FARMACOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS

ANTIDIABETICOS ORALES
Luis leonardo Rios Lpez

IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

Insulinoresistencia Funcin de Clula Beta

DIABETES TIPO 2

Otros defectos liplisis Liberacin de cidos Grasos No Esterificados Produccin heptica de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

Patologa de DM2
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA

Insulinoresistencia

Funcin de Cl. Beta

Glucemia

Adecuada

Inadecuada

Respuesta a la insulina

Euglucemia

Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

Es una enfermedad metablica que se caracteriza por hiperglicemia asociada a defectos en la secrecin de insulina, accin de la insulina o ambos.

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Estadio III
Estadio II Tolerancia Macroangiopata disminuida a la glucosa
DM2
Glucosa plasmtica post-alimentos

Microangiopata

Produccin de glucosa

Transporte de glucosa Deficiencia secrecin de insulina

Estadio I Tolerancia normal a la glucosa

Lipognesis Obesidad Relacin cintura/cadera

Aterognesis Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina

Genes de la Diabetes

TG HD L Hipertensin
arterial

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop

Progresin de Insulinoresistencia
Tiempo

Insulinoresistencia Produccin Insulina Glucemia

Nodiabetes

Prediabetes

DM2

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la sealizacin de la insulina Insulina Pancreas

Hgado
Aumenta salida de Glucosa del hgado

Grasa
Incrementa salida de FFA

Msculo
y captacin de Glc en grasa y disminuye en msculo

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

DM2: Progresin y defectos subyacentes

Insulina: Sensibilidad 30% 50% 70% Insulina: Secrecin 50% 70%-100% 150% Diabetes tipo 2 IOG Alteracin en Metabolismo de la Glucosa Enfermedad Macrovascular 50% 40% 10%

100%

100%

Metabolismo Normal de la Glucosa

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

Fisiopatologa de DM2
Defectos Receptor + postreceptor

Glucosa
Hgado
Incremento en produccin de glucosa

Pncreas
Alteracin en secrecin de insulina

Tejidos Perifricos (Msculo y Adiposo)

Insulinoresistencia

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

La glucosa estimula la secrecin de insulina

Ca2+
Canal de K/ATP Canal de Ca2+ voltajedependiente

ATP/ADP

Transportador de glucosa

Grnulos de insulina

Liberacin de insulina

Clula Pancretica

Gromada J. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

OBJETIVOS DE CONTROL
GLUCEMIA
(mg/ dL)

BUENO

REGULAR

MALO

Ayunas Postprandial HbA1c

<110 <140 <6.5%

<140 <180 >7.5%

>140 >180 >7.5%

Segn American Association of Clinical Endocrinologists

OBJETIVOS DE CONTROL
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS, 1998)
HA DEMOSTRADO INEQUIVOCAMENTE QUE MANTENER LA GLUCEMIA LOS MS CERCA POSIBLE DEL VALOR NORMAL, TANTO EN LA DMI COMO EN LA DMII, DISMINUYE LA INCIDENCIA DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES (MACROVASCULARES?).

Antidiabticos Orales

ANTIDIABETICOS ORALES

ANTIDIABETICOS ORALES
1942: Doctor frances Marcel Jambon y col. demostraron que sulfonamidas provocaban hipoglicemia en pacientes que padecan fiebre tifoidea.

SULFONILUREAS Las sulfonilureas son arilsulfonilureas sustituidas difieren en el sustituyente en la posicin para el ciclo bencnico y en un residuo nitrogenado de la fraccin urea

SULFONILUREAS

FARMACOCINETICA Se absorben en el tracto gastrointestinal En el plasma el 90 -99 se une a protenas (especialmente albmina) Distribucin es de 0.2 L/kg Se metabolizan en el hgado y se eliminan por orina Son ms efectivas al administrarse 30 antes de las comidas

SULFONILUREAS

MECANISMO DE ACCIN Estimula la liberacin de insulina por las clulas beta del pncreas Aumenta la sensibilidad de los tejidos perifricos a la insulina (en animales de experimentacin) Su blanco es el receptor SUR1 especficamente un componente del canal de potasio ATP-sensible despolariza la membrana Abre los canales de calcio y favorece la exocitosis de los grnulos de insulina.

