Fiebre Tifoidea

La bacteria S. typhi (Salmonella entrica serovar typhi) pertenece a la familia Enterobacteriaceae. La secuencia completa del ADN bacteriano consta de 4,599 genes esperados y una regin cromosmica conservada en las diferentes especies (70 a 80% del genoma). Se identificaron, dispersos a lo largo del ncleo conservado, diez islotes de patogenicidad de Salmonella (IPS): - Los IPS 1 y 2 facilitan la invasin intracelular del hospedador; - el IPS 7 codifica la produccin del polisacrido Vi (factor inhibidor de la fagocitosis). Existen tambin dos plsmidos extracromosmicos: - el PHCM-1 codifica la resistencia frente a los frmacos y le confiere mayor virulencia.

La Salmonella typhi es un bacilo muy mvil; tiene 12 flagelos perifricos, largos y ondulados. Tiene tambin pelos rgidos ms cortos, abundantes y superficiales . Microscopia electrnica de barrido 16,000X.

Estructura antignica de la Salmonella

Tomado de: Srensen, M.F; Pedersen, M.H; Jensen, P.B. Salmonella. 2001.

Estructura molecular de Salmonella esquematizada. Se muestran los antgenos flagelar (H), somtico (O) y la cpsula Vi-antifagoctica (K). El lipopolisacrido tiene una funcin importante en la patogenia de la tifoidea. (Diseo de Teodoro Carrada Bravo)

Estructura antignica de la Salmonella

El antgeno somtico O,

nombrado as del alemn ohne hauch, que significa sin movimiento, esta conformado por una cadena repetida de polisacridos, que hace parte del lipopolisacarido (LPS) de la pared Celular. El antgeno flagelar H deriva su nombre igualmente del alemn hauch, por el halo producido en un medio de cultivo a raz del movimiento, es una protena termolbil a diferencia del antgeno O. El antgeno capsular Vi, denominado as por ser el determinante en la virulencia de esta bacteria, ya que confiere resistencia contra la

 La insalubridad ambiental y

la falta de hbitos higinicos son los principales factores de riesgo. La tifoidea comienza cuando la persona ingiere alimentos o bebe agua contaminada con heces de humanos portadores o enfermos, o bien por el manejo inadecuado del germen en el laboratorio. Se requiere una dosis infectante mnima de entre 1000 y 100000 bacterias. En los sujetos aclorhdricos o que ingieren anticidos, se facilita el inicio de la colonizacin entrica
.

Aguas fecales lanzadas de forma cruda sin ningn tratamiento a los ros

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 La fiebre tifoidea es una

enfermedad sistmica, febril, aguda, infecciosa y contagiosa, exclusiva del hombre. Es producida por Salmonella typhi. Se transmite por va fecaloral a travs de agua o alimentos contaminados con las heces o las manos sucias de portadores (sanos, convalescientes o enfermos). Con menos frecuencia, la transmisin puede ser directa, interpersonal, cuando la persoma carece de normas de higiene

 El desarrollo de

enfermedad depende de la virulencia del germen, la cantidad de inculo y las condiciones del husped. Se necesitan de 1 milln a mil millones de Salmonella typhi para producir infeccin. La primer barrera que encuentran los microorganismos es la acidez gstrica la que disminuye considerablemente el nmero de grmenes.

 Al llegar al intestino

delgado los bacilos encuentran una segunda barrera constituida por la flora normal del intestino y la motilidad intestinal. En el intestino delgado S.typhi se fija en los receptores, penetra la mucosa y es transportada a los folculos linfoides (placas de Peyer) donde se multiplica,

 La bacteria invade la mucosa

del leon terminal, a travs de las clulas M especializadas en el muestreo antignico y capaces de inducir la internalizacin; o Invaden los enterocitos. Se adhieren tambin sobre la mucosa usando una protena receptora (pr-reguladora de la translocacin transmembrana), proceso regulado por los genes bacterianos 58-60 (IPS 1). De esta manera induce la formacin de protenas secretadas capaces de generar la polimerizacin de la actina y producir cierto movimiento del citoesqueleto y de la membrana del enterocito, fenmeno que propicia la internalizacin bacteriana
.

