USO RACIONAL DE CORTICOIDES

Dra. ILIANA PAREDES GOICOCHEA

MEDICINA INTERNA-INTENSIVA H. EsSALUD VICTOR LAZARTE ECHEGARAY

INTRODUCCION

Fueron introducidos a la prctica clnica en 1948 por Hench y col (Premio Nobel de Medicina y Fisiologia en 1950) Posteriormente, se haran grandes aportes:

Identificacin del receptor del glucocorticoide Descripcin de la activacin del eje Hipotlamo-hipofisiariosuprarrenal por citoquinas. Entendimiento del circuito inmune-endocrino Desarrollo de la tcnica de uso local de corticoides

Dando paso a una amplia gama de usos teraputicos en

Reumatologia, endocrinologia, neumologa, neurologa, neurociruga, oncologa, hematologa, dermatologa, traumatologa, inmunologa, nefrologia, medicina del deporte, cuidados intensivos, en fin, en todas las reas teraputicas de la medicina.

EJE HIPOTLAMO-HIPFISIS-SUPRARRENAL

EJE HIPOTLAMO-HIPFISIS-SUPRARRENAL

En: REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, N 1, 2009, 9-18

CORTISOL

Los glucocorticoides endgenos desempean un papel fundamental en la homeostasis de casi todos los sistemas corporales. El cortisol, hormona biolgicamente activa se metaboliza a cortisona. La produccin del cortisol flucta con el ciclo circadiano, al variar entre 10 mg a 400 mg da en situaciones de estrs. La concentracin mayor de cortisol est entre las 6:00 a. m. y las 9:00 a. m. y su menor concentracin se encuentra entre las 8:00 p. m. y las 2:00 a. m. sta es la razn por la cual los corticoides deben ser administrados en la maana simulando la produccin endgena.

FIGURA 2. EN CONDICIONES NORMALES LA CONCENTRACIN DE CORTISOL CIRULANTE SIGUE UN RITMO CIRCADIANO, ES DECIR, VARA AMPLIAMENTE A LO LARGO DE LAS 24 HORAS. ESTE RITMO ES EL RESULTADO DE LOS PULSOS ESTIMULADORES DE LA ACTH HIPOFI SARIA SOBRE LA GLNDULA SUPRARRENAL. LOS VALORES MXIMOS SE ALCANZANA PRIMERA HORA DE LA MAANA, COINCIDIENDO CON EL MOMENTO DEL DESPERTAR, PARA IR DISMINUYENDO PROGRESIVAMENTE A LO LARGO DEL DA, AUNQUE SUELEHABER UN REPUNTE A MEDIA JORNADA

En: REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, N 1, 2009, 9-18

MECANISMOS MOLECULARES DE LOS

GLUCOCORTICOIDES

Ejercen su accin a travs 3 mecanismos :

Efecto directo en la expresin gnica: Forma un complejo que acta como factor de transcripcin en el ncleo Efecto indirecto en expresin gnica: Inhibe la accin de otros factores de transcripcin que inducen expresin de otros genes proinflamatorios (NFkB) (factor nuclear kappa B)
Mecanismo no genmico: Efecto sobre receptores de membrana y segundos mensajeros de diversas cascadas intracelulares proinflamatorias

MECANISMOS MOLECULARES DE LOS

GLUCOCORTICOIDES

Mecanismo Genmico

MECANISMOS MOLECULARES DE LOS

GLUCOCORTICOIDES

Estos mecanismos producen diversos efectos fisiolgicos:

Efecto antiinflamatorio y antialergico: por disminucin de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, FNT y GM-CSF Alteracin en la quimiotaxis de leucocitos por disminucin de quemoquinas (QQ) y moleculas de adhesin (MAC) Menor produccin de xido ntrico, prostaglandinas y leucotrienos por actividad de NO2 sintetasa, fosfilipasa A2, ciclooxigenasa 2 y 5-lipoxigenasa Induccin de apoptosis de eosinfilos y linfocitos por aumento de endonucleasas

EFECTO DE GC SOBRE CLULAS

INFLAMATORIAS

Neutrofilia perifrica, pero sin un mayor desplazamiento hacia los tejidos inflamados debido a la de QQ y MAC Linfopenia, sobre todo de Linfocitos T CD4+ cooperadores, llevando a supresin de inmunidad celular, y eosinopenia.

