HEPATITES CRÔNICAS

Prof. Eduardo Emerim

 Hepatite Crônica B
• Prevalência
• 350 a 400 milhões de indivíduos infectados
no mundo
• Zonas :alta
: prevalência: >8%

• média prevalência : 2-7%

• baixa prevalência: < 2%
 Hepatite B Crônica

• Distribuição no BRASIL:
• Sul: 0,5 -1%
• Sudeste: 1 -3%
• Centro-Oeste e Nordeste: 1,5 - 3%
• Norte : 5 a 15%
 Hepatite B Crônica
• Vias de transmissão:
• -exposição percutânea ou de mucosas aos
fluidos corpóreos ou a sangue contaminado.
• Formas de contágio:
• Transmissão perinatal, relações sexuais,
transfusão de sangue/derivados, uso de
drogas I.V., transplantes, lesões de pele ou
acidentes com agulhas.
 Hepatite B crônica

• Adultos: 1 a 5%
• RN-(vertical)- 90%
• Crianças abaixo de 5 anos - 30%
• Imunodeprimidos: alto risco cronifiçação

Crônificação- 15 a 40% evolução para cirrose.*

*Bosch et al,Clin Liver Dis 2005
Características da Infecção do HBV

• Não é usualmente citopático.

• Identificados 8 genótipos:
• A-B-C-D-E-F-G-H

• Resposta ao tratamento diferente?

• Prognóstico Diferente?
 Relação com Genótipos
*A-B-Maior taxa de soroconversão HBe-
AntiHBe-após tratamento com Interferon
quando comparados ao C e D.
(*Kao JH et al J. Hepatology 2000)

**B-maior soroconversão HBeAg-AntiHBe, menor

atividade necroinflamatória, menor progressão
para Cirrose e CHC quando comparado com C
(**Chun HL et al ,GUT 2004)
 Hepatite B Crônica
• FASES
• Fase de Imunotolerância:
• HBeAg positivo,(replicação), TGP normal
ou pouco elevada,indica tolerância do
sistema imune à presença do VHB.
Prognóstico bom, altamente infectantes,
baixa chance de resposta ao tratamento com
interferon e lamivudina.
 Hepatite B Crônica
• Fase de Imunoclareamento
• fase de replicação (HBeAg+), com TGP
elevada; indica que o sistema imune
reconhece a presença do VHB e tenta
eliminá-lo através do ataque por clone de
linfócitos T citotóxicos específicos.
Progressão do dano hepático. Candidatos a
tratamento antiviral.
 Hepatite B Crônica
• Fase de integração:
• Pacientes em fase de hibridização do VHB
com o genoma da célula hepática(HBeAg
negativo c/ ou sem anti HBe positivo);TGP
é geralmente normal ou pouco elevada.
Estes pacientes são denominados portadores
“ Sãudáveis” e costumam apresentar bom
prognóstico, sendo > de 95% dos casos
associados à histologia normal ou mínimas
alterações.
 Hepatite B Crônica
• Fase de reativação
• pacientes em fase de integração que voltam
a apresentar marcadores de replicação
viral(HBeAg, e até anti HBc
IgM);Geralmente TGP bem aumentada.:É
infreqüente (menos de 10%à longo
prazo).Pode ser provocada por situações de
diminuição do sistema
imune.(TBC,SIDA,QUIMIO).
 Hepatite B Crônica
• Mutações do VHB
• Mutação pré core:
• HBeAg negativo, doença hepática intensa
• (mutação no nucleotídeo 1.896:guanosina -
adenosina).forma fulminante? Doença mais
agressiva? - HBe Ag - amortecedor do
sistema imunológico.
 Hepatite B crônica
• Mutação core-promoters:
• alteração nos nucleotídeos 1.762 e 1764
também provoca perda do HBeAg
• Nestas situações utiliza-se a pesquisa do
DNA por hibridização ou outros testes que
permitam quantificar o DNA-VHB(PCR
quantitativo )
• HBcAg- no tecido (citoplasma do
hepatócito) por imuno-histoquímica
 Formas Hepatite B Crônica

