06-05-2011 14.15 RAM Definicion FV Definicion Base Históricas Madurga

Reacciones adversas: definicin,clasificacin.
Farmacovigilancia: definicin, bases histricas, conceptuales y operacionales

Mariano Madurga Sanz Jefe del rea de Coordinacin del SEFV-H Divisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia
1 Curso Internacional de Farmacovigilancia Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011
Acontecimiento adverso (AA),
Adverse Event
Un AA es un evento no deseado que ocurre temporalmente asociado en un paciente tratado con un medicamento, aunque no est relacionado causalmente con el frmaco. Trmino usado habitualmente en Ensayos clnicos
WHO collaborating centre for International Drug Monitoring (UMC). Safety Monitoring of Medicinal Products: Guidelines for Setting Up and Running a Pharmacovigilance Centre. London, UK: EQUUS; 2000 [En la URL: www.who-umc.org] 1 Curso Internacional de Farmacovigilancia Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011
Acontecimiento adverso (AA),

Por ejemplo, un accidente de coche en un paciente tratado con un antihipertensivo durante un ensayo clnico. El accidente puede haber sido provocado por:
Adverse Event
El accidente de trfico es un AA La visin borrosa y la hipotensin ortosttica son reaciones adversas (RA)
WHO collaborating centre for International Drug Monitoring (UMC). Safety Monitoring of Medicinal Products: Guidelines for Setting Up and Running a RA Pharmacovigilance Centre. London, UK: EQUUS; 2000 [En la URL: www.who-umc.org] 1 Curso Internacional de Farmacovigilancia Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011
Visin borrosa relacionado con el medicamento Hipotensin ortosttica provocado por el medicamento
AA
Reaccin Adversa (Adverse Drug Reaction, ADR)

Una respuesta a un medicamento que sea nociva/daina y no intencionada, y que ocurra con dosis normalmente utilizadas para profilaxis, diagnstico o tratamiento de enfermedades o para modificar funciones fisiolgicas
(WHO, 1972)
WHO collaborating centre for International Drug Monitoring (UMC). Safety Monitoring of Medicinal Products: Guidelines for Setting Up and Running a Pharmacovigilance Centre. London, UK: EQUUS; 2000 [En la URL: www.who-umc.org] 1 Curso Internacional de Farmacovigilancia Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011
Reaccin Adversa
Reaccin adversa a los medicamentos (RAM). Segn la OMS, reaccin nociva y no
(Adverse Drug Reaction, ADR)
deseada que se presenta tras la administracin de un frmaco, a dosis utilizadas habitualmente en la especie humana, para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad, o para modificar cualquier funcin biolgica. Ntese que esta
definicin implica una relacin de causalidad entre la administracin del medicamento y la aparicin de la reaccin. En la actualidad se prefiere: Efecto no deseado atribuible a la administracin de... y reservar la definicin original de la OMS para el concepto de acontecimiento adverso, el cual no implica necesariamente el establecimiento de una relacin de causa a efecto. Ntese, adems, que esta definicin excluye las intoxicaciones o sobredosis.
Respuesta a un medicamento que es nociva y no intencionada, y que se produce con las dosis utilizadas normalmente en los seres humanos. En esta descripcin es
importante ver que se involucra la respuesta del paciente, que los factores individuales pueden tener un papel importante y que el fenmeno es nocivo (una respuesta teraputica inesperada, por ejemplo, puede ser un efecto colateral pero no ser una reaccin adversa) (OPS-BP de FV para las Amricas, diciem-2010)
Glosario en FV
Efecto adverso (vase tambin Reaccin adversa): Sinnimo de reaccin adversa y efecto indeseado. Efecto colateral (vase tambin Reaccin adversa): Cualquier efecto no previsto de un producto farmacutico que se produzca con dosis normales utilizadas en el hombre, y que est relacionado con las propiedades farmacolgicas del medicamento. Los elementos esenciales en esta definicin son la naturaleza farmacolgica del efecto, que el fenmeno no sea intencionado y que no exista sobredosis evidente. Efecto indeseado: Es sinnimo de reaccin adversa y de efecto adverso.
OPS-Buenas Prcticas de Farmacovigilancia para las Amricas, diciembre 2010

