MIRITH VASQUEZ MUNIVE DOCENTE

FISIOPATOLGIA: Estudio de los procesos patolgicos especficos que afectan a rganos y sistemas. Los cuatro aspectos de un proceso patolgico son:

Etiologa Causa

Patogenia Respuesta de las clulas y tejidos al agente etiolgico

Cambios morfolgicos Cambios estructurales en clulas y tejidos que son propios de la enfermedad

Significado clnico Consecuencias funcionales. Manifestaciones clnica, evolucin y pronstico

Homesotasis: Es el proceso mediante el cual la clula normal es capaz de manejar las exigencias fisiolgicas normales, es decir es capaz de mantener su medio interno en equilibrio. Lesin Celular: Es cuando se exceden los limites de la respuesta adaptativa y aparecen una serie de cambios que lesionan la clula

En un principio la lesin celular es reversible, pero si el estmulo persiste y es lo suficientemente intenso la clula alcanza el punto de no retorno y sufre lesin celular irreversible y ocurre la muerte celular.

Por lo tanto adaptacin celular, lesin reversible, lesin irreversible y muerte celular son etapas de alteracin progresiva del funcionamiento normal de la clula. Existen dos formas principales de muerte celular:
Necrosis Apoptosis

Es un tipo de muerte que ocurre por estmulos externos. Se manifiesta por hinchazn celular intensa, fragmentacin y coagulacin de las protenas citoplasmticas y fragmentacin de las organelas celulares. Antes de la necrosis ocurre la oncosis, que son alteraciones pre-letales en las cuales hay tumefaccin

Necrosis:

Es cuando la clula muere despus de que se ha activado un programa interno de suicidio. Se caracteriza por condensacin y fragmentacin de la cromatina. Las lesiones pre-letales de la apoptosis se caracterizan por contraccin y reduccin del tamao celular

Apoptosis:

CAUSAS DE LA LESIN CELULAR Las causas de la lesin y muerte celular se pueden agrupar en estas categoras: Privacin de Oxgeno Agentes fsicos Agentes infecciosos Trastornos genticos Desequilibrios nutricionales

PRIVACION DE OXIGENO La hipoxia es la reduccin de la cantidad de oxgeno de un tejido. Durante la hipoxia se continua la produccin de energa glucoltica. La
isquemia es una prdida del aporte sanguneo arterial o disminucin del drenaje venoso y durante ella se ven comprometidas la disponibilidad de sustratos metablicos aportados por el flujo sanguneo y por esto la lesin tisular que produce la isquemia es mas rpida que la producida por la hipoxia.

AGENTES FISICOS Son las lesiones que ocurren por traumatismos como golpes, temperaturas extremas, cambios en la presin atmosfrica, radiacin o shock elctrico.

AGENTES QUIMICOS Son las lesiones que se producen por qumicos como la glucosa, la sal en concentraciones hipertnicas, el oxigeno, los venenos, insecticidas y herbicidas, monxido de carbono, alcohol, drogas y frmacos.

AGENTES INFECCIOSOS Son las lesiones que se producen por agentes biolgicos que causan infeccin como hongos, bacterias, parsitos. REACCIONES INMUNOLOGICAS Reaccin anafilctica y enfermedades autoinmunitarias

LESION Y NECROSIS CELULAR Los principios que rigen la lesin celular son: La respuesta celular frente a estmulos nocivos dependen del tipo de lesin, su duracin y gravedad

Principios de la lesin celular La lesin celular dependen del tipo de lesin, duracin y gravedad Las consecuencias dependen del tipo estado y capacidad de adaptacin celular. Unos sistemas son mas vulnerables que otros (Integridad de las membranas, respiracin oxidativa, sntesis de protenas, integridad del aparato gentico) Los efectos de una lesin pueden llegar a provocar una amplia gama de efectos secundarios. Los cambios fsicos se producen cuando se lesionan sistemas celulares crticos

Principios de la lesin celular

La repuesta celular frente a estmulos nocivos depende del tipo de lesin, su duracin y su gravedad: A mas tiempo, a mayor estmulo mayor dao celular.

Las consecuencias de la lesin dependen del tipo, estado y capacidad de adaptacin de la clula lesionada: El estado nutricional, el estado hormonal y las necesidades metablicas son determinantes.

Principios de la lesin celular

Cuatro sistemas intracelulares son particularmente vulnerables: -El mantenimiento de la integridad de las membranas celulares.