• -Hepatite B Crônica HBeAg+

• -Hepatite B Crônica HBeAg-

 Formas de Hepatite B Crônica
• Portador Inativo

• Portador em Atividade
 Formas de Hepatite B Crônica
• Portador Inativo:
• HBeAg- negativo
• Aminotransferases normais
• HBV DNA- inferior a 10.000 cópias/ ml
 Formas de Hepatite B Crônica
• Hepatite B Crônica em Atividade:
• A-HBeAg +
• HBV DNA > 100.000 cópias/ml
B-HBeAg-
HBV DNA > 10.000 cópias / ml
 Papel da Biópsia Hepática
• Não há consenso em que se deva realizar
biópsia em todo candidato a tratamento.
• Dispensada nas seguintes situações:
• 1-Contra-indicações à biópsia
• 2-Diagnóstico prévio de cirrose hepática.
• 3-Recusa do paciente
 Tratamento Hepatite B Crônica
• HBsAg + por mais de 6 meses
• HBeAg+:
• ALT > 2x- Candidatos a tratamento
• ALT- Normal- Monitorização
• HBeAg – :Carga viral - > 10..000
• Histologia- A2F2 de Metavir
 Hepatite B crônica
• TRATAMENTO
• Objetivos do tratamento:
• Supressão da replicação viral
• Remissão clínica, laboratorial e histológica
da doença hepática subjacente.
• Resposta Terapêutica: Soroconversão do
HBeAg para anti-HBe, negativação do
DNA VHB.
 Drogas Utilizadas

• Interferon-
• Convencional- 5 milhões UI diariamente
• 10 milhões UI 3X semana.
• Tempo -16 a 24 semanas – (SBH 16 semanas)
• TGP _normal –Baixa chance de resposta
• Contra-indicado em cirrose descompensada.
• 18% em seis meses/25% Resposta em doze meses
 Tratamento Hepatite B Crônica
• Lamivudina-
• Análogo de Nucleosídeo-Inibidor da
Atividade DNA Polimerase.
• Tratamento prolongado até aparecimento de
resistência.-
• Mutação YMDD-50% 3 anos
• 70% resistência em 4 anos
• Soroconversão (HBeAg-AntiHBe)-18% 6 meses
 Tratamento Hepatite Crônica B
• Adefovir-Análogo do Monofosfato de
adenosina-
• Inibição DNA-polimerase.
• Baixa Resistência.
• Soroconversão-15% em 12 meses.
• Resposta Durável- >90%
 Tratamento Hepatite B Crônica

• Outros Análogos de Nucleosídeos:

• Entecavir
• Telbivudina
• Tenofovir
• Entricitabina
 Hepatite B Crônica
• Fatores preditivos de Resposta ao
tratamento
• Sexo feminino
• Alto grau de atividade necro-inflamatória-
(TGP>100)
• Menor carga viral (DNA -VHB - <200
pg/dL)
• Queda nos títulos de HBeAg entre a
semana 0 e 4.
Orientações Consenso Brasileiro
• Paciente com TGP>2X, doença estável e boa
função hepática:
• -Interferon alfa convencional por 4 a 6 meses ou
peguilado por 12 meses.
• Lamivudina –ALT > 5X( consenso Brasileiro)
• Adefovir - período prolongado ou na resistência a
lamivudina
• Entecavir-Indeterminado
Orientações do Consenso Brasileiro
• Pacientes com cirrose compensada:
• Adefovir associado a lamivudina
• Lamivudina Isolada-monitorar HBV DNA
3/3 meses com mudança para adefovir se
surgir resistência
• Entecavir-
Grande potencial-ainda sem estudos
relatados.
 Hepatite C Crônica
• Principal causa de hepatite crônica no
mundo
• Mais de 100 milhões de portadores crônicos
no mundo.
• Prevalência média mundial de anti -VHC
reagente na população geral 1 a 2%.
• Brasil: aumenta no sentido Sul -Norte
• 0,7% - 2,1%
 Hepatite C Crônica
• Sinais e Sintomas
• Na maioria das vezes assintomática;
• Fadiga, desconforto HD;
• Manifestações extra-hepáticas ( 3%)
• -glomerulonefrite, tireoidites,
crioglobulinemia, artrite reumatóide, fibrose
pulmonar idiopática, porfiria cutânea tardia,
vasculites, linfoma.
Manifestação Extra Hepática
 Hepatite C crônica
• História Natural
• cerca de 80% cronificam
• destes: 20-30% - cirrose
• 3-6% - hepatocarcinoma
• Fatores que aumentam a taxa de progressão
para cirrose:uso de álcool, idade
avançada,co-infecção pelo VHBe HIV.
 Hepatite C Crônica

Diagnóstico
anti-VHC +
Confirmação RIBA, PCR*(10 a 100 genomas
virais/ml.

