UNIVERSIDADE FEDERAL DO PAR

Anemia aplstica

Socorro Cardoso 2013

INTRODUO

Consideraes gerais:

Distrbio da hematopoiese. Pancitopenia. S/ evidncia de infiltrao neoplsica e de sndrome mieloproliferativa. Parciais ou seletivas. Globais. Defeito intrnseco adquirido e/ ou mecanismo auto-imune.

Podem ser:

Falncia da clula primordial:

INTRODUO

Incidncia: oriente>ocidente

Incidncia total em pases ocidentais:

5 a 10 casos por milho hab/ ano EUA: 1.000 casos novos/ ano Brasil: 2,4 casos por milho hab/ ano

Pode acometer qualquer faixa etria:

Adultos jovens: 15 30 anos Idosos: > 60 anos

Homens = Mulheres

ETIOLOGIA

ETIOLOGIA

ETIOLOGIA

Drogas:

(1) Drgs regularmente aplasiantes: onde a aplasia de medula faz parte de sua farmacodinmica
o

Agentes citotxicos (arabinosdeo-C, antraciclnas, ciclofosfamida, bussulfan, melfalan etc)

(2) Drgs ocasionalmente aplasiantes: onde a aplasia ocorre em casos de idiossincrasia

o

Cloranfenicol, fenilbutazona, sulfonamidas, fenitona, sais de ouro, salicilatos, nifedipina, diclofenaco, fenotiazinas etc

ETIOLOGIA

Radiao:

Exposio aguda: mielossupresso transitria. Doses baixas e localizadas: falncia medular permanente tardia. Benzeno: 1 solvente orgnico ligado a anemia aplstica. Relao dose-efeito: citopenias Exposio crnica pp # no hemograma: anemia(48%), macrocitose (47%), plaquetopenia (33%) e leucopenia (15%). Catablicos diretamente txicos p/ cel primordiais DDT e lindano.

Benzeno e Inseticidas:

ETIOLOGIA

Vrus:

Evento precipitante. Mais comum: hepatite viral aguda.

1 a 5% dos casos Vrus da hepatite no-A, no-B, no-C, no-G

1-2 meses aps o quadro heptico

Hepatite: no grave Jovens, Aplasia eritride transitria nos pc c/ hemoglobinopatias e anemias esferocticas Falncia medular crnica em imunodeficientes Infecta e lisa cel primordiais.

Parvovrus B19: ag. etiolgico do eritema infeccioso

ETIOLOGIA

Vrus:

Epstein-Barr: Raramente Recuperao espontnea Citomegalovrus: Receptores de transplante de medula HIV: Causa rara de Aplasia medular
Alguns casos resolvem-se c/ trmino natural ou prematuro da gestao Patogenia e relao causal desconhecidos

Gestao:

ETIOLOGIA

Hemoglobinria paroxstica noturna:

Hematopatia clonal provocada por um defeito no gen PIG-A.

Incapacidade de construir ncora de GPI p/ fixao de protenas de membrana. AA manifestao hematolgica inicial. 15-30% dos pcts com AA desenvolve clulas HPN Mecanismo deconhecido. O clone de HPN pode inibir o crescimento de progenitores medulares. Histria de trombose e evidncia de hemlise Diagnstico: teste de Ham e citometria de fluxo

Hereditrias

Anemia de Fanconi

Inicialmente, descrita como uma aplasia medular, associada a malformaes congnitas.

Defeito de reparo do DNA e a maior sensibilidade a radicais txicos de oxignio (superxido) determinam ligaes cruzadas e quebras do DNA. Herana autossmica recessiva. Alteraes hematolgicas: Ao nascimento: apenas em 3% dos casos aps os 16 anos: 10% Diagnstico na idade entre 7 e 9 anos.

Hereditrias

Anemia de Fanconi

Trombocitopenia costuma ser o primeiro achado. A anemia costuma ser macroctica e a Hb fetal esta aumentada. Anomalias congnitas:

Baixa estatura, polegares anormais, microcefalia, manchas cutneas, hipo ou hiperpigmentadas (caf-au-lait), e um fcies caracterstico, representado por base nasal larga, epicanto e micrognatia.

Citopenia isolada (trombocitopenia ou leucopenia) seguida por pancitopenia a evoluo mais comum.

