BASES MOLECULARES BASES MOLECULARES DEL CNCER DEL CNCER

INTEGRANTES:

Crdenas Quispe, Janett. Castro Robladillo, Mirian. Rojas Rvolo, Rosario Diana. Villavicencio Roca, Katty.

ndice de la presentacin

1. 2. 3. 4. 5.

Proliferacin celular y Apoptosis. Molculas Inductoras e Inhibidoras. Modificaciones en el ADN y en las Protenas de Membrana. Protooncgenes y Oncgenes. Agentes Virales.

INTRODUCCIN
El cncer es una enfermedad que hasta hoy en da no tiene cura, pero gracias a los estudios genticos ya sabemos como es el mecanismo de sta enfermedad.

Diferencias
CLULAS CANCEROSAS CLULAS NORMALES
Clulas Normales

Mitosis frecuentes

Neovascularizacin

Pocas mitosis

Divisin Celular Descontrolada

Divisin Celular Controlada

Diferencias entre Clulas normales y Cancerosas

Las clulas normales del cuerpo crecen, se dividen y tienen mecanismos para dejar de crecer. Con el tiempo, tambin mueren.

Las clulas cancerosas continan creciendo y dividindose descontroladamente, y no se mueren.

PROLIFERACIN CELULAR Y APOPTOSIS

Proliferacin Celular
Es el incremento de nmero de clulas por divisin celular. Es ms activa durante la embriognesis y el desarrollo de un organismo.
Es fundamental para la regeneracin de tejidos daados viejos.

Proliferacin Celular
El ciclo celular es una secuencia de sucesos que conducen al crecimiento de la clula y posteriormente a la divisin en clulas hijas.

Lo podemos dividir en 2 fases: Interfase Gap 0 Gap1 S Gap2 Mitosis Profase Metafase Telofase Anafase

CONTROL DEL CICLO CELULAR

Su funcin no es solamente originar nuevas clulas sino asegurar que el proceso se realice en forma debida y con la regulacin adecuada con controles internos para evitar la posible creacin de clulas con mltiples errores. La creacin de nuevas clulas permite al organismo mantenerse en un constante equilibrio, previniendo as aquellos desrdenes que puedan perjudicar su salud (enfermedades congnitas, cncer, etc.).

CONTROL DEL CICLO CELULAR

Existen puntos de verificacin o check points que son momentos en los que la clula tiene la oportunidad de detener su avance continuo, si es que no se llenan ciertas condiciones.

CONTROL DEL CICLO CELULAR

En el ciclo celular existen puntos de restriccin que impiden la continuacin del ciclo celular si la clula no ha alcanzando el suficiente tamao, carece de nutrientes, tiene lesiones en el ADN o recibe seales qumicas externas

Mecanismos de Proliferacin de la Clula Tumoral

Todo tumor es la consecuencia final de la alteracin de la regulacin del ciclo celular en alguno de sus puntos.

1.Estimulacin excesiva de la proliferacin. 2.Alteracin de los mecanismos de control, mediada por la protena p53, puede favorecer el crecimiento celular.

3.Cualquier desajuste en la actuacin del complejo sistema de ciclinas y cinasas que puede provocar la proliferacin anormal.

Apoptosis
Muerte celular programada Intervienen varias protenas conocidas como caspasas Existen tres vas, una intrnseca en la cual interviene la mitocondria Una va extrnseca donde actan los receptores de membrana. Va Perforina- Granzima B.

Es una muerte celular cuyo objetivo es eliminar las clulas del husped que ya no son necesarias a travs de la activacin de una serie coordinada y programada de acontecimientos internos a nivel gentico.

Mecanismo de La Apoptosis
Va Intrnseca Va extrnseca

Va perforinas / granzimas B)

Apoptosis
Va Perforina/Granzima B

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Apoptosis
La cromatina se condensa, el ADN se corta, el citoplasma se condensa, hay reduccin del volumen y fragmentacin

Cuerpos de apoptosis No desencadena respuesta inflamatoria No deja huella

Ruta de Apoptosis

Factores Desencadenantes de Apoptosis

Proliferacin aumentada Alteracin de ADN ( por quimio o radioterapia) Infecciones virales Clulas citotxicas

Necrosis
Es un espectro de cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, derivados de la accin degradativa progresiva de las enzimas y desnaturalizacin de las protenas sobre la clula mortalmente lesionada.