Sulfonilreas: Mecanismo de Accin

Ca++
(+)

Despolarizacin
Canal
K+ATP

Ca++ Libre

()

Clula Beta
(+)

[ATP] [ADP]

Grnulos secretorios Metabolismo

()

SULFONILUREA

Glucosa

Liberacin de insulina

RECEPTORES DE LAS SULFONILUREAS

Pncreas
Se han encontrado en la hipfisis En tejido muscular En corazn

LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS GENERACIN PRINCIPIO ACTIVO Clorpropamida PRIMERA GENERACIN Acetohexamida Tolazamida Tolbutamida NOMBRE COMERCIAL Diabinese Dymelor

Tolinase Rastinon Daonil Minodiab , Glucotrol

Glibenclamida (Gliburida)
SEGUNDA GENERACIN Glipizida

Gliclazida
LTIMA GENERACIN* Glimepirida

Diamicron
Amaryl

DROGA

DOSIS DIARIA mg.

DOSIS X DIA

DURACION ACTIV. HORAS METB.

EXCREC. RENAL%

Tolbutamida Clorpropamida Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida

500-3000 100-500 2.5-20 80-320 2.5-40 1-6

2-3 1 1-2 1-2 1-2 1

6-10 24-72 16-24 10-20 12-16 24

+ + + _ _ +

100 100 50 60-70 85 60

INDICACIONES
DIABETES TIPO 2 - Delgado o normo peso. - Obeso que no responde a dieta, ejercicios y a los antihiperglicemiantes. - Obeso con prdida de peso post compensado que no responde a antihiperglicemiantes.

BIGUANIDAS
MECANISMO DE ACCIN

No modifican secrecin ni niveles de insulina Inhiben la produccin basal heptica de glucosa por un mecanismo desconocido Gluconeognesis aumentada en diabetes tipo 2 Mejoran sensibilidad perifrica a insulina Disminuyen la velocidad de absorcin de glucosa en intestino Disminuye concentracin y oxidacin de cidos grasos libres

BIGUANIDAS
METFORMINA CINETICA Efecto antihiperglicemiante no hipoglicemiante Absorcin oral Vida media plasmtica 2-6 horas Duracin de accin hasta por cuatro semanas Se distribuye en eritrocitos NO es metabolizada Eliminacin por secrecin tubular activa

BIGUANIDAS
METFORMINA EFECTOS ADVERSOS Sola no produce hipoglicemia pero si en combinacin con otros hipoglicemiantes Nauseas, vomitos, diarrea, anorexia Acidosis lctica Criterios de exclusin Insuficiencia renal y cardiaca, pulmonar o heptica Historia de acidosis lctica Abuso de alcohol

METFORMINA
Acidosis Lctica :
Consideraciones en su prescripcin
Factores de riesgo para el desarrollo de Acidosis Lctica han sido reconocidos Metformina no debera ser prescrita a pacientes con : Disfuncin renal (hombres > 1.5 y mujeres > 1.4) Disfuncin heptica Historia de abuso de alcohol

Acidosis metablica crnica y aguda

INHIBIDORES DE LA

-GLUCOSIDASA

Mecanismo de accin: Inhibicin competiva de Alfa amilasa pancretica, alfa glucosidasa, glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y sacarasa en intestino superior Disminucin postprandial de la absorcin de carbohidratos ACARBOSA Estructura semejante a oligosacridos, se une reversiblemente a la enzima Es degradada por bacterias en ileon distal Retarda la absorcin de glucosa derivada de carbohidratos complejos MIGLITOL

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorcin normal de carbohidratos

Sin acarbosa
Acarbosa bloquea la absorcin proximal Con acarbosa

Duodeno
140

Yeyuno
*

Ilen Placebo Acarbosa

Alimentacin

Glucemia plasmtica (mg/dl)

120 100 80 *

30 0 * P <.05

60

120

180

240

Tiempo (min)