*Na prática Clínica: PCR

 Hepatite C Crônica
• Tratamento
• Objetivos
• reduzir a carga viral e eliminar o vírus
• melhorar ou reduzir os sintomas
• suprimir a inflamação e melhorar a função
hepática
• prevenir a progressão para cirrose e
hepatocarcinoma
 Hepatite C Crônica
• Indicadores de Boa Resposta ao tratamento
• Genótipo 2 ou 3 (não 1)
• Carga Viral RNA-HCV<2 milhões cópias/ml
• Ausência de Cirrose
• Pacientes < 40 anos
• Curta duração da infecção
• Sexo feminino
• Não obesos
 Hepatite C Crônica
• Esquema terapêutico utilizado
• Interferon: dose 3 milhões de unidades
S.C 3 x semana por 24 a 48 semanas
• Ribavirina: 1g dia por 6 a dose meses
(2cp 250mg 2x dia)-
• Atualmente: PEG - Interferon +
Ribavirina -
 Tratamento
• Genótipo não 1 – 24 semanas-avaliação
com PCR.

• Genótipo 1- Avaliação:
• Carga Viral semana 12 –Diminuição 100 x
• PCR- 24 semanas-+ Suspende
• -Continua até semana 48
 Hepatite C Crônica
• Tratamento
• Candidatos a tratamento
• anti-HCV+ com PCR +
• aminotransferases elevadas > 1,5X o limite
superior da normalidade (* )
• biópsia hepática com atividade inflamatória
moderada a intensa e/ou fibrose(A2/F2-
Metavir )
• ausência de contra-indicação (absoluta) ao
Interferon ou Ribavirina
 Hepatite C Crônica
• Tratamento
• Efeitos Colaterais(mais comuns)
• Interferon: influenza-like, fadiga, apatia,
depressão leve, artralgias,leucopenia,
plaquetopenia, queda de cabelo.(3 a 5% não
toleram por 12 meses.
• Ribavirina: anemia hemolítica,
hiperuricemia assintomática, queixas
digestivas altas, rash cutâneo, tosse seca.
 Hepatite C Crônica
• Resposta ao tratamento
• Resposta completa- TGP normal e PCR
negativo ao final do tratamento;
• Resposta sustentada: TGP normal e PCR
negativo 6 meses após o tratamento;
• Ausência de resposta ou não
respondedores:
• TGP elevada e PCR + durante todo o
tratamento
 Hepatite C Crônica
• Recidiva: TGP elevada e PCR + em
paciente que já havia obtido resposta
completa
• “Breakthroug” ou escape: TGP elevada e
PCR positivo durante o tratamento,em
paciente que previamente havia
normalizado a ALT e negativado a PCR.
 Hepatite C Crônica
• Resultados
• Estudos multicêntricos
• - Resposta sustentada;
• IFN isolado- 6%
• IFN +Ribavirina -(6 meses) 36% (genótipo 1) - 61%
(Genótipo 2-3)
• Em cirróticos: cerca de 30%
• PEG + RIBAVIRINA- 46% Genótipo 1
• 76% Genótipo 2 e 3
• Fried et al.NEngl J Med 2002
 Hepatite C
• Pacientes com persistência do RNA VHC-

-Recidivantes- Não respondedores

Tto prévio com IFN convencional-PEG +
Riba-
Tto prévio com PEG + Riba-???????
 Algoritmo para Tratamento de
pacientes AntiHCV+
Anti HCV+

PCR e TGP
PCR+ PCR Neg
TGP normal TGP elevada TGP Normal TGP elev.

Falso ou Outra
Acompanhar Biópsia/TTO? curado/RIBA/PCR causa?
aminotrans./ 6 meses
Repetir
Biópsia?
PCR