-La respiracin aerobia de la que depende la fosforilacin oxidativa mitocondrial y la produccin de ATP (La fosforilacin oxidativa es una ruta metablica que utiliza energa liberada por la oxidacin de nutrientes para producir ATP)
-La sntesis de protenas -La preservacin gentico. de la integridad del aparato

Principios de la lesin celular

Los elementos estructurales y bioquimicos de la clula estn tan estrictamente interrelacionados que la lesin de un sitio da lugar a una amplia gama de efectos secundarios: Si se detiene la respiracin aerobia, se detiene la bomba de sodio y potasio que mantiene el equilibrio hdrico e inico de la clula dando lugar a alteraciones en el contenido de agua e iones intracelulares.

Principios de la lesin celular

Los cambios morfolgicos de la lesin celular se hacen evidentes solo despus de que se alteran algunos de los sistemas bioqumicos crticos del interior de la clula: La hinchazn por ser un cambio reversible se presenta en unos minutos mientras que los cambios del infarto al miocardio son evidentes al microscopio ptico despus de 10 a 12 horas aunque la lesin irreversible se produce entre 20 y 60 minutos despus de la isquemia

Mecanismos bioquimicos generales

Varios aspectos bioqumicos median la lesin y la muerte celular por necrosis cualquiera que sea el agente que la provoque:

Agotamiento del ATP: El ATP es necesario para el transporte de membrana, sntesis de protenas, lipognesis. El ATP se produce por dos vas: -Fosforilacin oxidativa del ADP que es la principal. -Va glucoltica que permite la generacin de ATP en ausencia de oxigeno al utilizar la glucosa procedente de lquidos corporales o por hidrlisis del glucgeno.

Mecanismos bioquimicos generales

Oxgeno y radicales libres derivados del oxgeno: Las clulas generan energa cuando reducen el oxigeno molecular a agua generando pequeas cantidades de oxgeno reactivo, llamados especies reactivas del oxgeno, parcialmente reducidos como producto intermedio inevitable de la respiracin mitocondrial. Algunos de estos productos son radicales libres que pueden alterar lpidos, protenas y cidos nucleicos. Aunque la clula posee mecanismos para defenderse de ellos, el desequilibrio entre produccin y eliminacin causa estrs oxidativo que causa lesin

Mecanismos bioquimicos generales

Calcio intracelular y prdida de la homeostasis del calcio: El calcio citoslico libre se mantiene en concentraciones extremadamente bajas, generalmente secuestrado en las mitocondrias y el retculo endoplasmtico, en comparacin con los niveles extracelulares. La isquemia y algunas toxinas causan aumento del calcio intracelular debido a que el calcio pasa a travs de las membranas plasmticas y adems se libera desde el retculo endoplasmtico y las mitocondrias. Este aumento de calcio activa unas enzimas como las fosfolipasas y proteasas que fragmentan las protenas de las membranas y las hacen permeables, ATPasas que aceleran el agotameinto del ATP y endonucleasas que colaboran en la fragmentacin de la cromatina.

Mecanismos bioquimicos generales

Defectos de la permeabilidad de la membrana: Ocurre en todas las formas de lesin celular por agotamiento de ATP y desrdenes en los gradientes de calcio, aunque la membrana plasmtica tambin puede ser lesionada por virus, bacterias, perforinas, componentes lticos del complemento y varios agentes fsicos y qumicos.

Mecanismos bioquimicos generales

Lesin mitocondrial irreversible: El dao de la mitocondria se traduce en una lesin irreversible y esto puede ocurrir por estrs oxidativo, por el incremento del calcio citoslico, por la fragmentacin de los fosfolpidos y de la esfingomielina que conducen a acumulacin de ceramidas y cidos grasos libres. Generalmente a raz de este mecanismo se forma un canal de elevada conductancia denominado transicin de permeabilidad mitocondrial en la membrana mitocondrial interna

Mecanismos bioquimicos generales

Lesin mitocondrial irreversible: Esta transicin de permeabilidad mitocondrial, aunque reversible inicialmente, se convierte en permanente cuando persiste el estmulo y constituye un golpe mortal para la clula. La lesin mitocondrial ocasiona que salga citocromo hacia el citosol lo cual puede inducir a muerte celular por apoptosis

Formas frecuentes de lesin celular

Lesin Isqumica e hipoxica: Cuando hay hipoxia se puede continuar la produccin de energa glucoltica mientras que la isquemia corta los sustratos para la glicolisis interrumplindose la produccin de energa de origen anaerobio por acumulacin metablica de productos que en condiciones normales seran eliminados por el flujo sanguneo.

