Farmacologa clnica de los Antineoplsicos

Dr. Jaime Fuentes Pereira Farmacologa Clnica II Universidad Central de Nicaragua

Definicin

Fases del ciclo celular

Clasificacin de agentes antineoplsicos

Frmacos antimetabolitos Productos naturales Agentes alquilantes y formadores de enlaces en el ADN Otros compuestos

Clasificacin y mecanismos generales de la accin antineoplsica y citotxica

1) Frmacos antimetabolitos Actan en la fase de sntesis del ciclo celular porque interfieren en la sntesis de ADN y ARN. La mayora son anlogos estructurales de los metabolitos que normalmente intervienen en los procesos de crecimiento y divisin, razn por la que se pueden incorporar a las molculas de ADN y ARN, y desde all transmitir falsos mensajes. Otros inhiben enzimas especficas necesarias para la sntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en general, es mxima cuando la proliferacin celular es rpida.

Clasificacin y mecanismos generales de la accin antineoplsica y citotxica

2) Productos naturales a) Inhibidores de la mitosis. Ejercen su accin citotxica porque, tras unirse a la tubulina, inhiben la mitosis. La accin en los microtbulos vara: pueden inhibir su formacin (alcaloides de la Vinca) o, por el contrario, incrementarla y estabilizarla hacindola poco funcional (taxanos). b) Inhibidores de topoisomerasas. El alcaloide de planta camptotecina y sus anlogos topotecn e irinotecn, inhiben la topoisomerasa I. La II es inhibida por los derivados de la podofilotoxina (etopsido y tenipsido) y por antibiticos antraciclnicos (daunorrubicina y doxorrubicina). c) Antibiticos. Son de origen y estructura muy diversos y su mecanismo de accin tambin puede ser muy diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. d) Enzimas. La L-asparraginasa rompe el aminocido asparragina, privando de su actividad a la clula que no es capaz de sintetizarlo.

Clasificacin y mecanismos generales de la accin antineoplsica y citotxica

3) Agentes alquilantes y formadores de enlaces en el ADN. Los agentes alquilantes muestran gran afinidad por el ADN y las protenas, a los que adicionan sus radicales altamente reactivos. As, producen enlaces entre cadenas de ADN y otras transformaciones, impidiendo su replicacin y transcripcin de ARN. 4) Otros compuestos Diversas hormonas (hipotalmicas, glucocorticoides, andrgenos, estrgenos y gestgenos) y sus correspondientes antagonistas son muy eficaces en tumores hormonodependientes.

Mecanismos generales
La accin de los actuales frmacos antineoplsicos se dirige en su totalidad a frenar la proliferacin y/o el crecimiento celular. La especificidad por las clulas tumorales es escasa y ello ocasiona la abundante, frecuente y grave afectacin de otros rganos y tejidos, dando as origen a una toxicidad que casi siempre limita las posibilidades de administrar la dosis total que tericamente sera conveniente. Como es lgico, las clulas normales ms afectadas son las que presentan mayor velocidad de divisin y crecimiento: las clulas blsticas de la mdula sea, las clulas gonadales y las de los diversos epitelios (mucosa, piel y rganos drmicos, como el folculo piloso y las uas). La modificacin estructural del genoma, provocada por los propios frmacos, puede originar otras formas de toxicidad cada vez ms preocupantes: la mutagenicidad y la carcinogenicidad.

Mecanismos generales
La heterogeneidad de las clulas tumorales humanas plantea fracasos teraputicos que se pueden reflejar tambin como resistencia: cambios genmicos en sucesiones de generaciones celulares. Finalmente, muchos de los frmacos antineoplsicos alteran los mecanismos de divisin y procesamiento de las clulas implicadas en la inmunidad celular, de ah que con frecuencia surja un estado de depresin inmunitaria en el que se facilita la aparicin de infecciones por virus, hongos y bacterias.

Presentacin de la toxicidad por antineoplsicos

Presentacin de la toxicidad por antineoplsicos

Presentacin de la toxicidad por antineoplsicos

Presentacin de la toxicidad por antineoplsicos

Aplicacin de frmacos complementarios

La mielodepresin puede ser prevenida o paliada con los modernos factores de crecimiento hemopoytico, transfusiones y trasplantes de mdula sea. Es preciso conocer muy bien las modalidades de intervencin antibitica, en funcin de los microorganismos que con mayor frecuencia parasitan. La teraputica antiemtica adquiere extraordinaria importancia dado el protagonismo que los episodios de nuseas y vmitos alcanzan como toxicidad inmediata de gran nmero de frmacos antineoplsicos, mxime cuando hay que repetir la medicacin en tandas sucesivas. La introduccin de los modernos antagonistas 5-HT3 (ondansetrn, granisetrn, etc.) represent un avance muy destacado. Por ltimo, la teraputica antilgica alcanza en el canceroso su mxima expresin por la intensidad y la duracin del dolor. Son ya muchos los frmacos utilizables, las modalidades de administracin y las posibilidades de combinacin.

