SEMINARIO 2

INFLAMACIN
Y. Barral, L. Bermejo, J. Blanco, O. Brito, P. Buenda, V. Buitrago, A. Cabaas, J.M. Carpio, E. Carvajal, E. Cebada

Inmunologa - Grado en Medicina

La inflamacin es una respuesta en la que se produce un desplazamiento de leucocitos y de molculas plasmticas hacia regiones de infeccin o de lesin tisular

CAUSAS

Endgenas

- Necrosis tisular - Rotura sea

Exgenas

- Mecnicas - Fsicas - Qumicas - Biolgicas - Inmunolgicas

PRINCIPALES EVENTOS

INCREMENTO DEL DIMETRO VASCULAR

AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR

PRINCIPALES EVENTOS

INDUCCIN DE LA EXPRESIN DE MOLCULAS DE ADHESIN EN LAS CLULAS ENDOTELIALES

INDUCCIN EN EL ENDOTELIO DE LAS MOLCULAS RESPONSABLES DE LA COAGULACIN DE LA SANGRE EN EL LUGAR DE LA INFECCIN

PRINCIPALES EVENTOS
QUIMIOTAXIS

SIGNOS DE LA INFLAMACIN

INFLAMACIN AGUDA:

Es de duracin

corta, se inicia muy rpidamente, y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmticos y migracin de leucocitos.

INFLAMACIN CRNICA:

Puede durar

meses o incluso aos, y se caracteriza por el infiltrado de linfocitos y macrfagos, con la proliferacin de vasos sanguneos y tejido conectivo.

1. Fase inicial

Receptor
Receptor C5a
C5a

Especificidad

Funciones
Quimiotaxis, inflamacin

Tipo celular
Clulas endoteliales, mastocitos y fagocitos

Receptor C3a

C3a

Quimiotaxis, inflamacin

Clulas endoteliales, mastocitos y fagocitos

Superficie desprotegida

ESCISIN ESPONTNEA DE C3

FACTOR D

C3a

C3b

INFLAMACIN

Hidrlisis e inactivacin en fase lquida

Unin covalente a las superficies microbianas

Unin al FACTOR B

C3bB

CONVERTASA DE LA VA ALTERNATIVA

Unin al FACTOR P

Hidrlisis gracias al FACTOR D

C3bBb

2. Fase intermedia

 Uno de los principales objetivos del proceso de inflamacin es atraer a los leucocitos al foco de la infeccin y permitir su paso desde la sangre a los tejidos.

Los mastocitos, macrfagos tisulares, y el complemento liberan mediadores que producen inflamacin y alteraciones en el endotelio para favorecer el paso de leucocitos al tejido.

MEDIADORES
Mastocito libera histamina, heparina, PGE2 , PAF, y factores quimiotcticos (ECF A, NCF) Basfilo refuerza la accin del mastocito.

Macrfago TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18.

Plaquetas liberan histamina y quimiocinas. activadas C3a y C5a activan el endotelio, mastocitos y basfilos. Tambin activa neutrfilos.

ACTIVACIN Y CAMBIOS EN EL ENDOTELIO

Vasodilatacin (NO, histamina, PGE2 , PAF, PGI2) eritema, aumento de la temperatura. Aumento de la permeabilidad capilar (histamina ,bradicinina, C5a, leucotrieno B4) edema.

Disminucin del flujo sanguneo por aumento de la viscosidad debido a la salida de lquidos.
Expresin de molculas adhesin (selectinas P y ligandos de integrinas) en endotelio por accin histamina, trombina, IL-8 TNF. de E, el de y

EXPRESIN DE MOLCULAS DE ADHESIN EN EL ENDOTELIO

Es fundamental para la adhesin de los leucocitos permitir su salida del vaso a los tejidos. y

La histamina y la trombina inducen la expresin en el endotelio de la vnula de PAF y la selectina P, que se une dbilmente al PSGL-1 de neutrfilos. El TNF y la IL-1 liberados por los macrfagos estimula en el endotelio la aparicin de selectina E, cuyo ligando es el ESL-1 del neutrfilo, y la expresin en la superficie del endotelio de ligandos de las integrinas leucocitarias (VLA4, LFA-1, Mac-1)

Las clulas endoteliales expresan de forma secuencial distintas molculas de adhesin, que se unen preferentemente a distintos tipos de leucocitos

LFA-1, Mac-1

VLA-4

RECLUTAMIENTO DE CLULAS EFECTORAS

NEUTRFILO

FACTOR QUIMIOTCTICO

1.

