ANTIVIRUS

Lab Farmakologi FK UNJANI

ANTIVIRUS
Virus menyebabkan morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia Virus terdiri dari: inti (asam nukleat), kapsid, envelop Tidak dapat bereplikasi sendiri (obligat intraseluler)

Struktur virus

Klasifikasi
Kelompok Asam Nukleat Penyakit yang ditimbulkan

Adenovirus Hepadnavirus Herpervirus Papilomavirus Parvovirus Arenavirus Bunyavirus Coronavirus Influenzavirus Paramyxovirus Picornavirus Retrovirus Rhabdovirus Togavirus

DNA DNA DNA DNA DNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA RNA

URTI, eye infections Hepatitis B, cancer (?) Genital herpes, varicella, meningoencephalitis Papillomas (warts), cancer (?) Erythema infectiosum Lymphocytic choriomeningitis Encephalitis URTI Influenza Measles, URTI Poliomyelitis, diarrhea, URTI Leukemia, AIDS Rabies Rubella, yellow fever

Tahapan replikasi virus

1. 2. 3. 4. 5. 6. Penempelan pada sel inang Penetrasi pada membran sel inang Uncoating virus komponen inti Replikasi asam nukleat inti & translasi genom Pematangan atau penyusunan virus baru Pelepasan virus baru

Replikasi Virus

Mekanisme kerja antiviral

1. Inhibitors of viral uncoating amantadin dan rimantadin 2. Inhibitors of viral DNA and RNA synthesis asiklovir, gansiklovir, foscarnet, ribavirin 3. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors zidovudin, didanosin, zalsitabin, stavudin, lamivudin

4. Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors: Nevirapin 5. Protease Inhibitors saquinavir, ritonavir, indinavir 5. Antivirus lain idoxuridin, trifluridin, fluorourasil, interferon, imunoglobulin

Inhibitors of viral uncoating

Amantadin dan Rimantadin

Amantadin terkonsentrasi dalam lisosom pH lisosom meningkat mengganggu fusi membran MK: Menghambat tahap akhir uncoating virus influenza A Tidak efektif untuk virus influenza B karena protein M2 (tempat amantadin terikat pada virus influenza A) pada virus influenza B sedikit

 Perubahan asam amino pada protein M2 menyebabkan resistensi Rimantadin mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan amantadin tetapi berbeda secara farmakokinetik

Farmakokinetik
1. Amantadin Absorpsi lambat dari GIT Ikatan dengan protein plasma 65% Distribusi baik ke seluruh tubuh Konsentrasi pada LCS: 50% dari konsentrasi serum, dan konsentrasi pada mukus nasal sama dengan konsentrasi serum

Dieksresi melalui air susu Eliminasi di ginjal, 90% dieksresi dalam urin Metabolisme di hepar Waktu paruh: 12-18 jam

2. Rimantadin Diabsorpsi baik (>90%) Hanya 10% dieksresi dalam urin

Inhibitors of viral DNA and RNA synthesis

1. Asiklovir (analog guanosin sintesis) Antiherpesvirus Obat lain: famsiklovir, valasiklovir Harus mengalami fosforilasi (monofosfat trifosfat) oleh thymidine kinase untuk menjadi aktif

Farmakokinetik
Asiklovir dapat diberikan secara topikal, oral dan IV Valasiklovir dan famsiklovir: hanya oral Bioavailabilitas asiklovir 15-30%, valasiklovir 2x lipat Makanan tidak mempengaruhi absorpsi Ikatan dengan protein 10-30% Distribusi baik Absorpsi perkutan rendah dan hanya terjadi pada lesi luas

 Valasiklovir dimetabolisme menjadi asiklovir di hepar Valasiklovir diabsorpsi lebih baik konsentrasi serum lebih tinggi (3-5x dari asiklovir) Famsiklovir dimetabolisme menjadi pensiklovir (metabolit aktif) Waktu paruh asiklovir 3,3-3,8 jam Dieksresi di urin

