Q.F.

Fernando Trujillo Fuentealba Departamento de Salud de Parral Unidad de Farmacia

Historia
La esquizofrenia es una enfermedad psiquitrica crnica, muy devastadora, que afecta el juicio de realidad de la persona que la padece, as como su capacidad de vincularse con el medio. En 1952 el tratamiento de esta enfermedad sufri una verdadera revolucin. CLORPROMAZINA.

Historia Efectos Adversos

Al poco tiempo introducidos, dieron cuenta de sus desagradables efectos adversos. Neurolgicos: sedacin y sntomas extrapiramidales. Endocrinos: Hiperprolactinemia. Cardiovasculares: Arritmias. No fueron efectivos en los sntomas negativos: abulia, autismo, etc.

Clasificacin
Tpicos
Clorpromazina Haloperidol Pimozida Tioridazina Flufenazina

Atpicos
Sulpirida Aripiprazol Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona

Farmacodinamia
Todos los antipsicticos actan en el sistema dopaminrgico de neurotransmisin, antagonizando la accin del receptor D2. El sistema se compone de 4 vas: Va nigroestratial. Regula movimientos coordinados y algunos aspectos cognitivos. Va mesolmbica y Va mesocortical. Involucradas en aspectos de cognicin y conductas motivadas. Va tuberoinfundibular. Regula la secrecin de prolactina hipofisiaria.

Farmacodinamia
La mayora de los antipsicticos son antagonistas competitivos de otros neurorreceptores. La afinidad por estos receptores permite predecir la probabilidad de presentar efectos adversos, as como los riesgos en intoxicacin de cada agente. Receptor H1 de histamina: generan sedacin, hipotensin y aumento de apetito. Receptor M1 muscarnico: el bloqueo genera sntomas anticolinrgicos (boca seca, constipacin, visin borrosa, midriasis, delirium, taquicardia y retencin urinaria).

Farmacodinamia
Receptor 2 adrenrgicos: el bloqueo puede provocar efectos simpaticomimticos. Receptor 1 adrenrgicos: el bloqueo genera hipotensin ortosttica. Receptor GABA a: la inhibicin es causante de las convulsiones que son frecuentes en intoxicaciones severas con clorpromazina, clozapina y tioridazina. Los nuevos antipsicticos poseen efectos en receptores serotoninrgicos (5-HT), lo cual disminuye la probabilidad de efectos extrapiramidales.

Afinidad- Neurorreceptores

D2 TPICOS H1 1 2 M1 5-HT

Clorpromazina Haloperidol
Pimozida Tioridazina Flufenazina

2+ 2+
2+ 2+ 3+

2+ 0
0 2+ 0

3+ 1+
1+ 3+ 0

0 0
0 0

1+ 0
0 3+ 0

3+ 1+
1+ 2+ 0

Afinidad 0: mnima; 1+: baja; 2+: moderada; 3+: alta

Afinidad- Neurorreceptores

D2 ATPICOS H1 1 2 M1 5-HT

Sulpiride Aripiprazol
Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona

2+ 3+
1+ 2+ 1+ 3+

0 2+
3+ 2+ 3+ 0

0 2+
3+ 2+ 3+ 2+

0 0
3+ 0 0 1+

0 0
3+ 3+ 3+ 0

0 3+
3+ 3+ 1+ 3+

Afinidad 0: mnima; 1+: baja; 2+: moderada; 3+: alta

Farmacocintica
La mayora de estos agentes poseen caractersticas farmacocinticas similares, con algunas consideraciones puntuales. ABSORCIN
La absorcin es rpida despus de la administracin oral, aunque la biodisponibilidad es errtica por esta va, dado un alto metabolismo de primer paso heptico. El peak plasmtico va oral es entre 1 hora y 6 horas. La administracin IM aumenta la biodisponibilidad alrededor de 10 veces, con un peak plasmtico entre 30 y 60 minutos. Preparaciones de depsito retrasan el peak plasmtico hasta un da.