El leon afectado muestra prdida del epitelio intestinal, edema intenso e infiltrado inflamatorio denso (tipo mononuclear) en la placa de Peyer . Tincin: HE; 100X.

La Salmonella invade la mucosa, dando lugar a la infiltracin de los leucocitos de la sangre perifrica hacia la lmina propia El lipopolisacrido de la pared celular induce la liberacin de citosinas diversas, y activa la transcripcin en los linfocitos.

Los macrfagos fagocitan la Salmonella pero sufren apoptosis mediada por la caspasa 1, enzima inducida por la propia bacteria .
Se multiplican en el tejido linfoide intestinal y los ganglios linfticos del mesenterio; de este modo inducen hiperplasia y agrandamiento de las placas de Peyer , adenomegalias perifricas con necrosis y hemorragias focales .
Adenitis mesentrica tifoidea, estudio posmrtem. Se ve el conglomerado de ganglios linfticos mesentricos aumentados de volumen y consistencia, con reas hemorrgicas y focos necrticos

 Por va linftica los

bacilos alcanzan los ganglios mesentricos y por el conducto torcico llegan al torrente sanguneo. Se propagan a todo el organismo llegando al hgado, bazo y mdula sea donde penetran en las clulas histiocitarias.

 La bacteriemia subsecuente

permite la invasin al sistema retculo-endotelial y los fagocitos del hgado (tifomas), bazo y mdula sea en un plazo de 24 horas tras la ingestin.
El gen Nramp-1 expresado por

los macrfagos regula el crecimiento intracelular de las bacterias.

El interfern gama es necesario

para fagocitarlas y destruirlas (inmunidad celular propia de los linfocitos T ayudadores tipo 1) Biopsia heptica, corte microscpico. Se ven los cordones hepticos bien
conservados, con dos ndulos inflamatorios (flecha), uno de ellos periportal (p) diagnosticado como tifomas. Tincin: HE; 100X.

 Colonizan la

vescula biliar, en ella se multiplican y se eliminan por va intestinal a partir de la 3 semana. Nuevamente en el intestino delgado pueden ocasionar fenmenos necrohemorrgicos locales

 El perodo de

incubacin vara entre pocos das y varias semanas (trmino medio 10 a 14 das).

El comienzo de la enfermedad es insidioso y la sintomatologa inicial inespecfica. No siempre hay diarrea. Es frecuente la cefalea, el dolor abdominal especialmente en fosa ilaca derecha, encontrndose a la palpacin gorgoteo cecal. Suele observarse bradicardia relativa. Puede ocurrir epstaxis. En la piel del abdomen pueden verse pequeas maculoppulas rosadas, habitualmente en escaso nmero, fugaces y preferentemente localizadas en las zonas laterales que se las conoce como "manchas rosadas". Es frecuente la hepatoesplenomegalia. Ms raramente se observan las lceras de Dughet que corresponden a una exulceracin del pilar anterior del velo del paladar

Las principales complicaciones son: a) hemorragia intestinal, secundaria a la inflamacin, necrosis y ulceracin de las placas de Peyer, con erosin de los vasos linfticos; las que suelen aparecer despus de la segunda semana. b) perforacin ileal, que es tarda, c) shock endotxico, d) otras menos frecuentes son :

 El hemograma puede

mostrar leucopenia. La bioquimica sanguinea puede mostrar elevacin de las transaminasas, la cual tambien puede ser observada en otras enfermedades infecciosas. Tambin es comn, durante las primeras semanas, una leve proteinuria transitoria relacionada a una glomerulitis por complejos inmunes.

 La serologa (reaccin de Widal)

puede ser til para el diagnstico, pero con escasa sensibilidad y especificidad.
Se consideran significativos los

ttulos superiores de 1/100.