Monocitopenia y alteracin funcional de las clulas dendriticas, con repercusin en la capacidad fagoctica y presentacin antignica

RGANOS BLANCO DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Higado: Estimula la gluconeognesis y la glicogenlisis, favorece la hiplerglicemia. Tejido adiposo y msculo: produce resistencia a la
insulina, estimulan la liplisis, producen redistribucin de grasa con acumulacin en espalda, cuello, cara y regin supraclavicular. Aumenta degradacin de protenas (atrofia muscular).

S.N.C. produce insomnio, nerviosismo, cambios en el nimo y

la conducta.

Hueso: Inhibe a osteoblastos, induciendo osteopenia y

osteoporosis.

Gastrointest: absorcin intestinal de Ca+2 Rion: excrec. agua libre, excrec. de Ca+2 ,reabsor. de Na+ y
excrecin de K+ e H+ lo que lleva hipertensin, edema, hipokalemia, y alc. Metablica sec.

GLUCOCORTICOIDES SINTTICOS
La estructura bsica del esteroide: colesterol, formado por cuatro anillos. En los anlogos sintticos de cortisol se modifica la estructura bsica, como los cambios en sus radicales. Esto logra diferencias en trminos de potencia antiinflamatoria, accin teraputica y efectos adversos mineralocorticoideos Lo cual impacta de manera importante los resultados teraputicos, la tolerabilidad y la seguridad de los pacientes.

MOLCULAS SINTTICAS CORTICOSTEROIDES

GLUCOCORTICOIDES SINTTICOS : POTENCIA

Hace referencia a la capacidad de stos para producir efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos, la respuesta inflamatoria y la dinmica del Na y K.

Los esteroides se han clasificado en: Glucocorticoides: preferentemente tienen accin sobre los carbohidratos y la inflamacin, y Mineralocorticoides: los que afectan al Na y K.
El cortisol es el referente para el clculo de la potencia glucocorticoide, y la aldosterona lo es para la potencia mineralocorticoide.

GLUCOCORTICOIDES SINTTICOS :
FARMACOCINTICA
o o

Son profrmacos lipoflicos. Luego de administracin va oral:

Biodisponibilidad: 60% a 100% Absorcin: yeyuno Concentracin plasmtica max.: 30-90 min.

Unin a portenas: ms 90% unido a 2 proteinas para su distribucin

Albmina, con alta capacidad de unin, pero baja afinidad por el cortisol Transcortina, globulina de unin al corticosteroide (CBG), que posee una alta afinidad, pero poca capacidad.
o o

Slo la porcin libre de corticoide en sangre obtiene la interfase e interacta con los receptores de membrana. Son excretados por el rin en metabolitos inactivos hidroflicos.

En: Rev. Chilena Dermatol. 2008; 24(3):197-204

Tabla que indica la actividad de los principales corticosteroides

Genricos
CORTICOIDES SISTMICOS

Act. Glucocorticoide 1 0.8 4 4 5 5 10 25 25-30 10

Act. Mineralocorticoide Media Media Baja Baja Nula Nula Nula Nula Nula Alta

Hidrocortisona Cortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Parametasona Dexametasona Betametasona Fludrocortisona CORTICOIDES TPICOS Dbil Hidrocortisona Fluocortina Intermedia Clobetasona, butirato Flumetasona Fluocinolona, acetnido Triamcinolona Alta Betametasona, valerato Betametasona, dipropionato Beclometasona, dipropionato Budesonido Diflucortolona Fluclorolona, acetnido Fluocinonido Fluocortolona, monohidrato Metilprednisolona Mometasona MuyAlta Clobetasol Diflorasona Diflucortolona, acetnido Hialcinnido Halometasona

1%, 2.5% 0.75% 0.05% 0.02% 0.01% 0.04% 0.1% 0.05% 0.025% 0.025% 0.1% 0.025% 0.05% 0.2% 0.1% 0.1% 0.05% 0.05% 0.2% 0.1% 0.05%

LA DECISIN DE TRATAR CON CORTICOIDES

Cules son los objetivos del tratamiento:

1. 2.

Dar corticoides con intencin de sustituir la funcin suprarrenal fisiolgica (reemplazo) Administrarlos con fin teraputico

Esta divisin condiciona

-El tipo de corticoide (fisiolgico vs. sinttico), -La dosis (fisiolgica vs. suprafisiolgica) y -El tiempo de administracin (fisiolgico vs. segn objetivos).