 DISTRIBUCIN

Farmacocintica

METABOLISMO

Los antipsicticos tienen un amplio volumen de distribucin, con alta unin a protenas. Por su lipofilidad se mantienen largo tiempo en cerebro y tejidos grasos. Por las mismas razones no se pueden dializar. La mayora de los antipsicticos son metabolizados en el hgado por el citocromo P-450. Slo risperidona y sulpiride deben ser ajustados por funcin renal. Muchos agentes poseen metabolitos activos que prolongan la actividad antipsictica. La vida media de los diferentes agentes va entre las 20 y 40 horas. Las preparaciones de depsito pueden prolongarla hasta los 21 das.

ELIMINACIN

Toxicologa
Las intoxicaciones por antipsicticos pocas veces son letales; la mayor parte de los pacientes tienen pocos sntomas, principalmente somnolencia, taquicardia leve e hipotensin. El comienzo de los sntomas es habitualmente dentro de la primera hora posterior a la ingesta, con un peak entre las 2 y 6 horas. Los agentes que poseen mayor actividad anticolinrgica pueden retrasar el vaciamiento gstrico, retardando el inicio de los sntomas hasta 1 hora. La resolucin de los sntomas ocurre habitualmente entre las 24 y 48 horas. Es difcil establecer una dosis txica para los diferentes agentes, dado que se han descrito casos que han sobrevivido a dosis que han sido letales en otros. La toxicidad depende de la edad, la habituacin a la droga, la presencia de comorbilidades, el tipo de agente y el tiempo que transcurre entre la intoxicacin y la instauracin del tratamiento. Habitualmente, adultos mayores y nios son ms sensibles. Agentes de baja potencia, pero que afectan mltiples receptores (clozapina, clorpromazina, tioridazina) son ms txicos que aquellos que son ms selectivos (flufenazina, haloperidol).

Rangos de Toxicidad
Dosis Txica Adulto TPICOS Dosis Txica Peditrica

Clorpromazina Haloperidol
Pimozida

15 mg/kg 300mg
>10mg (aunque se han descrito intoxicaciones no letales de hasta 800mg) 300mg (con comorbilidades) 900mg (sanos)

20 74 mg/kg 0,1 0,26 mg/kg

0,5 mg/kg

Tioridazina

No existen datos

Rangos de Toxicidad
Dosis Txica Adultos Dosis Txica Peditrica ATPICOS

Aripiprazol Clozapina
Olanzapina Quetiapina Risperidona

> 180mg 2,5mg

600mg 10,8mg 270mg

15mg 50 200mg
10 15mg 1300mg (slo 1 caso reportado) No existen datos en < 15 aos

Presentacin Clnica
Cardiovascular. Neurolgico.
Distona Aguda. Acatisia. Parkinsonismo. Sndrome neurolptico maligno. Disquinesia tarda.

Otros.

 Desde el punto de vista cardiovascular, la intoxicacin por antipsicticos puede provocar alteraciones electrofisiolgicas que pueden desencadenar arritmias letales, siendo sta una de las complicaciones ms temidas y una causa frecuente de mortalidad en los casos fatales. Sin embargo, los sntomas ms frecuentes son la taquicardia sinusal y la hipotensin ortosttica. Los neurolpticos clsicos son los que presentan mayor riesgo cardiovascular, principalmente la familia de las fenotiazinas y en particular la tioridazina, medicamento considerado el ms cardiotxico de esta familia. Estos agentes poseen un efecto inotrpico negativo, inactivando canales de sodio y potasio voltaje dependiente. Mediante este mecanismo producen alteraciones en la repolarizacin, con prolongacin del intervalo QTc, alteraciones de la onda T y onda U, lo que puede llevar a arritmias fatales como la Torsades de pointes. Tambin se han descrito muertes sbitas por arritmias ventriculares incluso con dosis teraputicas de tioridazina. La hipotensin ortosttica, que en general es transitoria, se debe a la disminucin de la resistencia vascular perifrica producto del bloqueo 1adrenrgico de los vasos sanguneos.