Rodamiento de los leucocitos: adhesin al endotelio por interacciones dbiles con selectinas E y P rodamiento. (Eosinfilos y linfocitos pueden sin implicar selectinas interaccionando con VCAM-1).

2.

Activacin de leucocitos: mientras ruedan interaccionan con quimiocinas que provocan una reordenacin del citoesqueleto (cambio de forma, mayor movilidad) y un aumento de afinidad de las integrinas.

3.

Adherencia estable: por medio de integrinas.

4.

Transmigracin o diapdesis: por reorientacin de las integrinas y por accin de quimiocinas ( p.ej: IL-8, C5a, LTB4).

QUIMIOTAXIS
SUSTANCIAS QUIMIOTCTICAS Quimiocinas: especficas de los distintos leucocitos: IL-8 (neutrfilos, linfocitos), MCP-1 (monocitos) ECF-A (eosinfilos), NCF (neutrfilos), LTB4 PAF (neutrfilos) Complemento: C5a (neutrfilos), C3a (eosinfilos).

3. Citocinas proinflamatorias

CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
Segn su origen:
Linfocinas Monocinas Interleucinas

PROPIEDADES Pleiotropismo Redundancia Sinergia Antagonismo

Segn su funcin:
Quimiocinas Interferones Hemopoyetinas

INTERLEUCINA-1
PRODUCTORES: Macrfagos, epiteliocitos, monocitos,
fibroblastos y clulas dendrticas. monocitos y fibroblastos.

ACTA SOBRE: Clulas endoteliales, PMN, plaquetas, CLASIFICACIN: IL-1

IL-1

INTERLEUCINA 1
RECEPTORES:
Tipo I: Sobre la mayora de clulas. Tipo II: Sobre linfocitos B, neutrfilos, monocitos y clulas de la mdula sea

EFECTOS:
LOCAL: Transmigracin de Leucocitos SISTMICO: Pirgenos: aumento de la temperatura corporal: fiebre

INTERLEUCINA 6
PRODUCTORES: Linfocitos Th2 y Macrfagos, Fibroblastos ACTA SOBRE: Fundamentalmente sobre hepatocitos

INTERLEUCINA 6
EFECTO EN INFLAMACIN: Estimular la produccin de Protenas de fase aguda: fibringeno

INTERLEUCINA 6
RECEPTOR: Complejo de alta afinidad 2 GP de membrana IL-6R: componente receptor (80 kDa) Componente transductor de seal: (130 kDa) Receptor: Cromosoma 1: brazo l. IL-6: Cromosoma 7 brazo c.

TNF-
PRODUCTORES: Macrfagos y
clulas dendrticas, Linfocitos Th1, NK, Mastocitos y Hepatocitos

ACTA SOBRE:
Vascular

Endotelio

RECEPTORES:
TNF-R1: (CD120a). 55Da TNF-R2: (CD129b). 57 Da

TNF-
EFECTO LOCAL: Coagulacin de vasos sanguneos pequeos locales EFECTO SISTMICO: TNF liberado por sepsis:
o Vasodilatacin o Aumento de permeabilidad o Shock sptico o Fallo de rganos vitales

TNF-
ESTRUCTURA
Precursor: 225Aminocidos TACE: Hidroliza el TNF- Homotrmeros: En membrana (mem-TNF En solucin (s-TNF)

4. Inflamacin aguda. Fase final: Reparacin de los daos tisulares y vasculares causados por la inflamacin
Inflamacin crnica

Inflamacin (inmunidad innata)

Lesin (mediadores inflamacin)

Agentes patgenos

Reparacin tisular

RLO Lesin tisular Neutrfilos (PMN) Macrfagos Enzimas hidrolticas NO

MEDIADORES DE LA INFLAMACIN QUE PROVOCAN DAO TISULAR

Radicales libres del oxgeno (RLOs)
Tipos: O2- , H2O2 -OH Dao: clulas endoteliales; eritrocitos y cls. de parnquima; inactiv. antiproteasas Antioxidantes

Enzimas hidrolticas de los lisosomas leucocitarios

Proteasas: Elastasa Colagenasa Otras inh. 1-antitripsina EDTA 2-macroglobulina

xido ntrico (NO)

Vasodilatador Radical libre iNOS macrfagos

citoquinas y productos microbianos

REPARACIN TISULAR
Fibroblastos Macrfagos Reparacin tisular Linfocitos Cicatrizacin Cls.endotel Citoquinas Angiognesis Fibroplasia