Glosario en FV
Efecto placebo: Resultado de la aplicacin o la administracin de un placebo. Puede ser beneficioso o adverso. El efecto placebo tambin forma parte del efecto global de un medicamento activo y por extensin de cualquier intervencin mdica atribuido a ste. Efecto secundario: Efecto que no surge como consecuencia de la accin farmacolgica primaria de un medicamento, sino que constituye una consecuencia eventual de esta accin; por ejemplo, la diarrea asociada con la alteracin del equilibrio de la flora bacteriana normal que es producto de un tratamiento antibitico. En sentido estricto, este trmino no debe emplearse como sinnimo de efecto colateral.
OPS-Buenas Prcticas de Farmacovigilancia para las Amricas, diciembre 2010

Nueva definicin en la Unin Europea
Reaccin adversa (ADR)
Un efecto nocivo/daino y no intencionado relacionado con un medicamento.
Nota aclaratoria: no solo con las dosis normales en las condiciones de uso autorizadas, sino tambin las relacionadas con errores de medicacin y uso distintos a los autorizados, incluyendo mal uso y abuso del medicamento.
DIRECTIVA 2010/84/EU DEL PARLAMENTO Y DEL CONSEJO EUROPEO de 15 de diciembre de 2010 (Diario Oficial de la UE, 31-12-2010)
Evaluacin de Causalidad
Acontecimiento adverso (AA, Adverse Event)
Cualquier evento mdico no deseado que se asocia temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con el frmaco
Relacin razonable entre el acontecimiento/evento y el frmaco
Causality assessment
Evaluacin de la posibilidad de que un tratamiento en particular sea la causa de un acontecimiento adverso observado
Reaccin adversa (RA, ADR)

Error de medicacin (EM)
Fallo por accin u omisin en el proceso de tratamiento con medicamentos que ocasiona o puede ocasionar un dao en el paciente. Los errores de medicacin que ocasionen un dao en el paciente sern considerados a efectos de su notificacin como reacciones adversas, excepto aquellos derivados del fallo teraputico por omisin de un tratamiento.
-> EM + dao = RAM >> se notificar a los
sistemas de FV con la tarjeta amarilla

(Real Decreto 1344/2007 de FV en Espaa)
Reacciones adversas (RA), acontecimientos adversos (AA),

1. AA que no son RA
2. RA (no por EM)
Seguridad del Paciente con medicamentos

errores de medicacin (EM), ...
3. RA (por EM)
1+2+3+4= todos los AA en personas tomando medicamentos 2+3= todas las RA (notificacin al SEFV)
4. EM que causan dao, pero no son RA 5. EM que no causan AA
3+4+5= todos los EM

De: Ferner RE, Aronson JK. Drug Safety 2006: 29 (11): 1011-22
Un 5,8% de los ingresos hospitalarios son atribuibles a efectos adversos (17% en personas > 60 aos) (Med Clin (Barc) 2002;118:205-10) Cada ao en Gran Bretaa, ms de 250.000 pacientes son ingresados a causa de efectos adversos, con un coste SNS de 680 millones de al ao (BMJ 2006;332:1.109)
Epidemiologa de las RAM
En Espaa, casi 400.000 pacientes son hospitalizados cada ao por RAM (8,4% de los ingresos anuales) (Script 2006;3160:4)
Entre los pacientes hospitalizados, un 10-20% presentara alguna reaccin adversa En atencin primaria, un 2,5% de las consultas son por reacciones adversas
Coste sociosanitario de RAM en Reino Unido (2002-2003)1

1 de cada 16 ingresos hospital por RAM (1.225 de 18.820 ingresos) 0,15% de los ingresados por RAM, murieron.
10.000 muertos por RAM (AINE, diurticos, warfarina..)