Los fines teraputicos pueden ser

a) Suprimir la secrecin de ACTH; b) Necesitar ejercer una accin antinflamatoria; c) Buscar el efecto inmunosupresor.

A continuacin debemos preguntarnos si hay evidencia de la eficacia del tratamiento que deseamos administrar y si existen terapias alternativas.

LA DECISIN DE TRATAR CON CORTICOIDES

El segundo grupo de preguntas va dirigido: Eleccin del corticoide concreto que queremos administrar. Siempre se debe respetar el principio de emplear la mnima dosis necesaria durante el menor tiempo posible. Los aspectos a considerar son:
-La potencia relativa del preparado y la duracin de su accin (corta, intermedia o larga); -Sus efectos glucocorticoide y mineralcorticoide; -La va de administracin; -El tiempo de tratamiento (agudo o crnico); -Con qu cadencia o pauta; -La dosis a emplear; -En qu momento del da.

LA DECISIN DE TRATAR CON CORTICOIDES

El tercer grupo de preguntas es acerca de

Los efectos secundarios que vamos a provocar durante el tratamiento, que abarcan tres grandes aspectos: 1) supresin del eje hipofisoadrenal 2) sndrome de Cushing secundario y 3) otros efectos txicos.

LA DECISIN DE TRATAR CON CORTICOIDES

En cuarto lugar, durante el tratamiento, se debe

Evaluar frecuentemente la eficacia del tratamiento y

Si se va logrando el fin previsto, segn criterios objetivos. No basta la sensacin subjetiva del enfermo de encontrarse mejor. En ocasiones se requiere ajustar las dosis, ya que hay variabilidad individual. El frmaco debe suspenderse: -Si no se alcanza el objetivo teraputico, -Si aparecen complicaciones, o -Si se ha alcanzado el mximo beneficio.

LA DECISIN DE TRATAR CON CORTICOIDES

Por ltimo, inmediatamente despus de retirar el frmaco

Se debe siempre evaluar la indemnidad del eje hipofiso-adrenal. En los casos en que se haya suprimido la funcin fisiolgica, se pautar el necesario tratamiento sustitutivo

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN ADMINISTRACIN SISTMICA Los corticoides pueden ser administrados por diferentes vas. Es importante conocer las ventajas y limitaciones de cada una de ellas. La mala eleccin de la va suele implicar un mayor iatrogenismo, mayores costos y menor eficacia teraputica. En ocasiones se puede desear aplicar los corticoides localmente, mientras que en otras circunstancias se busca un efecto sistmico.

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN VA ORAL (V.O.)

Tanto en tratamientos a corto como a largo plazo el frmaco seleccionado suele ser la prednisona, debido a su duracin intermedia, bajo costo, bajo efecto mineralocorticoide y por la vasta experiencia en su uso, existiendo diversos esquemas teraputicos: Terapia Diaria: en una toma matinal a las 8:00 a.m., o fraccionando la dosis en dos tomas (2/3-1/3) 8 am y 6 pm a fin de lograr la menor supresin posible del eje HHS Terapia en Das Alternos: para tratamientos prolongados, enfermedad estable y para comenzar el esquema de retiro de los GC, con objeto de promover la recuperacin del eje HHS

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN VA ORAL (V.O.) ESQUEMAS DE DESCENSO DE GC 1. Descensos de: 20 mg/da por semana en dosis superiores a 60 mg/da 10 mg/da por semana en dosis entre 30 y 60 mg/da 5 mg/da por semana en dosis entre 30 y 5 mg/da (dosis fisiolgica) 2. Disminucin del 10%-20% de la dosis utilizada cada una-dos semanas. Con este esquema generalmente no se producen sntomas de dficit de cortisol.

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN VA INTRAVENOSA La va i.v. se utiliza en enfermedades con riesgo vital (asma shock sptico, etc) y en pacientes con supresin suprarrenal sometidos a estrs. La terapia en pulsos de megadosis (metilprednisolona 500 mg a 1 g/da por 1-5 das). Conlleva el riesgo de arritmias, reacciones anafilcticas, convulsiones y muerte sbita. Otros efectos adversos posibles son desequilibrio hidroelectroltico, hipo o hipertensin, hiperglicemia, y psicosis aguda.