Fases
1-Fase proliferativa (2-3 das) Fibroplasia Tejido granular Depsito colgeno (1-3 semanas) * Factores de crecimiento: TGF- y ; EGF; FGF (p.ej. FGF-2 y KGF (FGF-7)); CTGF; PDGF Angiognesis Clulas mad.endotel. Migracin Prolif. celular (quimiotaxis) *Factores de crecimiento: PDGF( p.ej. VEGF); FGF-2
Angiognesis a partir de vasos preexistentes

Brotes capilares

Trama madura

FASE PROLIFERATIVA

 2-Fase de reepitelizacin Funcin: formacin de barrera contra el medio externo (cubierta epitelial) Efectores:
Queratinocitos basales (memb. basal herida) Apndices drmicos: folculos pilosos, glndulas sudorparas y sebceas

Proceso: 1-Divisin 2-Migracin (sobre tej. granular)

* * *

Activador plasminognico

Desplazamineto sobre la mem. basal (placa basal) y bajo ECM provisional a) Herida superficial: memb. basal (no daada) Herida (da 3) b) Herida moderada (dao mem. basal): bordes herida (apndices drmicos) c) Herida profunda (dao apndices): dificultad de cicatrizacin

Centro herida

3-Proliferacin y diferenciacin (tras la inhibicin por contacto)

3-Fase de contraccin (1 semana aprox.) Funcin: reduccin de la superficie de la herida (40-80%) Efector: Fibroblastos Miofibroblastos Eje de contraccin 4- Fase de maduracin y remodelacin (meses despus) Funcin: aumento de la resistencia ( hasta 80% de la original) Lineas tensin Nivel degradacin colgeno (tipo III) = produccin de colgeno (de tipo) Apoptosis vasos sanguneos

Curacin por primera intencin

Costra

Curacin por segunda intencin

24 horas

Neutrfilos Cogulo

3 a 7 das

Mitosis Tejido de granulacin Macrfago Fibroblasto Capilares nuevos

Contraccin de la herida

Semanas

Unin fibrosa

INFLAMACIN CRNICA
Inflamacin prolongada (semanas o meses) Dao tisular + intentos de reparacin Tipos Mantenimiento inflamacin aguda Drenaje bacterial Infeccin linftica Inflamacin progresiva sin manifestacin aguda Enf. + graves Causas Infecciones persistentes Enfermedades sistema inmune (enf. autoinmunes y alergias) Exposicin prolongada a agentes txicos (exgenos y endgenos) Caractersticas Dao tisular mayor Acumulacin leucocitaria Proceso de fibrosis Exceso de tejido cicatricial + cantidad Predominancia de macrfagos en la respuesta inflamatoria Inflamacin granulomatosa

colageno

INFLAMACIN GRANULOMATOSA
Formacin: Activ.infocitos T Activ. macrfagos Granuloma Estructura: patgeno > clulas asilamiento ( macrfagos > linfocitos + cel. plasmat.) Causas: Agentes patgenos que no pueden ser fagocitados Sustancias extraas (externas e inertes) Procesos asociados: Necrosis Caseosa o abscesificada Fibrosis Sarcoidosis Fusin con otros granulomas Tuberculosis

5. Artritis reumatoide
Etiologa, sntomas y tratamiento

QU ES? - Enfermedad autoinmunitaria, crnica y degenerativa - Inflamacin sinovial poliarticular de las articulaciones perifricas

EPIDEMIOLOGA
-Afecta al 1% de la poblacin.

-Ms frecuente en mujeres

-Incidencia: 3 casos nuevos por 10.000habitantes cada ao -Aparece en torno a los 40-50 aos -No relacionada con razas o reas geogrficas determinadas.

SNTOMAS
-Dolor, rigidez y aumento de tamao de las articulaciones afectadas -Fatiga -Inapetencia -Dolores musculares generalizados -Debilidad

RESULTADO

TRATAMIENTOS
SINTOMTICOS AINEs

CORTICOIDES
FRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD COMPUESTOS DE ORO

PENICILAMINA
ANTIPALDICOS METOTREXATO AZATIOPRINA CICLOFOSFAMIDA TIOLGICOS

6. Frmacos antiinflamatorios: mecanismos

ANTIINFLAMATORIOS
Son: Agentes de estructura qumica diferente que inhiben la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Hay dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios: a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los ms potentes antiinflamatorios b) Los analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina.

scienceclarified.com

PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas prostanoides y leucotrienes: Son autacoides u hormonas locales: Actan a corta distancia, tienen una vida media muy corta, no se almacenan. Biosntesis: La fosfolipasa A2 convierte el cido araquidnico en distintos eicosanoides como las prostaglandinas, leucotrienes, lipoxinas o lipoxenos.