Cardiovascular

Neurolgico
La depresin del SNC es el sntoma ms frecuente en las intoxicaciones por antipsicticos. Todos producen diferentes grados de somnolencia, letargia y confusin, que en intoxicaciones graves pueden llegar al coma. La depresin del SNC puede afectar al centro respiratorio, lo cual puede provocar la muerte del paciente. Esta complicacin se da preferentemente en nios y adultos mayores con patologas respiratorias, no obstante es poco frecuente en intoxicaciones leves a moderadas. Las convulsiones ocurren infrecuentemente en sobredosis. Se han reportado frecuencias menores al 1%, an cuando clorpromazina, clozapina y tioridazina pueden afectar ms el umbral convulsivo. Estos agentes tienen como mecanismo comn la inhibicin del receptor GABAa. Una de las complicaciones ms importantes, que incluye incluso a dosis teraputicas de antipsicticos, es el desarrollo de sntomas extrapiramidales (SEP). Los SEP son un grupo de alteraciones del movimiento que ocurren hasta en un 30% de los pacientes tratados con antipsicticos.

Sndromes Extrapiramidales producidos por Antipsicticos

Efecto y tiempo de mximo riesgo Caractersticas Clnicas

Mecanismo

Tratamiento

Distona aguda (1-5 das)

Acatisia (5-60 das) Parkinsonismo (5-30 das) Sndrome neurolptico maligno (das a semanas)

Espasmos musculares agudos

Intranquilidad psicomotora Bradikinesia, rigidez, temblor Rigidez, disfuncin autonmica, hipertemia, alteraciones de conciencia, CPK Movimientos bucolinguomasticator ios involuntarios. Corea

Desconocido: desbalance dopamina vs acetilcolina

Desconocido Antagonismo dopaminrgico Antagonismo dopaminrgico

Anticolonrgicos, antihistamnicos, benzodiazepinas

Reduccin de dosis, anticolinrgicos Reduccin de dosis, anticolinrgicos Enfriamiento, benzodiazepinas, suspensin frmaco. (beneficio dudoso: bromocriptina, amantadina) Aumentar dosis de antipsicticos, agentes colinrgicos

Disquinesia tarda (meses a aos)

Actividad de receptores dopaminrgicos exagerada

 Las reacciones distnicas agudas ocurren tpicamente dentro de las 48 a 72 horas posteriores al inicio de tratamiento o sobredosis. Se caracterizan por espasmos musculares de ciertos grupos musculares. Los ms frecuentes son los msculos oculares, la lengua, el cuello, la mandbula e incluso larngeos, los que son potencialmente fatales. Este tipo de SEP ocurre con mayor frecuencia en hombres y nios tratados con agentes de la familia de las butirofenonas (Haloperidol) y de las fenotiazidas (Flufenaina, Clorpromazina). El tratamiento se realiza con antihistamnicos como la difenhidramina y clorfenamina. Tambin el til el diazepam EV.

Distona Aguda

Acatisia
sta se define como una sensacin subjetiva de intranquilidad psicomotora que provoca la incapacidad de estar quieto por algunos minutos. Los sntomas ocurren habitualmente dentro de los primeros 3 meses de tratamiento y afectan usualmente a pacientes adultos mayores. Pueden ser manejados reduciendo la dosis del medicamento o con agentes como el propanolol.

Parkinsonismo
Es el efecto adverso ms frecuentemente observado. Este sndrome se caracteriza por dificultad en el movimiento (bradikinesia), rigidez, trastornos de la marcha y temblor en reposo. Ocurre principalmente en mujeres adultas mayores y con neurolpticos clsicos. La reduccin de la dosis del frmaco puede atenuar los sntomas, as como la adicin de frmacos antiparkinsonianos y anticolinrgicos.

Sndrome Neurolptico Maligno

El SNM es una complicacin poco frecuente, pero potencialmente fatal. Se cree que es ms bien una reaccin idiosincrtica, aunque existen ciertos factores de riesgo para desarrollar esta complicacin:

Es 2 veces ms frecuente en hombres, con una edad promedio de 40 aos.

Inicio rpido de tratamiento. Uso de agentes de alta potencia en formulaciones de depsito. Deshidratacin. Dao cerebral previo. Uso de terapia electroconvulsiva. Uso concomitante de medicamentos como el litio, anticolinrgicos y antiparkinsonianos.

Sndrome Neurolptico Maligno

El SNM se desarrolla en un perodo de 24 a 72 horas y se caracteriza por diversos grados de compromiso de conciencia, hipertermia, rigidez muscular y alteraciones autonmicas como taquicardia, taquipnea, hipertensin, diaforesis, flushing y retencin urinaria. En el laboratorio puede observarse leucocitosis, aumento de creatinfosfokinasa (CPK), aumento de transaminasas, hipo o hipernatremia, aumento de nitrgeno ureico (BUN) y creatinina plasmtica. Las complicaciones mdicas incluyen rabdomiolisis, falla renal, edema pulmonar agudo, falla respiratoria y falla orgnica mltiple.