MECANISMO DE LA LESIN IRREVERSIBLE

Dos fenmenos caracterizan la irreversibilidad: Incapacidad para revertir la disfuncin mitocondrial Trastornos en el funcionamiento de la membrana celular

La lesin de la membrana se debe a: -Disfuncin mitocondrial: Se agota el ATP, aumenta la captacin de calcio, se activan las fosfolipasas mitocondriales y se acumulan cidos grasos libres. -Prdida de los fosfolpidos de membrana: La lesin isqumica irreversible permite la degradacin de los fosfolpidos de la membrana celular.

-Alteraciones del citoesqueleto: La activacin de proteasas por el aumento del calcio en el citosol, daa los filamentos que sirven de anclaje que unen las membranas plasmticas al interior de la clula y de esta forma se desprenden las membranas y la clula se distienden y rompen. -Especies reactivas de oxgeno: Los radicales libres del oxgeno lesionan las membranas y organelas celulares

-Producto de la degradacin de los lpidos: Por la degradacin de los fosfolpidos en la clula isqumica se acumulan cidos grasos libres no esterificados, acil carnitina, y lisofosfolpidos, se insertan en la capa bilipdica de la membrana, o se intercambian con los fosfolpidos de la membrana causando cambios en la permeabilidad y cambios electrofisiolgicos.

-Prdida de aminoacidos intracelulares: La prdida de glicina predispone a la lesin de la membrana plasmtica y hacen que la clula con prdida de ATP pueda resistir los efectos letales de la elevacin en el nivel de calcio.

LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION En la mayora de las ocasiones una clula lesionada de forma reversible puede recuperarse si se reestablece el flujo sanguneo, sin embargo dependiendo de la duracin e intensidad de la isquemia un nmero variable de clulas puede morir por apoptosis o por necrosis despus de la reperfusin. Esto se debe probablemente a que muchas clulas que no tienen daos estructurales estn bioquimicamente comprometidas y pierden su integridad durante la reperfusin.

LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION Otros autores consideran que la reperfusin ocasiona nuevos daos por aumento de la produccin de radicales libres de oxgeno por parte de las clulas parenquimatosas, las endoteliales y los leucocitos infiltrantes. Las especies reactivas del oxgeno pueden incrementar todava mas la transicin de permeabilidad mitocondrial

LESION CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES Los mecanismos por los que se genera la produccin de radicales libres es: Absorcin de energa radiante Metabolismo enzimtico de productos qumicos o frmacos exgenos. Reacciones redox durante los procesos metablicos normales

LESION CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES Los metales de transicin como hierro y cobre donan o aceptan electrones durante las reacciones intracelulares y catalizan la reaccin de radicales libres. El hierro es reducido de su forma frrica a su forma ferrosa. Esta reaccin se puede potenciar por el in superxido, por lo tanto se considera que para una reaccin oxidativa mxima son necesarios el hierro y el superxido. El xido ntrico puede actuar como radical libre.

LESION CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES De estas reacciones se desprenden tres acontecimientos relevantes para la lesin celular: -Peroxidacin de los lpidos de la membrana: La lesin se inicia cuando los radicales libres derivados del oxgeno atacan los dobles enlaces de los cidos grasos insaturados de los lpidos de la membrana, se generan perxido y se inicia una reaccin en cadena autocataltica llamada propagacin que daa membrana celular y organelas.

LESION CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES -Modificacin oxidativa de las protenas: los radicales libres facilitan la oxidacin de cadenas de aminocidos y del esqueleto proteico que genera en la fragmentacin de las protenas.

LESION CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES Los sistemas que inactivan las reacciones que generan los radicales libres son: -Antioxidantes: Que inactivan o bloquean la formacin de radicales libres. Por ejemplo vitaminas A, E y C. -Los niveles de formas reactivas de oxgeno se minimizan por la unin de los iones a las protenas de almacenamiento y transporte disminuyendo la formacin de iones OH

LESION CELULAR INDUCIDA POR RADICALES LIBRES -Hay enzimas que recogen radicales libres y fragmentan el in superxido y el peroxido de hidrgeno, como las catalasas que descomponen el perxido de hidrgeno en oxgeno y agua. Superoxidos dismutasas que convierten el superoxido en perxido de hidrgeno. Glutatin peroxidasa que cataliza la fragmentacin de radicales libres

LESION CELULAR POR SUSTANCIAS QUIMICAS Las formas en que las sustancias qumicas inducen lesin son: -Algunas sustancias qumicas pueden actuar directamente combinndose con organelas celulares. -Formacin de radicales libres reactivos que inducen a la peroxidacin de los lpidos.