2. Gansiklovir asiklovir, tetapi toksik Diberikan secara oral atau IV Waktu paruh 3-4 jam >90% dieksresi dalam urin penyesuaian dosis pd gangguan fungsi ginjal

Foscarnet

MK: menghambat DNA polimerase, RNA polimerase, dan reverse transkriptase Efektif untuk herpesvirus, virus influenza, dan HIV Bioavabilitas 20% Hanya diberikan secara IV Berikatan dengan kalsium dideposit dalam tulang 80-90% dieksresi di ginjal

4. Ribavirin (analog purin sintesis)

Fosforilasi oleh adenosin kinase sel inang Bioavailabilitas 45% Konsentrasi plasma setelah pemberian IV 10x lebih besar daripada oral Diberikan secara inhalasi pada pengobatan infeksi virus berat Eliminasi terutama di hati, 30% di urin

Nukleosida Reverse Transkriptase Inhibitor (NRTI)

1. Zidovudin Analog nukleosida timidin Efektif untuk HIV Difosforilasi oleh kinase MK: (1) menghambat reverse transkriptase (2) mencegah elongasi rantai DNA Tidak digunakan secara tunggal

1. Zidovudin
Analog nukleosida timidin Efektif untuk HIV Difosforilasi oleh kinase MK: (1) menghambat reverse transkriptase (2) mencegah elongasi rantai DNA Tidak digunakan secara tunggal

Farmakokinetik
Diberikan secara oral Bioavalabilitas 60% 40% mengalami metabolisme lintas pertama Ikatan dengan protein plasma: 40% Inaktivasi oleh glukoronidasi

2. Didanosin
Efektif untuk HIV yang resisten terhadap zidovudin MK: menghambat reverse transkriptase Resistensi terjadi karena perubahan reverse transkriptase

Farmakokinetik

Sangat labil dalam suasana asam Bioavalabilitas: 40% Eliminasi di ginjal

3. Zalcitabin
MK: kompetitif inhibitor reverse transkriptase HIV dan DNA chain terminator Resitensi karena perubahan reverse transkriptase Kombinasi dengan zidovudin, zalcitabin memperlihatkan efek sinergis melawan HIV

Diabsorpsi baik di GIT Bioavalabilitas >80% Absorpsi menurun dengan adanya makanan Dapat menembus LCS Eliminasi di ginjal

4. Stavudin
Difosforilasi menjadi senyawa aktif oleh enzim kinase MK: menghambat reverse transkriptase dan DNA chain terminator

Farmakokinetik

Bioavalabilitas 80-90% Absorpsi menurun dengan adanya makanan Tidak dapat menembus BBB tidak efektif untuk HIV SSP 40% dieksresi di urin

5. Lamivudin
Difosforilasi menjadi senyawa aktif oleh enzim kinase MK: menghambat reverse transkriptase dan DNA chain terminator Diabsorpsi baik Bioavalabilitas 80-90% Makanan tidak mempengaruhi absorpsi Eliminasi di ginjal

Nonnukleosida Reverse Transkriptase Inhibitor (NNRTI)

Nevirapin

Terikat dengan reverse transkriptase Dapat dikombinasikan dg NRTI DNA polimerase manusia tidak dihambat oleh nevirapin ditoleransi dengan baik Diabsorpsi cepat dan distribusi baik Konsentrasi di LCS 40-50% dari konsentrasi serum Metabolisme oleh sitokrom P450

Protease Inhibitor
Saquinavir, Indinavir dan Ritonavir Menghambat enzim proteolitik yang diperlukan untuk menghasilkan virus HIV yang infeksius Sinergis dengan reverse transkriptase inhibitor Resistensi: karena pemberian tunggal atau intermitten Diberikan dalam kombinasi