Diferencias entre Necrosis y Apoptosis

Apoptosis y Cncer
Cuando se altera el equilibrio normal de una clula se favorece la aparicin de una neoplasia, por el mecanismo de apoptosis estas clulas mutadas son eliminadas.

Si falla algn sistema de la apoptosis se desarrollar el tumor por la acumulacin de clulas que no siguen el proceso de muerte programada.

Apoptosis y Cncer
La Apoptosis anmala se debe principalmente a:

Defecto en la regulacin del complejo de la protena Bcl 2. Defecto en la regulacin de la protena p53.

Formacin de Tumor

MOLCULAS INDUCTORAS E INHIBIDORAS

Molculas Inductoras del Cncer

Genes Reguladores del Cncer

1.-Protooncogenes 2.-Genes Supresores Tumorales 3.-Genes Reguladores De La Muerte Celular Programada. 4.-Genes Relacionados Con La Reparacin del ADN.

Molculas Inhibidoras del Cncer

GENES ONCOSUPRESORES Ejemplo de genes oncosupresores
RB. Frena el avance de la fase G1 a S en el ciclo celular

Son genes normales que actan deteniendo la divisin celular. Cuando estn activos ejercen un efecto antiproliferativo en la clula.

P53. induce a otros genes Detiene el ciclo celular(p21) Promueve la reparacin del ADN Promueve la apoptosis.

Gen Supresor
Gen oncosupresor
Expresin Protena normal oncosupresora Mutacin

Gen oncosupresor mutado

Expresin
Protena anmala (no Oncosupresora)
Hay estmulo La protena no acta

Hay estmulo

La protena acta

No hay estmulo No hay estmulo La protena no acta

La protena no acta

Funcin normal

No hay actividad Cncer

Rb (Gen Supresor del Retinoblastoma)

Es el primer gen supresor de tumores conocidos, produce la protena pRb que acta como un freno al progreso de la clula desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Si falta la protena Rb si una mutacin altera su capacidad, el freno molecular del ciclo celular desaparecer y la clula avanzar despreocupadamente hacia la fase S.

Gen Oncosupresor p53

La protena normal sintetizada acta induciendo la apoptosis y acta como freno en el punto G1/S. Su funcin normal es frenar la progresin del ciclo evitando que la clula replique el DNA daado. Diversas protenas vricas generan tumores a travs del bloqueo de p53: antgeno T de SV40, protena E6 de papilomavirus y protena E1B de adenovirus.

Los Genes Supresores de Tumor

FACTOR DEL CRECIMIENTO

PROTEINAS DE GEN SUPRESOR DE TUMOR

RECEPTOR

ENZIMAS SEALADORAS

FACTORES DE TRANSCRIPCIN DE ADN

NUCLEO CELULAR PROLIFERACIN CELULAR

MODIFICACIONES EN EL ADN Y EN PROTENAS DE MEMBRANA

Los Genes y el Cncer

Virus
Radiacin

Herencia

Cromosomas y molculas de ADN

Mutaciones
Una mutacin es un cambio en la secuencia normal de pares de bases

comnmente usada para definir los cambios en la secuencia del AND.

La Mutacin del ADN

ADN
CA AG C T A A C T

Gen normal

CA AG C G AAC T

Cambio en una base individual

CA AG GCG C T A AC T

Adiciones
C T CA AG A A C T

Supresiones

1. Se daa el DNA de la clula normal a causa del ambiente (sustancias qumicas, radiacin, virus). En condiciones normales ser reparado con xito.

2. Pero cuando falla la reparacin, debido a mutaciones inherentes a los genes reguladores, el DNA anmalo empieza a sufrir mutaciones que se van acumulando y se produce: Alteracin de los protooncogenes: promocin del crecimiento celular anmalo. Alteracin de los genes reguladores de la apoptosis: las clulas anmalas no sern eliminadas. Inhibicin de los genes supresores tumorales: no podrn frenar el crecimiento celular anmalo.

3. Llega un momento que se pierden por completo los mecanismos gnicos reguladores y la tasa de proliferacin tumoral se dispara.