4% de camas hospitalarias se ocupan por RAM. coste de RA: 466 mill/ao ($US 847mill; 706mill)
1.- Pirmohamed M et al. BMJ 2004, 3 July; 329: 15-19
Tipos de Reacciones adversas

REACCIONES TIPO A (augmented) REACCIONES TIPO B (bizarre) REACCIONES TIPO C (continuous)
REACCIONES TIPO D (delayed)
REACCIONES TIPO E (ending of use)
Reacciones adversas a medicamentos: mecanismo

Tipo A (Augmented) 1: relacionadas con mecanismo
de accin, dosis-dependientes, predecibles,

menos graves, frecuentes y conocidas antes de la autorizacin
1. Rawlins MD, Thompson JW. In: Davies DM ed. Textbook of ADR. 1977
Ejemplos de RAM de tipo A

Laxantes Analgsicos opiceos Diurticos Diarrea (i.e. lactulosa) Estreimiento (i.e. tramadol) Incontinencia de orina
Potasio, suplementos
Insulina
Hiperpotasemia (i.e.espironolactona)
Hipoglucemia
El efecto bradicardizante de un beta-bloqueador cuando se utiliza como antihipertensivo.

Reacciones adversas a medicamentos: mecanismo

Tipo B (Bizarre) 1: NO relacionadas con mecanismo de accin, NO dosis-dependientes, impredecibles, graves (a veces mortales) infrecuentes y suelen no ser conocidas antes de
autorizacin.
1. Rawlins MD, Thompson JW. In: Davies DM ed. Textbook of ADR. 1977
Ejemplos de RAM de tipo B

Carbimazol Paroxetina Estatinas Discrasias sanguneas Insuficiencia heptica Problemas musculares, como miositis, mialgia y miopata (retirada de cerivastatina, 2001)
Lesin heptica aguda asociada al uso de droxicam, o ebrotidina, o nefazodona, o nimesulida,..

Reacciones Tipo C
Administracin PROLONGADA, CONTINUA
FARMACODEPENDENCIA por fenmenos adaptativos celulares
NEFROTOXICIDAD crnica por analgsicos antitrmicos