 Diberikan peroral Absorpsi indinavir menurun 50-75% dengan makanan Absorpsi saquinavir meningkat dengan makanan Absorpsi ritonavir tidak dipengaruhi oleh makanan Waktu paruh ritonavir (3-5 jam) lebih lama dibandingkan indinavir dan saquinavir (1-2 jam) Hanya 20% dieksresikan dalam urin, 80% dalam feses

Obat antivirus lain

Idoxuridin Nukleosida timidin analog MK: menghambat elongasi rantai DNA Mempengaruhi sel mamalia, teratogenik, mutagenik, imunosupresif penggunaan terbatas hanya secara topikal

 Digunakan untuk infeksi herpes simplek pada kornea Resistensi: karena menurunnya aktivitas timidin kinase

Trifluridine Analog pirimidin MK: menghambat sintesis DNA Tidak memerlukan timidin kinase untuk menjadi aktif

 Efektif untuk virus yang resisten terhadap asiklovir atau idoxyridin Hanya diberikan secara topikal, terutama sebagai preparat mata Absorpsi minimal

Flourourasil
Menghambat produksi timidilat dan mengganggu sintesis DNA dan RNA sel normal Menyebabkan defisiensi timidin dan kematian sel

 Efeknya terutama pada sel yang sedang membelah Aktivitas antiviral karena kemampuannya untuk menghancurkan sel yang terinfeksi (warts) Digunakan secara topikal

Interferon
Merupakan glikoprotein alami yang dihasilkan oleh limfosit, makrofag, fibroblast, dan sel lain Interferon ,, dan MK: menghambat sintesis protein virus, menghambat penyusunan, dan menstimulasi respon imun Dapat melindungi sel yang tidak terinfeksi Digunakan untuk mengobati hepatitis dan papilloma

 Karena merupakan glikoprotein, farmakokinetiknya sukar dinilai Diberikan secara IM atau SC Efektif bila disuntikan langsung ke kondiloma Distribusi ke seluruh tubuh Eliminasi kompleks, melalui hati, ginjal, jantung, paru-paru, dan otot skelet dapat menginaktivasi senyawa ini

Imunoglobulin

Digunakan sebagai antiviral, terutama untuk pencegahan infeksi Hepatitis B dan rabies Diberikan secara SC, IM dan IV Distribusi ke seluruh tubuh Waktu paruh 20-30 hari

Indikasi pemberian antivirus

antivirus Indikasi Amantadin Rimantadin Asiklovir, valasiklovir, famsiklovir Gansiklovir Foscarnet Ribavirin Zidovudin Didanosin Zalsitabin Lamivudin Stavudin Nevirapin Saquinavir Indinavir Ritonavir Idoxuridin Fluorourasil Interferon imunoglobulin Profilaksis dan terapi Influenza A Profilaksis dan terapi Influenza A Infeksi herpes simpleks dan herpes zoster CMV retinitis CMV retinitis Severe respiratory syncytial virus pneumonia, lassa fever infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS infeksi HIV, AIDS Infeksi kornea herpes simpleks Condyloma acuminatum Condyloma acuminatum, hepatitis B dan C Profilaksis untuk hepatitis A dan B, rabies, measles, varicella

Efek samping antivirus

antivirus
Amantadin Rimantadin Asiklovir, valasiklovir, famsiklovir Gansiklovir Ribavirin Zidovudin Didanosin Zalsitabin Lamivudin Stavudin Nevirapin Saquinavir Indinavir Ritonavir

Efek samping
GIT, CNS effects (nervousness, insomnia), anticholinergic effects GIT, CNS effects CNS effects (nervousness, headache), decreased renal function Bone marrow supression, CNS effects, rash, fever Headache, GIT, dyspnea, teratogenic Bone marrow supression, granulocytopenia, myositis Pancreatitis, neuropathy Neuropathy Bone marrow suppression, neuropathy, malaise Neuropathy, GIT Rash Drugs-drugs interaction Renal stones, Drugs-drugs interaction Drugs-drugs interaction