4. Al final las mutaciones pueden proliferar hasta dar lugar a una NEOPLASIA MALIGNA.

Control del Ciclo Celular

El cncer es una enfermedad dnde el control y la regulacin del ciclo celular sale mal y el crecimiento normal y comportamiento de la clula se pierden. La maquinaria bsica del ciclo celular esta constituida por protenas capaces de fosforilar otras protenas (quinasas).

Las quinasas que coordinan los complejos procesos de control del ciclo celular se denominan quinasas dependientes de ciclina (CDKs). CDKs: (kinasa dependiente de ciclinas, agrega fosfato a una protena), junto con ciclinas son las mayores llaves de control para el ciclo celular, causando que la clula se mueva de G1 a S o G2 a M.

Genes Reparadores de ADN

Se muestran 2 pares homlogos
M (mitosis) Oncogenes

G1 (crecimiento celular)

G2

Genes supresores de tumor

Genes reparadores de ADN S (sntesis)

P53: Es una protena que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN est daado. Si el dao es severo esta protena puede causar apoptosis.

Los niveles de p53 estn incrementados en clulas daadas. Esto otorga tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular.

Ciclina D - Implicada en la regulacin del punto de restriccin. Es un sensor de la presencia de los factores de crecimiento; su sntesis en la clulas es inducida por stos, pero es disminuida por los factores inhibidores de proliferacin celular.

Si existen anormalidades como una incompleta duplicacin o una excesiva sntesis la clula para el ciclo; este control se pierde totalmente en las clulas cancerosas.

PROTOONCGENES Y ONCGENES

Protooncogn
Es un gen normal que interviene la proliferacin celular.

Se considera que son dominantes, ya que transforman a las clulas aunque sus alelos sean normales.

Protooncogn

Los Protooncgenes y el Crecimiento Normal de las Clulas

Factor de crecimiento Receptor Enzimas sealadoras Factores de transcripcin

Ncleo de la clula

ADN

Proliferacin celular

Oncognes
Es la forma mutada de un protooncogn. Codifica una protena anormal (oncoprotena), que se mantiene activa independientemente de las seales reguladoras (no se degrada).

Esto convierte a la clula en tumoral por una proliferacin desordenada. En los humanos se han identificado ms de 60 oncogenes.

Oncognes
Los genes normales regulan el crecimiento de la clula

Clula normal

Clula cancerosa

Los oncogenes aceleran el crecimiento y la divisin celular

Oncogen mutado/daado

Clasificacin de Los Oncognes

En funcin de la protena que codifican
1) Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST 2) Receptores de los factores de crecimiento: Con actividad Tirosina Kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-NEU Sin actividad Tirosina Kinasa: mas 3) Factores de transcripcin: v-fos, v-jun, v-myc (G0 a G1) 4) Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL) 5) Transductores de seales: Tirosina Kinasa citoplasmtica: SRC, ABL Asociados a la protena G: H-RAS, K-RAS, N-RAS, BRAF

Activacin de los Oncogenes

UN PROTOONCOGN SE TRANSFORMA EN UN ONCOGN POR: 1. Mutaciones ocasionadas por: 1) Error fortuito en la duplicacin de ADN. 2) Causas fsicas Radicaciones ionizantes (Rx, R gamma). Rayos ultravioleta (UVB, UVC) 3) Causas qumicas: Carcingenos (tabaco). 4) Causas biolgicas: Virus oncognicos (v-onc a c-onc), aflatoxinas. 2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparacin del ADN.

3. Remodelacin de la cromatina (cambios epigenticos): Cambios en la compactacin del ADN (alteracin en las histonas) Metilacin de nucletidos

Oncogn
Gen normal Mutacin Gen mutado

Protooncogn
Sobre expresin

Oncogn
Expresin Protena anmala (Oncoprotena)
La protena acta Hay estmulo La protena acta

Protena normal

Hay estmulo

No hay estmulo

La protena no acta

No hay estmulo

La protena acta

Funcin normal

Actividad excesiva
Cncer

Los Virus

Virus asociados con cncer

El virus se inserta y cambia los genes para el crecimiento de la clula

Ejemplos de Virus en Los Humanos

Algunos Virus Asociados con Cnceres Humanos

Bibliografa

ONCOLOGA CLNICA Gonzlez Baron vol I pag. 11-34 PATOLOGA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL Robbins sexta edicin pag. 17-20, 301-302