CURSO DE ACTUALIZACIN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C

Objetivos del tratamiento

Objetivo primario = curar Eliminar el virus1 Detener la progresin (necrosis/fibrosis) Aliviar los sntomas Objetivos secundarios

Reducir la progresin de la fibrosis1 Reducir la evolucin a cirrosis2 Evitar descompensaciones Evitar el CHC2

1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).

Hepatitis C differs from HIV and HBV No long-term or latent reservoir

HBV
cccDNA Proviral DNA

HIV

HCV
Viral RNA

Host DNA

TREATMENT Long-term suppression of viral replication

TREATMENT Long-term suppression of viral replication2,3

TREATMENT
Viral Eradication = Cure

Evolucin del tratamiento de la hepatitis C

Descubrimiento del genoma del VHC Tratamiento con IFN alfa 3 veces/sem durante 24 o 48 sem. Resultados pobres

La combinacin IFN + RBV mejora la respuesta

Desarrollo de Peg-IFN en monoterapia Peg-IFN alfa ms RBV terapia de referencia Terapia basada en la respuesta viral Desarrollo de nuevos antivirales: terapia triple

1989

2011

Evolucin de la tasa de respuesta

Todos los genotipos 100 90 80 70 60 50 40 30 19% 20 6% 10 0 RVS (%)
1997 24 s1 1998 48 sem2 IFN Peg-IFN-2b (12KD) Peg-IFN -2a IFN + RBV Peg-IFN-2b (12KD) + RBV Peg-IFN-2 a (48KD) + RBV

66% 54% 41% 39% 23% 56%

19981,2

20003

20014

20015

20026

20057

1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2000; 343: 1666 4. Lindsay K, et al. Hepatology 2001; 34: 395 5. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 6. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 7. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250

Respuesta virolgica: definiciones

Respuesta fin de tratamiento (RFT) Niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento (24 semanas para genotipo 2/3 del VHC, 48 semanas para genotipo 1 del VHC) Respuesta virolgica sostenida (RVS) Niveles indetectables de ARN-VHC al final del seguimiento (24 semanas despus de terminado el tratamiento) No respuesta Disminucin de ARN-VHC < 2 logs en el tercer mes y/o ARNVHC (+) en el 6 mes de tratamiento Recada ARN-VHC negativo al final del tratamiento, pero de nuevo positivo durante el perodo de seguimiento
Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.

Interferones Pegilados
El polietilenglicol es un polmero inerte que protege a la molcula de interfern del ataque por enzimas proteolticas, alargando la vida media. Existen dos tipos de interferones pegilados disponibles: el peginterfern alfa-2a y el alfa-2b. El peginterfern alfa-2a tiene mayor peso molecular. Presenta una cadena de PG ramificada de 40 KDa.

El peginterfern alfa-2b presenta una cadena de PG lineal de 12 KDa.

Proposed Mechanisms of Action of Ribavirin 1

TH1

RBV

TH2
CTL

RBV
IMPDH IMP GMP GTP

RMP

RDP
RdRp

RTP

HCV RNA Replication

1) Immune modulator which enhances IFN activity 2) Blocks key enzymes necessary for HCV replication 3) Mutagenic action (creates defective viruses)
Dixit et al. Cell Mol Life Sci. 2006 Apr;63(7-8):832-42.

Factores basales que influyen sobre la respuesta al tratamiento con PEG + Riba
Virales (genotipo, ttulo de RNA VHC, diversidad
de las cuasiespecies) Genticos (raza, polimorfismo IL28B) Husped
Grado de fibrosis IMC & insuln resistencia Alcohol Sexo Edad

La duracin recomendada del tratamiento en genotipo 1 es un ao (48 semanas)

PEG-IFN alfa 2a 180 g/sem + RBV 10001200 mg/da 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

SVR (%)

52% 42% 41%

29%

n=

101 24-DB

118 24-DS

250

271 48-DS

48-DB

DB = RBV 800 mg/da DS= RBV 10001200 mg/da

Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

La mayora de los pacientes son difciles de curar

Genotipos 2, 3 Genotipos 4, 5, 6

4% 4%

22% 22%

74% 74%

Genotipo 1
Alter et al. N Engl J Med. 1999; Blatt et al. J Viral Hepatitis. 2000.

New predictors: Genetic markers associated with SVR to PEG plus RBV in genotype 1 HCV patients*
Whites (n = 871) Factor Associated With SVR IL28B rs12979860 genotype (CC vs TT) 3.0 6.1 Baseline HCV RNA (< vs 600,000 IU/mL) 5.1 1.1 5.6 Blacks (n = 191) Hispanics (n = 75)

Odds Ratio (95% CI) 7.3 4.2

Baseline fibrosis (METAVIR F0-F2 vs F3F4)

0.1
*Ge D, et al. Nature.2009;461:399-401.