Usos Clnicos de anticancerosos

Table 55-7. Malignancies responsive to chemotherapy. Diagnosis Current Treatment of Choice Induction: vincristine plus prednisone. Remission Acute lymphocytic maintenance: mercaptopurine, leukemia methotrexate, and cyclophosphamide in various combinations Acute myelocytic and myelomonocytic leukemia Chronic lymphocytic leukemia Chronic myelogenous leukemia Hodgkin's disease (stages III and IV) Combination chemotherapy: cytarabine and mitoxantrone or daunorubicin or idarubicin Chlorambucil and prednisone (if indicated), fludarabine Imatinib, busulfan, or interferon, bone marrow transplantation (selected patients) Combination chemotherapy: vinblastine, doxorubicin, dacarbazine, bleomycin Combination chemotherapy: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone Melphalan plus prednisone or multiagent combination chemotherapy Chlorambucil or fludarabine Busulfan, chlorambucil, or cyclophosphamide Mitotane 1. Adjuvant chemotherapy or tamoxifen after primary breast surgery 2. Combination chemotherapy or hormonal manipulation for late recurrence Radiation plus cisplatin (localized), cisplatin, carboplatin (metastatic) Fluorouracil plus leucovorin plus oxaliplatin

Other Valuable Agents Asparaginase, daunorubicin, carmustine, doxorubicin, cytarabine, allopurinol,1 craniospinal radiotherapy Methotrexate, thioguanine, mercaptopurine, allopurinol,1 mitoxantrone, azacitidine,2 amsacrine,2 etoposide Allopurinol,1 doxorubicin, cladribine Vincristine, mercaptopurine, hydroxyurea, melphalan, interferon, allopurinol1 Lomustine, etoposide, ifosfamide, interferon, mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisone Bleomycin, lomustine, carmustine, etoposide, interferon, mitoxantrone, ifosfamide, rituximab Cyclophosphamide, vincristine, carmustine, interferon, doxorubicin, epoetin alfa1 Prednisone Radioactive phosphorus 32 Suramin2 Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, methotrexate, fluorouracil, paclitaxel, mitoxantrone, prednisone,1 megestrol, androgens,1 aminoglutethimide, trastuzumab Lomustine, cyclophosphamide, doxorubicin, methotrexate, mitomycin, bleomycin, vincristine, interferon, 13-cis-retinoic acid Irinotecan

Non-Hodgkin's lymphoma

Multiple myeloma Macroglobulinemia Polycythemia vera Carcinoma of adrenal

Carcinoma of breast

Carcinoma of cervix

Carcinoma of colon

Diagnosis Carcinoma of lung Carcinoma of ovary Carcinoma of pancreas Carcinoma of prostate Carcinoma of stomach Carcinoma of testis

Current Treatment of Choice Cisplatin plus taxane Cisplatin or carboplatin plus paclitaxel Gemcitabine GnRH agonist plus androgen antagonist Fluorouracil plus cisplatin Combination chemotherapy: cisplatin, bleomycin, and etoposide Radioiodine (131I), doxorubicin, cisplatin Fluorouracil plus cisplatin, cisplatin plus paclitaxel Methotrexate alone or etoposide and cisplatin Vincristine plus dactinomycin after surgery and radiotherapy Cyclophosphamide plus doxorubicin and vincristine Doxorubicin plus cyclophosphamide, fluorouracil, octreotide Streptozocin, interferon Doxorubicin, or methotrexate with leucovorin rescue initiated after surgery Doxorubicin plus dacarbazine

Other Valuable Agents Methotrexate, vincristine, vinblastine, doxorubicin, mitomycin C Cyclophosphamide, doxorubicin, melphalan, fluorouracil, vincristine, altretamine, bleomycin Docetaxel, fluorouracil Aminoglutethimide, doxorubicin, cisplatin, prednisone,1 estramustine, fluorouracil, progestins, suramin2 Hydroxyurea, lomustine Methotrexate, dactinomycin, plicamycin, vinblastine, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide, ifosfamide plus mesna1 Bleomycin, fluorouracil, melphalan Methotrexate, bleomycin, hydroxyurea, doxorubicin, vincristine, vinorelbine Vinblastine, mercaptopurine, chlorambucil, doxorubicin Methotrexate, cyclophosphamide, doxorubicin Dactinomycin, daunorubicin, cisplatin Interferon, dactinomycin, methysergide,1 streptozocin Doxorubicin, fluorouracil, mitomycin Cyclophosphamide, dacarbazine, interferon, ifosfamide plus mesna1 Methotrexate, dactinomycin, ifosfamide plus mesna,1 vincristine, vinblastine Lomustine, hydroxyurea, mitomycin, dactinomycin, interferon, tamoxifen

Carcinoma of thyroid Carcinomas of head and neck Choriocarcinoma (trophoblastic neoplasms) Wilms' tumor Neuroblastoma Carcinoid Insulinoma Osteogenic sarcoma Miscellaneous sarcomas Melanoma

Dacarbazine, cisplatin, temozolomide 1 Supportive agent, not oncolytic. 2 Investigational agent. Treatment available through qualified investigators and centers authorized by National Cancer Institute and Cooperative Oncology Groups.

Desde dnde y hacia dnde

Mostaza Nitrogenada (II Guerra Mundial). Drogas convencionales citotxicas.
(In Vitro Cell Line Screening Project)

Anticuerpos monoclonales. Inhibidores de la tirosin kinasa.

Drogas de objetivo especfico

Muchas Gracias