Hereditrias

Anemia de Fanconi

Medula ssea hipocelular e sinais displsicos podem estar presentes. Comprovao diagnstica: estudo citogentico, estimulado c/ diepoxibutano, mitomicina C ou cisplatina. Quando a aplasia se estabelece e o tratamento apenas de suporte, a sobrevida de 2-6 anos. TMO muda a histria natural da doena.

Hereditrias

Disceratose congnita

uma forma rara de displasia ectodrmica. Trade diagnstica: Hiperpigmentaco reticulada, distribuda na face, pescoo e ombros Unhas distrficas Leucoplasia em mucosas, aparecendo na 1 e 2 dcada. Aplasia ocorre em 50% dos casos (2 dcada) 10% dos pacientes desenvolvem leucemia aguda e tumores slidos (3 e 4 dcadas) 3 formas de herana, a + comum a recessiva, ligada ao cromossomo X Papel do TMO ainda no est bem definido.

Hereditrias

Eritroblastopenia Diamond

congnita

de

Blackfan-

Hipoplasia eritride pura. Herana pode ser autossmico dominante ou recessivo e tambm ligado ao cromossomo X. Defeito bsico que determina hipoplasia desconhecido. 20% apresentam outras anomalias associadas (faciais, esqueltica, viscerais e nanismo). Diagnstico feito no 1 ano de vida, na grande maioria dos casos. Anemia normocrmica e normoctica, de grau moderado a intenso, associada a profunda hipoplasia eritride da medula ssea.

Hereditrias

Eritroblastopenia congnita de BlackfanDiamond

Glicocorticides:

Boa resposta em 80% dos casos. Dose de 2,0 mg/kg/dia Resposta reticulocitria em 10-14 dias. Doses de 5mg dirias so suficientes para manter a remisso.

Nos casos resistentes, o TMO a melhor opo teraputica

PATOGENIA

Mecanismos no esto esclarecidos. 3 possveis mecanismos:

perfeitamente

1) leso intrnseca da clula progenitora hematopotica 2) participao imune no desencadeamento e manuteno das citopenias 3) perturbaes do microambiente da medula ssea

A leso das clulas progenitoras hematopoticas (stem cells) parece ser a principal nos casos de injria direta ao DNA celular.

Radiaes ionizantes, agentes alquilantes, metablitos do benzeno, cloranfenicol, Anemia de Fanconi.

MANIFESTAES CLNICAS

Relacionam-se diretamente s citopenias. Instalao habitualmente insidiosa. Esplenomegalia e aumento de linfonodos no so encontrados. Sintomas mais comuns:

Fraqueza e fadiga progressivas Sangramentos: pele, nasal, vaginal, gastrintestinal. Palidez cutnea e conjuntival, hemorragias

Achados do exame fsico:

Infeco raramente est presente.

Diagnstico

O diagnstico confirmado apenas quando substanciado por achados laboratoriais. Sangue perifrico:

Pancitopenia e linfcitos em n normal.

Anemia: normoctica normocrmica,

ou

macroctica

Leucopenia se deve moderada ou intensa neutropenia e tambm no se encontram eosinfilos e basfilos. Contagem de plaquetas abaixo de 50.000 o mais comum. Reticulocitopenia de grau variado.

Diagnstico

MO: aspirao e bipsia

espculas da medula esto habitualmente substitudas por gordura c/ poucas clulas residuais Celularidade:clulas do estroma, macrfagos contendo pigmento frrico, linfcitos, plasmcitos e rarssimos elementos das linhagens granuloctica, eritride e megacarioctica. Avaliao histolgica essencial: Define o grau de celularidade. Contribui p/ excluir outras doenas infiltrativas nas quais o aspirado pode ser hipocelular ou seco.

Diagnstico

Eletroforese de hemoglobina:

Hb fetal pode estar aumentada nas anemias aplsticas constitucionais.

Ferro srico/ ndice de saturao da transferrina/ Ferritina:

Podem se apresentar aumentados pela diminuio do clearence do ferro e nos casos de pacientes previamente transfundidos.

Teste de Ham/ Ham com sacarose/ CD59 por citometria de fluxo:

Diferencial com HPN.

Diagnstico

Dosagem de vitamina B12 e do folato eritrocitrio:

Diferencial c/ anemia megaloblstica que cursa c/ pancitopenia.