2.4 4.1 1.0 10.0

Genetics Predict Response: IL28B C/C Associated With Higher SVR Rate in Gt 1
100
90 80 70

P = 1.06 x 10-25

P = 2.06 x 10-3

P = 4.39 x 10-3

P = 1.37 x 10-28

SVR (%)

60 50 40

30
20 10
n = 102 433 336 70 91 30 14 35 26 186 559 392

T/T T/C C/C

T/T T/C C/C

T/T T/C C/C

T/T T/C C/C

EuropeanAmericans

AfricanAmericans

Hispanics

Combined

Genotype of rs12979860 on chromosome 19. Ge D et al. Nature. 2009;461:399-401.

EASL 2011 HCV Guidelines: PegIFN/RBV Regimens

Genotype 1/4
PegIFN dose (weekly) RBV dose (daily) Planned duration*

PegIFN alfa-2a
180 g 15 mg/kg 48 wks

PegIFN alfa-2b
1.5 g/kg 15 mg/kg 48 wks

Genotype 2/3
PegIFN dose (weekly) RBV dose (daily) If low responsiveness anticipated

PegIFN alfa-2a
180 g 800 mg 15 mg/kg

PegIFN alfa-2b
1.5 g/kg 800 mg 15 mg/kg

Planned duration

24 wks

24 wks

*24 wks of therapy can be considered in patients with low HCV RNA (< 400,000-800,000 IU/mL) who achieve RVR. 12-16 wks can be considered in patients who achieve RVR. Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].

New treatments in AASLD 2010 & EASL 2011

36 Drugs
15 Protease Inhibitors 10 Polymerase Inhibitors 9 Other

240 Abstracts

Select DAAs in Clinical Development

Phase I Protease Inhibitors ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 BI 207127 IDX375 Phase II BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222 IDX184 PSI-7977 RG7128-Mericitabine A-831 PPI-461 BMS-790052 BMS-824393 CF102 Phase III BI 201335 Boceprevir (approved) Telaprevir (approved) TMC435

Nonnucleoside polymerase inhibitors

Nucleoside polymerase inhibitors NS5A inhibitors

Anti-HCV drugs in development

Pre Clinic Cyclo sporine analogue Cyclo sporine analogue Cyclo sporine analogue SCY-635 (Scynexis) Alisporivir (Novartis) NIM-811 ( Novartis)

Phase I

Phase II

Phase III

Entree inhibitor
Cyclo sporine analogue TLR agonist Cyclo sporine analogue

PRO-206 (Progenics)
JTK-652 (Amsterdam) ANA 773 (Anadys) EP-CyP282 (Enanta)

Tratamiento de la hepatitis C
Tratamiento actual (PEG-IFN + Riba) Nuevos tratamientos
Standard of care en 2012 para pacientes con genotipo 1 (PEG-IFN + Riba + Telaprevir o Boceprevir
Naves No respondedores

Direct-Acting Antivirals (DAA) Main Findings

Potent viral suppression Increased SVR rates in Gt 1 Reduced treatment duration for many
treatment-nave patients

Hepatitis C: escenario en 2011

Aprobacin de los primeros DAAs: telaprevir y boceprevir Amplia utilizacin de estos medicamentos en la UE y EE UU Incremento de la RVS hasta el 75% en pacientes naves G1 Problemas potenciales con el uso de estos nuevos frmacos: Seleccin adecuada de los pacientes Control y monitorizacin inapropiados Manejo de los efectos adversos Resistencias

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C

El tratamiento actual con PEG-interfern (PEG-IFN) y ribavirina (RBV) es eficaz en ~ 50% de los pacientes con hepatitis crnica C de genotipo 1 (G1)13. La terapia triple con PEG-IFN, RBV y antivirales orales (DAAs) inhibidores de la proteasa del VHC, incrementa la tasa de respuesta viral sostenida (RVS) en los estudios de fase III:

6975% RVS con telaprevir4,5 6366% RVS con boceprevir6

Telaprevir y boceprevir despus de finalizar su desarrollo clnico en pacientes nave y no respondedores (NR) han obtenido la aprobacin de la FDA y la EMA para el tratamiento de la hepatitis C de G1:

Telaprevir: estudios ADVANCE4, ILLUMINATE5 y REALIZE7 (NR). Boceprevir: SPRINT-26 y RESPOND-28 (NR).
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:58093; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:97582 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:95865; 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A 5 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 6. Poordad F, et al NEJM 2011.; 364: 1195-206. 7. Zeuzem S, et al NEJM 2011. 8 Bacon B, et al NEJM 2011; 364: 1207-17.

RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS CON LOS NUEVOS ANTIVIRALES (DAAs) PARA LA HEPATITIS C

La tasa de RVS en pacientes con fracaso al tratamiento previo oscila entre 29%-88% dependiendo del tipo de respuesta al tratamiento previo con pegIFN/RBV Los nuevos retos en la era de los IPs son: Resistencias Manejo de los efectos adversos: anemia, rash

PAPEL DEL MDICO DE FAMILIA EN EL TRATAMIENTO

IMPORTANCIA DEL CRIBADO Y DIAGNSTICO PRECOZ DE LA HEPATITIS C

A mayor tiempo de infeccin menos probabilidad de respuesta viral sostenida (RVS)
Respuesta viral sostenida en funcin de la edad del paciente.

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS

Colaboracin con el hepatlogo en el tratamiento de los efectos adversos.

Mayor apoyo al paciente: fcil acceso a la consulta.

Mayor adherencia al tratamiento: mayores tasas de respuesta.

Efectos secundarios del tratamiento con IFN

Sndrome gripal
Cefalea Fatiga o astenia Mialgia, artralgia Fiebre, escalofros

Alopecia Reaccin en el punto de inyeccin Leucotrombopenia Alteraciones tiroideas

Anorexia

Nuseas
Diarrea Sntomas psiquitricos
Depresin
Insomnio Labilidad emocional

Autoinmunidad
Hipertrigliceridemia Manifestaciones oculares

SNDROME PSEUDOGRIPAL
Se presenta en alrededor de la mitad de los pacientes
Ms intenso tras la inyeccin de la primera dosis, tiende a disminuir con la administracin continuada de IFN Se caracteriza por la aparicin de:
Escalofros
Fiebre o febrcula Artralgias y mialgias

Cefalea

MANEJO DEL SNDROME PSEUDOGRIPAL

Ingesta adecuada de lquidos
Administracin de ibuprofeno/paracetamol Analgsicos antimigraosos en el caso de cefaleas persistentes e intensas Loperamida para el tratamiento de la diarrea (20% de los pacientes) Estudio radiolgico para descartar neumonitis, en casos de tos productiva o asociada con fiebre y auscultacin patolgica

EFECTOS ADV. PSIQUITRICOS

El tratamiento con interfern pegilado puede desencadenar o agudizar un cuadro depresivo hasta en el 20-30% de los pacientes tratados.

Es el primer motivo de abandono del tratamiento antiviral.

El control de la depresin debe comenzar antes del inicio del tratamiento.

MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS PSIQUITRICOS

Pacientes con depresin previa o reciente leve y aquellos con riesgo de padecerla:
Deben tratarse con un antidepresivo (IRS) durante 4-6 semanas antes de iniciar la terapia con interfern pegilado y ribavirina

Pacientes con depresin durante el tratamiento:

Deteccin precoz + antidepresivos: alivian el problema y permiten finalizar el tratamiento sin reducciones de dosis Debe mantenerse el tratamiento al menos 6 meses despus de terminar el tratamiento con peg-interfern La dosis debe reducirse gradualmente a lo largo de los 612 meses siguientes

Podremos curar la hepatitis C sin IFN?

IFN RBV

DAA RBV?

DAA IFN RBV

Hepatitis vricas B y C: cribado y derivacin:

ATENCIN PRIMARIA
CRIBADO EN GRUPOS DE RIESGO:
-Usuarios de drogas va parenteral (activos/ pasivos) -Transfusiones, ciruga o receptores F. de coagulacin antes de 1990. -Relaciones sexuales de riesgo. -Personas procedentes de pases endmicos de infeccin por VHB/VHC. - Personas con tatuajes/piercings.
SI POSITIVO

Elevacin crnica de transaminasas (> de 6 meses)

SI POSITIVO

Serologa VHB y/o VHC

Si POSITIVO

Derivar al Hospital Carlos III Servicio de Aparato Digestivo

Estudio del paciente

Derivar al Hospital Carlos III:

SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO IMPORTANTE:

Indicar en la hoja de derivacin que es un paciente con HEPATITIS B o C.

COMO DERIVAR:
Entregar hoja de consulta al paciente para que se presente en el mostrador de admisin de consultas externas del Hospital Carlos III.

Telfono del Servicio de Digestivo: 914532510/914532639

Pidiendo cita para:

Dra. Miriam Romero Portales Dra. Araceli Garca Snchez Dr. Javier Garca-Samaniego Rey

A theory is something nobody believes, except the person who made it. An experiment is something everybody believes, except the person who made it
Albert Einstein