NECROSIS
Cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, derivas de la degeneracin progresiva de las enzimas sobre la clula mortalmente lesionada. Generalmente ocurre necrosis por coagulacin en la cual se descomponen las protenas citoplasmticas, se fragmentan las organelas citoplasmticas y se tumefacta la clula. Las enzimas que provocan la digestin enzimtica de la clula proceden de los lizozomas de las clulas muertas por lo que se le denomina autoltica.

NECROSIS
Cuando la digestin enzimtica ocurre por las enzimas de lizozomas de los leucocito que llegaron al lugar de la necrosis se denomina heteroltica. La clula muerta muestra aumento de la eosinofilia, cuando las enzimas han digerido las organelas citoplasmticas el citoplasma se vacuoliza y adopta una aspecto apolillado y al final la clula muerta se calcifica.

NECROSIS
En el ncleo se presenta: Cariolisis: Se desvanece la basofilia de la cromatina Picnosis: Constriccin nuclear y aumento de la esofilila Cariorrexis: Fragmentacin el ncleo y en uno o dos das el ncleo de la clula necrtica desaparece totalmente.

NECROFANEROSIS Cel. Normal

CARIORREXIS Fragmentacin del ncleo en trozos con cromatina condensada PICNOSIS Retraccin del ncleo con condensacin de cromatina CARIOLISIS Disolucin del ncleo

NECROSIS
Necrosis por coagulacin: Ocurre cuando el patrn de descomposicin es la desnaturalizacin. La clula se coagula y el tejido se torna firme Necrosis por licuefacin: Es cuando el patrn que predomina es la digestin enzimtica. Con la licuefacin se digiere completamente la clula muerta y el tejido se torna una masa amarillenta y cremosa por la presencia de pus.

NECROSIS
Necrosis Gangrenosa: Trmino que se aplica al miembro inferior cuando ha perdido la irrigacin y ha sufrido una necrosis coagulativa. Necrosis Caseosa: Forma especfica de necrosis coagulativa que se encuentra en los focos de infeccin tuberculosa y tiene aspecto blanco y parecido al queso.

NECROSIS
Necrosis Grasa: Trmino que se aplica reas focales de destruccin de grasa como resultado de la liberacin anormal de lipasa pancretica observable en la pancreatitis. Cuando los restos celulares no se destruyen y reabsorben naturalmente tienden a atraer sales de calcio y otros minerales calcificndose, lo que sse conoce como calcificacin distrfica.

APOPTOSIS
Forma de muerte celular a travs de la cual se eliminan clulas que ya no son necesarias a travs de una serie coordinada y programada de acontecimientos internos. Ocurre durante el desarrollo en el proceso de embriognesis, para mantener la homeostasis de la poblacin celular de los tejidos como ocurre con el endometrio que es destruido por influencia hormonal, como mecanismo de defensa en las reacciones inmunes, cuando las clulas se han lesionado y durante el envejecimiento.

APOPTOSIS
Morfolgicamente la apoptosis se caracteriza por: Constriccin celular: La clula se vuelve mas pequea y el citoplasma mas denso. Condensacin de la cromoatina, es el rasgo mas caracterstico de la apoptosis Formacin de vesculas citoplasmticas y cuerpos apoptticos Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptticos, procesos que hacen las clulas adyacentes

APOPTOSIS Durante la apoptosis la membrana celular permanece intacta hasta las ltimas fases cuando se vuelve permeable. La apoptosis se caracteriza por: Fragmentacin de protenas, que ocurre por efecto de las caspasas que son un tipo de proteasas encargadas de hidrolizar protenas. Enlaces cruzados de protenas: La transglutaminasa permite que se formen enlaces cruzados proteicos que convierte las protenas citoplasmticas en cuerpos constreidos que pueden fragmentarse en cuerpos apoptticos

APOPTOSIS
Fragmentacin del DNA Reconocimiento fagocitario: En las capas externas de las clulas apoptticas se acumula fosfatidilserina y trombospondina y de esta manera los macrfagos y las clulas adyacentes reconocen precozmente las clulas que han entrado en apoptosis para ser fagocitadas.

APOPTOSIS
La apoptosis tiene cuatro componentes: Vas de sealizacin: Los estmulos apoptticos generan seales que se transmiten a travs de la membrana los cuales pueden desencadenar el proceso o suprimirlo. Fase de control e integracin: Protenas especficas coordinas las seales de muerte y la ejecucin. Las clulas apoptticas generan transiciones de permeabilidad mitocondrial Las clulas tambin producen aumento de la permeabilidad de las membranas externas

APOPTOSIS
. Fase de Ejecucin: Las caspasas inician el proceso al fragmentar las protenas del citoesqueleto as como tambin las protenas del ncleo. Eliminacin de las clulas muertas