PROSTAGLANDINAS
PGI2: Prostaciclina 2, Es sintetizada por la clula endotelial es: antiagregante, vasodilatadora, citoprotectora gstrica y en aparato yuxtaglomerular libera renina. (frmacos que inhiban a PGI2 pueden reducir la tasa de filtracin glomerular y llevar a insuficiencia renal aguda).

TXA2: Trobaxano A2, sintetizado por las plaquetas; es agregante plaquetario intravascular, contrae msculo liso de arterias y bronquios.

CICLOOXIGENASAS
La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas que catalizan la sntesis de prostaglandinas.

Existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas:

COX1: enzima constitutiva y est presente en la mayora de las clulas del organismo.
COX2 :enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores sricos. La COX2 puede incrementar ms de 20 veces durante la reaccin inflamatoria. Las endotoxinas inducen poderosamente la COX2 en monocitos y macrfagos. COX2 es inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y el meloxicam.

CORTICOESTEROIDES
Son hormonas que pueden ser: Corticosteroides naturales: Hormonas sintetizadas por la corteza adrenal. Corticosteroides semisintticos: Son anlogos estructurales de los corticosteroides naturales. Mecanismo de accin de los corticosteroides: Inducen la sntesis de protenas como la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2 Cortisona, Dexametasona, Hidrocortisona, Metilprednisolona, Prednisolona. Toxicidad y efectos colaterales: Hiperglucemia, glucosuria, redistribucin de grasa, debilidad muscula Osteoporosis. Incremento de susceptibilidad a las infecciones y agravamiento de las mismas Trastornos oculares: Cataratas Alteraciones digestivas: Dispepsia, riesgo de lcera gstrica. Inhibicin hipofisaria: inhibicin de la secrecin de ACTH y en consecuencia de su efecto estimulante sobre la adrenal, atrofia de la glndula.

Hipercortisolismo o Sindrome de Cusihing

HIPERCORTISOLISMO O SINDROME DE CUSIHING

Alguno de los sntomas son: Cara de luna llena, cuello de bfalo, osteoporosis, estras, aumento de peso.

socreum.sld.cu

USOS CLNICOS DE LOS ESTEROIDES

En enfermedades hormonales como teraputica sustitutiva. Insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congnita.

Tratamiento sintomtico en enfermedades no hormonales, en razn de su efecto antiinflamatorio, inmunodepresor y antialrgico: Enfermedades reumticas (como inflamaciones crnicas, la artritis rematoidea), lupus eritematoso, enfermedades alrgicas (asma bronquial), ezcema, leucemia linfoide, colitis ulcerosa.

static.howstuffworks.com/gif/adam/images/en

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS AINEs

Algunos son drogas que inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. Tambin inhiben la agregacin plaquetaria, y producen efectos G-I y renales. Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2, como tambin los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac, celecoxib. Efectos de los AINE: Efecto analgsico: Por prevenir la sntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor. Efectos antiinflamatorios. Efectos antipirticos: En el SNC, en el hipotlamo se sintetizan prostaglandinas que aumentan la temperatura corporal. Efectos a nivel vascular. El endotelio secreta prostaglandinas.

7. Enfermedades autoinflamatorias: TRAPS

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS Procesos inflamatorios agudos, recurrentes o persistentes, en los cuales no se evidencian causas autoinmunitarias, infecciosas o neoplsicas Inmunidad innata

Herencia mendeliana

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS

SNDROMES HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIDICA (HPFS)

Episodios inflamatorios agudos, autolimitados y de duracin variable, que recurren a lo largo del tiempo, con una periodicidad diferente para cada una de ellas
Fiebre Mediterrnea Familiar (FMF) Sndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peridica (HIDS) Sndrome peridico asociado al receptor de TNF (TRAPS)

SNDROMES HEREDITARIOS DE FIEBRE PERIDICA (HPFS)

TRAPS
Herencia autosmica dominante: mutaciones del gen TNFRSF1A, que codifica para el receptor 1 del TNF (TNFR 1)

TRAPS

TRAPS
Situacin normal

Situacin patolgica (TRAPS)

TRAPS
Complicaciones por amiloidosis secundaria

Tratamiento sintomtico bloqueadores de TNF: glucocorticoides, etanercept bloqueadores de IL-1: anakinra

BIBLIOGRAFA
1. Fase inicial Abbas AK, Lichtman AH. Inmunologa celular y molecular. Quinta edicin. Elsevier Espaa. Madrid. 2004

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