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN ADMINSTRACIN LOCAL

Intrarticular. Su absorcin puede ser muy variable. Si se busca una accin local, los esteroides administrados intrarticularmente deben ser relativamente insolubles para disminuir la absorcin sistmica y mantener altas concentraciones en el espacio intrarticular. Los corticoides que se suelen emplear con esta intencin son: acetato de hidrocortisona, tebutato de prednisolona y hexacetnido de triamcinolona.

Sin embargo, la potente dexametasona persistentemente administrada intrabursa, puede causar sndrome de Cushing. Igualmente se ha descrito el desarrollo de caracteres cushingoides e inhibicin de la funcin adrenal tras inyeccin intrarticular de corticoides para el tratamiento de artritis en nios.

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN ADMINSTRACIN LOCAL

Tpica.

La administracin tpica debe asegurar que alcanza la capa de clulas escamosas de la epidermis. Los preparados lipoflicos administrados tpicamente (como el acetato de triamcinolona vs. triamcinolona) son ms eficaces. La hidrocortisona se absorbe pobremente por la piel, mientras que el butirato de hidrocortisona es un agente tpico efectivo. La va tpica no est exenta de iatrogenismo. La aplicacin de corticoides cutneos pueden tanto suprimir el eje como causar un sndrome de Cushing. Adems se asocian a otros efectos secundarios locales como atrofia drmica, equimosis, prpura, aparicin de estras y dermatosis

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN ADMINSTRACIN LOCAL

Tpica. La zona anatmica tambin es importante ya que su absorcin varia segn el lugar de aplicacin (reas intertriginosas > frente > cuero cabelludo > cara > antebrazo).

La absorcin tambin depende del excipiente ya que algunos vehculos facilitan la absorcin. Igualmente las curas oclusivas aumentan la absorcin unas 10 veces. Las reas descamadas o inflamadas absorben mejor.

La piel de los nios es ms receptible y absorbe mejor.

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN ADMINSTRACIN LOCAL

Inhalada.
Frmacos como dipropionato de beclometasona, budesonida o propionato de fluticasona, tienen efecto broncodilatador via inhalatoria. Pueden tener efecto sistmico, inhibiendo el eje, incluso llegar a causar sind de Cushing (fluticasona) Estos efectos secundarios en ocasiones pueden revertir si se suspende el tratamiento con fluticasona y se inicia con budesonida. Durante el tratamiento con corticoides inhalados tambin debe monitorizarse la posibilidad de aparicin de osteopenia y osteoporosis

USOS TERAPUTICOS

EFECTOS INDESEADOS DE LOS

GLUCOCORTICOIDES
1. 2. 3.

4.

Aumento de la gluconeognesis y resistencia a la insulina; esto puede llevar a diabetes mellitus. Aumento del catabolismo proteico; esto puede generar emaciacin, osteoporosis y adelgazamiento de la piel. Aumento y redistribucin de la grasa corporal: se produce obesidad de predominio central, facie de luna, joroba de bfalo (acumulo dorsal de grasa), pero manteniendo las extremidades relativamente delgadas. Involucin del tejido linftico y disminucin de la respuesta inflamatoria: se produce una disminucin de la inmunidad celular y humoral, con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones.

EFECTOS INDESEADOS DE LOS

GLUCOCORTICOIDES

5.

6.

7.

Aumento de la secrecin de cido por el estmago, lo que lleva a una predisposicin a lcera gastroduodenal. Retencin de sodio y redistribucin de los fluidos corporales, lo que genera edema e hipertensin arterial. Funcin gonadal: los glucocorticoides afectan la secrecin de gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentracin de testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH a la GnRH, lo que produce supresin de la secrecin de estrgenos y progestinas, anovulacin y amenorrea.

EFECTOS SECUNDARIOS ESPECFICOS EN VARIOS TEJIDOS

DERIVADOS DE TRATAMIENTO PROLONGADO CON ALTAS DOSIS CORTICOIDES

En: REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, N 1, 2009, 9-18

CONCLUSIONES

Los glucocorticoides son un arsenal teraputico con una gama de molculas que se diferencian en potencia, vida media y efectos mineralocorticoides, cada una con indicaciones especficas; su uso est sustentado en la evidencia cientfica publicada y en los resultados de la prctica clnica. El balance entre el efecto teraputico, la seguridad y la tolerabilidad es diferente para cada molcula.

El adecuado anlisis de la patologa que se va a manejar y del corticoide que se va a usar en virtud de su potencia y duracin de accin es responsabilidad del mdico, fundamentada en el conocimiento.

GRACIAS