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

INHIBIDORES DE LA

-GLUCOSIDASA

ACARBOSA Biodisponibilidad menor al 2% Metabolismo bacteriano intestinal Administracin inmediatamente preprandial con el primer bocado Disminuye hiperglicemia postprandial y HbA1c en ayunas No produce hipoglicemia Son adyuvantes ms que monoterapia Dolor abdominal, diarrea, flatulencia Contraindicaciones: Cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal y sndrome de mala absorcin

Malestar GI: diarrea, flatulencia, otros

Hepatoxicidad dosis-dependiente pero reversible

EFECTOS ADVERSOS INHIBIDORES DE LA -GLUCOSIDASA

TIAZOLIDINEDIONAS
TIAZOLIDINEDIONA (TZD) :
Nueva clase de agente antidiabtico. Mejoran la resistencia a la insulina y corrigen anormalidades del metabolismo lipdico; mejoran el enlace al receptor nuclear. Aparentemente: se unen a PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) que actan como factores de transcripcin y que cambian la expresin de genes dependientes de insulina en el hgado: requiere presencia de insulina.

GLITAZONAS
Mecanismo de accin:
TI
TNF AGL INSULINA

Glut-4

RECEPTOR

TI

PROTEINA
RNAm

PPAR RXR

CELULA MUSC./GRASA

Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669.


PPARs:

EXPRESION

1 2

PPAR: Localizacin
Alfa: corazn, hgado, rin, intestino, grasa parda. Estmulos: glucocorticoides, stress, insulina, AINES. Beta: Cerebro, rin, clulas de Sertoli, e intestino delgado. Gamma 1:Bazo, intestino, grasa blanca. Gamma 2. Tejido graso.

TIAZOLIDINEDIONAS
Influyen sobre mltiples pasos en el metabolismo de lpidos y glucosa especialmente en el tejido adiposo Aumentan la sensibilidad a insulina en tejidos perifricos y disminuye la resistencia Aumentan el efecto de la insulina en tejido muscular, heptico y adiposo

Glitazonas
Adipocitos

Msculo

TZD

Captacin de glucosa

AGL en plasma

Hgado Produccin heptica de glucosa

Secrecin de insulina ?
Pncreas

TIAZOLIDINEDIONAS
ROZIGLITAZONA

Se usa para tratar diabetes tipo II Para ayudar en pacientes con diabetes tipo II a usar la insulina Tabletas : 4-8 mg. Dosis una , dos veces al da. Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina. Terapia: Mono terapia o combinada con metformina. Efectos adversos: anemia y edema. Precauciones : Se activa slo en presencia de insulina , no debe usarse en pacientes tipo I. Puede reanudar la ovulacin en mujeres anovulatorias premenopusicas.

TIAZOLIDINEDIONAS
ROZIGLITAZONA-PIOGLITAZONA
Rpida absorcin oral, efecto mximo en 6-12 semanas 99% de unin a protenas Metabolismo y eliminacin heptico Para casos que no responden a otros agentes orales.

GLITAZONAS
POSOLOGA:
MEDICAMENTO: REZULIN: ROSIGLITAZONA: PIOGLITAZONA: DOSIS/DIA: 200 - 600mg. 4 - 8 mg. 15 - 45 mg DOSIS/MAX: 600mg. 16 mg. 45 mg.

EFECTOS ADVERSOS

Reinicio de ovulacin en mujeres postmenopusicas Perdida del efecto anticonceptivo de etilnilestradiol/noretidrona Potencial riesgo de hepatotoxicidad

Troglitazona retirada del mercado

Aumento de peso, edema y retencin de lquido

Paciente con diabetes recien diagnosticada Terapia de Nutricin y ejercicio. Debe continuarse aunque despus sean necesarios agentes farmacolgicos

Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2

Objetivo de HBA1C <7% Pacientes con deficiencia de insulina

Secretagogos de insulina
Pacientes con resistencia a la insulina Glitazonas o metformina o acarbosa

Objetivo de HBA1C <7%

Aada metformina o Glitazonas

Objetivo de HBA1C <7% Aada 3er agente oral, acarbosa Objetivo de HBA1C <7%

Secretagogos de insulina

Aada insulina

Insulinas o anlogos como monoterapia o combinada con agentes orales

TERAPIA COMBINADA

Mejoras Reportadas en el Control Glicmico

Rgimen Sulfonilrea+ metformina Sulfonilrea+ glitazonas Sulfonilrea+ acarbosa Nateglinida+ metformina Insulina HbA
1c

