diario En monoterapia o en asociacin con MTX 150 mg/dia 44 semanas:

ACR 20 42% frente 9,5% placebo ACR 50 24%- 1% placebo ACR 70 10%- 0%

CRITERIOS DE REMISION DE AR DE LA ACR

Criterios
Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos Ausencia de cansancio Ausencia de dolor articular Ausencia de dolor articular a la exploracin Ausencia de tumefaccin sinovial o tenosinovitis VSG < 30 mm/hr mujer - 20 mm/hr hombre La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisin completa de la enfermedad
Pinals RS., et al. Arthritis Rheum 1981; 24:130-15

FACTORES DE MAL PRONOSTICO

Factor reumatoide en la sangre. Ndulos reumatoides. Mujeres jvenes. Elevado nmero de articulaciones inflamadas al comienzo Ascenso marcado de reactantes de fase aguda. Marcadores genticos: antgenos HLA D/DR.

Van Zeben D. et al., Arthritis Rheum 1991; 34: 822-30

Pronstico
El 90% de las articulaciones afectadas en un determinado paciente se afectan durante el primer ao de la enfermedad.
Las formas graves de la enfermedad mueren 10-15 aos antes de lo esperado. Causas de muerte son infecciones, enfermedad pulmonar y hemorragia GI.

Van Zeben D. et al., Arthritis Rheum 1991; 34: 822-30

Causas de muerte en la AR
1: Enfermedades cardiovasculares: 42% 2: Procesos infecciosos: 9% 3: Enfermedades renales: 8% 4: Enfermedades pulmonares: 7% 5: Enfermedades gastrointestinales: 4%
(Callahan LF. Arthritis Care Res 1995; 8: 229-241)

MORTALIDAD GLOBAL
Disminucin de supervivencia en AR grave similar a enfermedad coronaria de 3 vasos y algunos linfomas.
(Pincus T. J Rheumatol 1992; 19: 1051-1057).

Factores asociados: edad, duracin, grado de lesin articular y, sobre todo, discapacidad (medida HAQ).
(Wolfe F. Arthritis Rheum 2003; 48: 1530-1542)

Disminucin de la esperanza de vida entre 3 y 18 aos.

(Sattar N. Circulation 2003; 108: 2957-2963)

Tasa de mortalidad ajustada 2,6 veces mayor que la poblacin general.

(Sihvonen S. Scan J Rheumatol 2004; 33: 221-227)

IMPACTO SOCIOECONOMICO

Abandono de trabajo en los primeros 10a.

Enf. reumticas 1 causa de incapacidad laboral

AR ocupa el segundo lugar en incapacidad total y permanente ( 15% )

Capacidad laboral en los pacientes con artropatas inflamatorias tras 8 aos de seguimiento (%). (Kaarela et al, Scand J Rheumatol 1987; 176: 403-496)
Capacidad laboral normal Capacidad laboral limitada Retirado por artritis Retirado por otra enfermedad Retirado por edad avanzada

AR 36 8 43 7 7

APS 69 0 23 0 1

EA 85 0 15 0 0

OS 87 3 0 3 3

Ar 90 4 4 1 0

Capacidad laboral en pacientes con AR de reciente comienzo.

ESTADO LABORAL Activos Trabajan menos Incapacidad temporal Incapacidad permanente HOMBRES (%) 32,8% 13,8% 10,3% 43,1% MUJERES (%) 42,6% 1,6% 14,8% 41,0%

Doeglas D, et al Ann Rheum Dis 1995; 54: 455-460

Carga y coste de la enfermedad

Coste total de AR: 42 billones de euros en Norteamrica Coste medio anual por paciente: EEUU: 21.000 Costes fuera del sector sanitario son la partida ms importante (costes indirectos y costes derivados del cuidado por familiares) La prdida de productividad debido a la incapacidad para trabajar es la partida ms importante de coste Jubilacin anticipada Pensin por discapacidad

Distribucin de las partidas de coste en Europa

32% 21% 14%

14%

19%

Costes mdicos Costes no mdicos Costes derivados del cuidado por familiares/otros Coste farmacolgico Costes indirectos