RETINOPATA PIGMENTARIA por cloroquina DEPSITOS CORNEALES por amiodarona DISCINESIA TARDIA por neurolpticos
Reacciones Tipo D
Respuesta DIFERIDA
CARCINOGNESIS
TOXICIDAD PRENATAL Y TERATOGNESIS
Reacciones Tipo E
Relacionadas con el CESE DE USO
EFECTO DE REBOTE SNDROME DE ABSTINENCIA
Caso 1[1] Hombre de 29 aos, en Michigan (EE.UU.), que haba estado tomando terfenadina, 2 veces al da, durante ms de 1 ao para una rinitis alrgica. Tena la costumbre de beber zumo de pomelo 2 3 veces por semana y, a veces, ms a menudo. En septiembre de 1993, un da en el que haba tomado 2 vasos de zumo de pomelo, se sinti enfermo mientras cortaba el csped en su jardn, entr en casa tambalendose, se desmay, cay al suelo y falleci. En el certificado de defuncin se indic muerte sbita por posible fibrilacin auricular.
[1] Spence JD. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1997 abril;61(4):395-400
RAM por interaccin
Caso 1[1] Cuestiones para reflexionar: Cul pudo ser la causa de la muerte? Una posible torsade de pointes. Pudo deberse a una interaccin entre alimentos y medicamentos? El zumo de pomelo interacciona con medicamentos metabolizados por el citocromo P450 3A4. El zumo de pomelo cmo puede actuar en el metabolismo de algunos medicamentos? El zumo de pomelo inhibe el CYP3A4, que metaboliza a la terfenadina. Su toma concomitante induce una elevacin de niveles plasmticos de terfenadina, con lo que se incrementa su toxicidad.
RAM por interaccin
Caso 1[1] Cuestiones para reflexionar De quin puede ser la responsabilidad de aconsejar sobre el riesgo de este tipo de efectos adversos al tomar un zumo de pomelo? De las agencias reguladoras de medicamentos que lo exijan incluir en el inserto/prospecto del medicamento, y del farmacutico que lo recuerde al dispensarlo. Cmo deben asesorarse los pacientes para conseguir un autocuidado responsable? Se deben asesorar consultando al farmacutico.
RAM por interaccin
Caso 2 [1] Hombre de 32 aos, con trasplante doble de pulmn, dado de alta 11 das despus, con tratamiento adecuado, incluido ciclosporina. Dos semanas despus, las cifras de ciclosporinemia eran normales (358ng/ml). En las siguientes 4 revisiones, con intervalo de 24 das, fueron: 676, 319, 374 y 761 ng/ml. No hubo cambios de las dosis de ciclosporina, ni del momento de la toma o cambios en otros tratamientos. Esos das SOLO ingiri en el desayuno una soda de lima, Sun Drop citrus soda. Al dejar de tomar la soda, no tuvo nuevos incrementos de niveles plasmticos de ciclosporina.
[1] Johnston PE. Probable Interaction of Bergamottin and Cyclosporine in a Lung Transplant Recipient. Transplantation 2005; 79 (6): 748
RAM por interaccin
Caso 2 [1] Cuestiones para reflexionar Puede interaccionar una bebida de soda con los niveles de ciclosporina? Si contiene ctricos amargos, como la lima. La lima es un ctrico con sabor amargo, puede contener sustancias similares a las del pomelo? La lima, al igual que el pomelo, contienen sustancias amargas, como los derivados de la bergamotina. Cmo pueden afectar las sustancias amargas (ej., furanocumarinas) de algunos ctricos en el metabolismo de algunos medicamentos? La lima y el pomelo, entre otros, contienen sustancias amargas del grupo de furanocumarinas, como bergamotina y 6,7dihidroxibergamotina, que inhiben al CYP3A4, enzima que metaboliza la ciclosporina y ms del 50% de medicamentos usados en la actualidad (Drug Safety 2005; 28 (8): 677-694)
[1] Johnston PE. Probable Interaction of Bergamottin and Cyclosporine in a Lung Transplant Recipient. Transplantation 2005; 79 (6): 748
RAM por interaccin
Cualquier RA que:
Reaccin adversa grave
sea mortal, o que pueda poner en peligro la vida, implique una incapacidad o una invalidez, tenga por consecuencia la hospitalizacin o la prolongacin de la hospitalizacin, ocasione una discapacidad o invalidez persistente o significativa, constituya una anomala congnita o defecto de nacimiento.
A efectos de su notificacin, se tratarn tambin como graves aquellas sospechas de reaccin adversa que se consideren importantes desde el punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores, como las que ponen en riesgo al paciente o requieren una intervencin para prevenir alguno de los desenlaces anteriores. As mismo, a efectos de su notificacin, se tratarn como graves todas las sospechas de transmisin de un agente infeccioso a travs de un medicamento.
Reaccin adversa inesperada

Cualquier reaccin adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la informacin descrita en la ficha tcnica.
Ficha tcnica: es el resumen de las caractersticas farmacoteraputicas del medicamento, con cuya informacin se autoriza su comercializacin, por parte de la Autoridad reguladora, y se debe distribuir con el material promocional del medicamento que elabora el Laboratorio.
Motivos de riesgo con el uso de medicamentos