GB ~65 mg/ dL ~50-60 mg/ dL ~40 mg/ dL ~40 mg/ dL abierto

~1.7% ~0.7-1.8% ~1.3% ~1.4% abierto

Incretinas
Hormonas peptdicas secretadas por clulas enteroendocrinas del tractus GI. Modulan la secrecin de los islotes pancreticos como parte de un eje enteroinsular Otros efectos sobre la homeostasis de nutrientes Las dos principales incretinas con efectos sobre el metabolismo de la glucosa: 1. GLP-1: Glucagn-like peptide-1 2. GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptic

El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV

Glucosa Oral Glucosa IV
11 2.0
*

Glucemia Venosa (mmol/L)

Pptido C (nmol/L)

1.5
*

Efecto Incretina
* *

5.5

1.0

0.5

0 01 02 60 120 180

0.0 01 02 60 120 180

Tiempo (min)

Tiempo (min)

Media EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP

Se han identificado dos incretinas principales: Pptido 1 tipo glucagn (GLP-1) Sintetizada y liberada desde las clulas L del leon Mltiples sitios de accin: clulas y pancreticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazn Las acciones son mediadas por receptores Polipptido insulinotrpico glucodependiente (GIP) Sintetizada y liberada desde las clulas K del yeyuno Sitio de accin: predominantemente las clulas pancreticas; tambin acta sobre los adipocitos Las acciones son mediadas por receptores El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral

Sujetos Control
80

Pacientes con Diabetes Tipo 2

80

Insulina (mU/L)

60

60

40
* * * * * * *

40 * * *

20

20

0 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min)

0
0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min)

*P .05 comparado con el valor respectivo despus de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Los niveles de GIP son normales tras la administracin de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Sujetos Control
2500 2000 1500 1000 500 0 0102 60 120 180

Pacientes con Diabetes Tipo 2

2500 2000 1500 1000 500 0 0102 60

Glucosa Oral Glucosa IV

GIP (pg/mL)

120

180

Tiempo (min)

Tiempo (min)

Media EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2

Comida
20
* * * *

* * *

GLP-1 (pmol/L)

15

10

0
0 60 120 180 240

Tiempo (min)
Media EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripcin del Rol Glucorregulador de las Incretinas
GLP- 1 segregado ante la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad y reduce el apetito Clulas alfa: Secrecin posprandial de glucagn Hgado: reduccin de la produccin heptica de glucosa Estmago: Ayuda a regular el vaciado gstrico

Clulas beta: Mejora la secrecin de insulina dependiente de glucosa

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Cul sera la estrategia con las Incretinas en la diabetes?

Anlogos del GLP-1 * Exenadina (sinttico) * Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV)

* Agentes incretin-mimticos

Efectos de la infusin de GPL-1 durante 6 semanas en diabetes mellitus tipo 2

Redujo la glicemia en ayunas a 77 mg/dL y la glicemia plasmtica hasta 8 horas a 100 mg/dL Disminuy los niveles de HbA1c en un 1,3% Disminuy el peso corporal en 2-3 Kg como promedio Increment la sensibilidad a la insulina en un 77%

Lancet.2002;359:824-830

La utilizacin de la Exenadina sola o en combinacin con Metformin o Sulfonilureas ha demostrado:

Reduccin dosis dependiente de la glucosa en ayunas Reduccin dosis dependiente de la HbA1c Reduccin dosis dependiente del peso corporal Reduccin dosis dependiente de la hiperglicemia postprandial Mejora de la funcin de las clulas beta Aprobada por la FDA como Byetta en inyeccin 2v/d Diabetes Care 29:435-449,2006

Estrategias desarrollando incretin-mimticos de accin prolongada Exenadina de liberacin lenta y accin prolongada. Agentes GLP-1 unidos a la albmina. Agentes GLP-1 unidos a otras macromolculas.