CMV, Parvovrus, EBV, HIV e das hepatites A, B e C; controle de presena de anticorpos relacionados a transfuses anteriores. para deteco de doador HLA compatvel

Sorologia para infeces virais:

Coombs direto e indireto:

Tipagem HLA:

Diagnstico

Radiografia simples:

Diagnstico diferencial c/ timoma.

Identificao de uso de drogas possivelmente txicas ao feto.

Beta-HCG:

Estudo citogentico:

Excluir sndromes mielodisplsicas e anemia de Fanconi.

TRATAMENTO

Terapia de Suporte Terapia Definitiva

Transplante de Medula ssea Alognico Terapia Imunossupressora

TERAPIA DE SUPORTE

Tratamento de suporte hemoterpico:

Uso sistemtico de concentrados de glbulos vermelhos

filtrados (> chance de rejeio ao TMO)

As transfuses plaquetrias sero oferecidas por afrese

ou em unidades calculadas em 1U/10kg.

Transfuso profiltica plaq<5.000/mm3

Os produtos transfundidos sero irradiados de forma

sistemtica com 2500 rads e devem ser utilizados com

filtros leucocitrios.

TERAPIA DE SUPORTE

Infeces:

Principal causa de morbi-mortalidade dos pacientes c/ aplasia medular. Febre pode ser a nica manifestao de infeco.

importante iniciar empiricamente o uso de antibiticos

de amplo espectro. Critrios:

a) Febre: T> 38,5 C (1vez) ou T> 38,0 C (2 a 3 vezes

em 12h);

b) Neutropenia: Neutrlifos < 500 /mm3.

TERAPIA DEFINITIVA / TMO

AA grave ou muito grave. Este paciente um potencial candidato ao alotransplante de medula-ssea? Jovem (idade ideal <30) Irmos P/ os pacientes que possuem doador HLA compatvel, o TMO o tto de escolha. 25% dos pacientes possuem um doador disponvel: imunossupressor (75%).

TERAPIA DEFINITIVA / IMUNOSSUPRESSO

Pacientes no candidatos ao alo-transplante.

Imunossupresso ideal: baixa toxicidade com uma alta taxa de resposta e um baixo risco de recidiva e complicaes tardias. O tratamento prope a utilizao de trs drogas (ATG, corticide e ciclosporina). Esquema alternativo com duas drogas (ciclosporina e corticide).

TERAPIA DEFINITIVA / IMUNOSSUPRESSO

ESQUEMA DE TRS DROGAS:

Imunossupresso intensiva, c/ associao de globulina antitimoctica (ATG)/antilinfocitria(ALG), ciclosporina e metilprednisolona.

Globulina antitimoctica/antilinfocitria:

Modo de administrao: Infuso endovenosa diria em 6 horas aps teste e pr-medicao c/ metilprednisolona. Controle semanal por 2 semanas de funo renal e heptica aps o seu incio..

TERAPIA DEFINITIVA / IMUNOSSUPRESSO

ESQUEMA DE DUAS DROGAS (Para os pacientes s/

condies de receber ATG/ALG):

Ciclosporina:

Posologia inicial de 12 mg/kg/dia, via oral, dividida e 2 vezes, do dia 1 ao dia 8, seguida de 7 mg/kg/dia, via oral, dividida em2 vezes, do dia 9 at completar o 1 ano de uso. Aps um ano fazer a reduo com 5% da dose ao ms. Posologia de 2,0 mg/kg/dia, via oral dodia 1 ao 14, seguida de 1,0 mg/kg/dia, via oral, do dia 15 ao 45. A partir do dia 46, reduzir 20% da dose por semana, at sua retirada total.

Prednisona:

EVOLUO E DESFECHO

Critrios de resposta:

Resposta Completa:

Sem necessidade de transfuso de hemoderivados, Hb > 11g/dl,Neutrfilos > 1.500/mm3, Plaquetas > 100.000/mm3.

Resposta Parcial:

Sem necessidade de transfuso de hemoderivados, Hb > 8g/dl, Neutrfilos > 500/mm3, Plaquetas > 20.000/mm3.

No Resposta:

Persistncia da necessidade transfusional; Todos aqueles que no se encontram nos critrios acima.

EVOLUO E DESFECHO