REACCIONES ADVERSAS CONOCIDAS
Inevitables
Evitables
ERRORES DE MEDICACIN
DEFECTOS DE CALIDAD DEL MEDICAMENTO
ACONTECIMIENTOS ADVERSOS PREVENIBLES
INCERTIDUMBRES RESTANTES:
DAO O MUERTE
-reacciones adversas inesperadas -usos no estudiados -poblaciones no estudiadas
Mensaje
La aparicin de un acontecimiento clnico inesperado o indeseado en un paciente que recibe medicamentos
debe hacernos sospechar la posibilidad de que se trate de una RAM Debemos incluir a los medicamentos en el diagnstico diferencial
Farmacovigilancia
Es una actividad de salud pblica destinada a la deteccin, evaluacin, cuantificacin y prevencin de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos (OMS).
Objetivo principal: proteger la Salud Pblica
Farmacovigilancia
Es una actividad de salud pblica destinada a la identificacin, cuantificacin, evaluacin y prevencin de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados. Tambin son RAM las consecuencias clnicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso, uso incorrecto, .. y de errores de medicacin.
(Real Decreto 1344/2007 de FV de Med uso Humano, BOE 1-11-07, de Espaa)
Efecto Adverso
Sistema de Farmacovigilancia
Qu no es la Farmacovigilancia
No vigila la actividad prescriptora del mdico, ni la dispensadora del farmacutico, ni la administradora del enfermero. No persigue controlar la calidad del medicamento (genrico versus marca). No controla el registro de medicamentos.
Algunos detalles histricos..

1937. Elixir de sulfonamida
Farmacovigilancia
107 muertes debido al excipiente (DEG*) Se publica la Drug & Food Act y se crea la FDA
1959-1962. Desastre de la talidomida
Focomelia 10.000 nios malformados en todo el mundo

1975. Practolol
Sndrome culo-muco-cutneo
(*) DEG: Dietilenglicol, anticongelante (nefrotxico), caus ms de 140 muertos en Panam desde octubre de 2006 y ms de 1.000 desde 1937.
Marco operativo de la farmacovigilancia

Anlisis de riesgos Identificacin Cuantificacin (Estimacin) Evaluacin DATOS
Toma de decisiones
DECISIONES
Gestin de riesgos
ACCIONES
Minimizacin y prevencin Comunicacin Evaluacin de la efectividad de las medidas

Las cuatro generaciones de progreso de la farmacovigilancia

1 GENERACIN: Notificacin espontnea
1960
1970
1980 Tiempo
1990
2000
2010
El desastre de la talidomida
10.000 nios con malformaciones (focomelia) 1962 Enmienda Keufaver-Harris (EE.UU.) Puebas de toxicidad en animales ms exhaustivas Nace la Farmacovigilancia Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011
1 Curso Internacional de Farmacovigilancia
Notificacin espontnea
Programas nacionales Legislacin
Ley 29/2006 de Garantas y Uso Racional RD 1344/2007 de Farmacovigilancia Directivas europeas Introducir modificaciones en la ficha tcnica Toma de decisiones en farmacovigilancia
Generacin de seales

2 GENERACIN: Farmacoepidemiologa
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Farmacoepidemiologa
Ciencia que utiliza el razonamiento
y mtodo epidemiolgicos para el estudio del uso y los efectos del uso de los medicamentos en las
poblaciones
Estudio del uso y de sus determinantes Estudios de utilizacin de medicamentos

Estudios cuantitativos (o de consumo) Estudios cualitativos
Farmacoepidemiologa
Estudios de los efectos del uso del medicamento Estudios epidemiolgicos descriptivos Estudios epidemiolgicos analticos
Probar hiptesis
Resolver problemas de relacin causal
Generar hiptesis (seales)

La farmacovigilancia es en gran medida reactiva
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Recientes crisis de seguridad

Cerivastatina (Lipobay, Baycol)
Se retir del mercado por la compaa Bayer el 8 de agosto de 2001 Mayor riesgo de rabdomilisis
Rofecoxib (Vioxx)
Se retir del mercado por la compaa Merck Sharp and Dohme, el da 30 de marzo de 2004 Aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio
JAMA 2004; 292: 2647

La farmacovigilancia ha de ser tambin proactiva
3 GENERACIN: Plan Gestin Riesgos
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Marco operativo de la farmacovigilancia