Criterios APA de SNM

Criterios Mayores Fiebre (> 38C) Criterios Menores Taquicardia

Rigidez muscular Aumento de CPK

Hipertensin/Hipotensin Taquipnea
Alteracin de conciencia Diaforesis Leucocitosis

Sndrome Neurolptico Maligno

El reconocimiento precoz de los sntomas es el mejor tratamiento. Ante la sospecha de un SNM se debe suspender inmediatamente el medicamento y realizar tratamiento de soporte en una unidad de mediana a alta complejidad. Una vez discontinuado el frmaco, los sntomas se resuelven en promedio dentro de 10 das.

 Se caracteriza por movimientos repetitivos e involuntarios de la cara, la lengua y los labios; y por movimientos coreoatetsicos que pueden ocurrir hasta varios aos despus del uso o sobredosis por estos medicamentos. Ocurre en hombres y mujeres, en todas las edades. Sera ms frecuente con neurolpticos clsicos en dosis elevadas. Se piensa que el tratamiento crnico con antipsicticos genera un up-regulation de los receptores dopaminrgicos, lo que explicara que cuando se intenta suspender el medicamento se producira la disquinesia producto de un exceso en la actividad de dichos receptores. Las recomendaciones estn dirigidas a evitar el desarrollo de esta complicacin evitando las suspensiones bruscas de antipsicticos clsicos y las formulaciones de depsito.

Disquinesia Tarda

Otros Efectos
Los antipsicticos tienen la capacidad de alterar la mdula sea. Este es un efecto adverso principalmente de la clozapina, razn por la cual al inicio del tratamiento se realiza control de hemogramas de manera mensual. En sobredosis se puede presentar agranulocitosis con la misma frecuencia que a dosis teraputicas (1/100 pacientes con clozapina y 1/100.000 pacientes con clorpromazina)

Epidemiologa
La intoxicacin por antipsicticos constituye la tercera causa de intoxicacin por frmacos de accin en el SNC en Chile.

Tratamiento
1. Reanimacin Cardiopulmonar
Es la primera medida teraputica. Antes de iniciar el manejo especfico es necesario estabilizar al paciente, asegurar va area, oxigenacin, va venosa y monitor cardaco.

2. Prevencin de la Absorcin
Es til el lavado gstrico hasta la primera hora y el carbn activado. Este ltimo puede realizarse hasta las 4 horas en medicamentos con efecto anticolinrgico, ya que retrasan el vaciamiento gstrico.

Tratamiento
3. Manejo de las complicaciones
Hipotensin: posterior a las medidas habituales de reposicin de fluidos, cuando la hipotensin se hace refractaria, se sugiere el uso de norepinefrina. Arritmias: la taquicardia sinusal no requiere tratamiento especfico. Las taquiarritmias supraventriculares pueden ser manejadas con lidocana o cardioversin elctrica dependiendo de la estabilidad hemodinmica del paciente. Se debe utilizar terapia alcalinizadora con NaHCO3 en caso de prolongacin en el intervalo QRS o QTc. Convulsiones: es poco frecuente, en caso de presentarse pueden ser menejadas con diazepam.

 3. Manejo de las complicaciones

Tratamiento

Tratamiento de SEP: el manejo de las reacciones distnicas agudas y el parkinsonismo se realiza disminuyendo la dosis del antipsictico cuando stas son producidas a dosis teraputicas. En sobredosis se utilizan benzodiazepinas y medicamentos como la difenhidramina y clorfenamina. Acatisia: puede manejarse con propanolol 20mg c/12 horas VO o con benzodiazepinas. La reduccin del frmaco tambin es til. SNM: rpida suspensin de los neurolpticos y de medicamentos potenciadores (litio, anticolinrgicos). Disquinesia tarda: requiere aumento de la dosis del antipsictico o cambiarlo por medicamentso que se han descrito como antidisquinticos (clozapina, olanzapina, quetiapina).