Planes de farmacovigilancia
Anlisis de riesgos Identificacin Cuantificacin (Estimacin) Evaluacin Toma de decisiones
DATOS
DECISIONES
Gestin de riesgos
ACCIONES
Minimizacin y prevencin Comunicacin Evaluacin de la de efectividad 1 Curso Internacional Farmacovigilancia de las Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011 medidas

3 GENERACIN: Plan Gestin Riesgos
4 GENERACIN: Farmacogentica
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Farmacovigilancia debe ser una tarea cooperativa

frmacos es tan grande, que sera una locura tratar de disuadir a cualquiera que quisiera colaborar con ella.
Sir Abraham Goldberg, presidente Committee on Safety of Medicines (RU,1984)
La tarea de evaluar la seguridad de los
Dx:
-Colaboracin -Cooperacin
-Coordinacin -Complementariedad -Complicidad......c.s.p. Paciente Seguro

Muchas gracias por su atencin!
Preguntas
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? mmadurga@aemps.es
? ? ?

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Reacciones adversas: definicin,clasificacin.

Farmacovigilancia: definicin, bases histricas, conceptuales y operacionales

1 Curso Internacional de Farmacovigilancia Crdoba, Argentina, 6 y 7 mayo 2011

Acontecimiento adverso (AA),

Acontecimiento adverso (AA),

Reaccin Adversa (Adverse Drug Reaction, ADR)

(Adverse Drug Reaction, ADR)

OPS-Buenas Prcticas de Farmacovigilancia para las Amricas, diciembre 2010

OPS-Buenas Prcticas de Farmacovigilancia para las Amricas, diciembre 2010

Nueva definicin en la Unin Europea

Reaccin adversa (ADR)

Un efecto nocivo/daino y no intencionado relacionado con un medicamento.

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Reaccin adversa (RA, ADR)

Error de medicacin (EM)

-> EM + dao = RAM >> se notificar a los

sistemas de FV con la tarjeta amarilla

Reacciones adversas (RA), acontecimientos adversos (AA),

Seguridad del Paciente con medicamentos

4. EM que causan dao, pero no son RA 5. EM que no causan AA

3+4+5= todos los EM

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Epidemiologa de las RAM

Coste sociosanitario de RAM en Reino Unido (2002-2003)1

10.000 muertos por RAM (AINE, diurticos, warfarina..)

Tipos de Reacciones adversas

REACCIONES TIPO E (ending of use)

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Reacciones adversas a medicamentos: mecanismo

de accin, dosis-dependientes, predecibles,

Ejemplos de RAM de tipo A

El efecto bradicardizante de un beta-bloqueador cuando se utiliza como antihipertensivo.

Reacciones adversas a medicamentos: mecanismo

Ejemplos de RAM de tipo B

Lesin heptica aguda asociada al uso de droxicam, o ebrotidina, o nefazodona, o nimesulida,..

FARMACODEPENDENCIA por fenmenos adaptativos celulares

NEFROTOXICIDAD crnica por analgsicos antitrmicos

TOXICIDAD PRENATAL Y TERATOGNESIS

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EFECTO DE REBOTE SNDROME DE ABSTINENCIA

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RAM por interaccin

RAM por interaccin

RAM por interaccin

RAM por interaccin

RAM por interaccin

Reaccin adversa grave

Reaccin adversa inesperada

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Motivos de riesgo con el uso de medicamentos

DEFECTOS DE CALIDAD DEL MEDICAMENTO

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS PREVENIBLES

-reacciones adversas inesperadas -usos no estudiados -poblaciones no estudiadas

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Objetivo principal: proteger la Salud Pblica

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Algunos detalles histricos..

Focomelia 10.000 nios malformados en todo el mundo

Marco operativo de la farmacovigilancia

Minimizacin y prevencin Comunicacin Evaluacin de la efectividad de las medidas

Las cuatro generaciones de progreso de la farmacovigilancia