Tiene valor diagnstico de

enfermedad activa cuando se observa la cuadruplicacin de los ttulos en sueros pareados obtenidos con un intervalo de 1 semana o ms.
Para su interpretacin debe

conocerse que otras especies de Salmonella comparten con S.typhi antgenos O y H, siendo frecuentes las reacciones cruzadas.

Georges Fernand Isadore Widal (18621929)

 La reaccin de Widal demuestra

la presencia de anticuerpos aglutinantes (aglutininas) contra los antgenos H (flagelar) u O (somtico) de la Salmonella typhi en el suero de los pacientes con fiebre tifoidea. Los anticuerpos contra el antgeno O aparecen luego de 6 a 8 das de iniciada la enfermedad y desaparecen posteriormente entre 3 y 6 meses. Los anticuerpos contra el antgeno H aparecen a los 8 a 12 das, alcanzando ttulos mas elevados con respecto a los anti-O y pueden persistir por ms de 1 ao). Los anticuerpos contra el antgeno Vi aparecen mas tardamente, a la tercera semana, sin embargo lo hacen

Una reaccin de Widal negativa no excluye el diagnstico de fiebre tifoidea en el contexto de un cuadro clnico compatible. Hay que considerar que los falsos negativos pueden deberse a : 1. Antibioticoterapia temprana, la cual, retrasa la aparicin de anticuerpos (descrito principalmente con cloranfenicol) 2. Utilizacin de corticosteroides. 3. Medicin temprana de anticuerpos (primera semana). 4. Inmunodeficiencias adquiridas y congnitas. 5. Portadores crnicos de Salmonella typhi. 6. Relacionadas a estandarizacin de la

. -

El diagnstico definitivo se hace por aislamiento del germen en el hemocultivo. El hemocultivo es el examen de mayor valor diagnstico y tiene un alto ndice de positividad en la primera semana de enfermedad (90%). Posteriormente disminuye en forma progresiva teniendo una sensibilidad de 50% en la 3 semana. El mielocultivo es muy til, su sensibilidad es de 90%, con la ventaja de poder ser positivo cuando el hemocultivo result negativo y despus que la antibioterapia fue iniciada. El mielocultivo tiene mayor sensibilidad, especialmente cuando el enfermo ya recibi antibiticos. El coprocultivo tiene valor en presencia de un cuadro clnico compatible, pero tambin es positivo en portadores sanos. Debe realizarse ms de 1 coprocultivoporque su positividad puede ser continua o intermitente.

uninoculated control

pseudonomas aeruginosa

shigella sonnel

salmonella typhi

escherichia col

proteus mirabilis

Tubos con agar-hierro-triple azcar (medio de Kliger). La Salmonella typhi produce cido sulfhdrico color negro en el fondo del tubo y no forma gas

TRATAMIENTO
La eleccin del antibitico

se fundamenta en el anlisis de los patrones de sensibilidad-resistencia de las cepas de S. typhi aisladas en el laboratorio, medidos con tcnicas estandarizadas. Se reconocen tres patrones principales: a) cepas sensibles a cloranfenicol, ampicilina y otros antibiticos de primera lnea; b) resistentes a frmacos mltiples, pero sensibles al

Cloranfenicol.

Es el antibitico de eleccin A los nios deben administrrseles 100 mg/kg de peso/da, repartidos cada seis horas, durante 12 das y por va oral. Para los adultos se prescriben 50 mg/kg, con la misma distribucin y sin sobrepasar los tres gramos diarios (la dosis total mxima permitida es de 30 gramos). Si el enfermo vomita o est inconsciente, la administracin debe ser por va endovenosa, pero no intramuscular. Este tratamiento es eficaz y de bajo costo. La fiebre se abate en tres o cinco das. Slo es bacteriosttico, siendo por ello - frecuentes las recadas y los portadores fecales. Se estima que uno de 50 mil enfermos tratados llega a tener aplasia medular irreversible no dependiente de la dosis ni de la condicin clnica del paciente

Fluoroquinolonas
Las fluoroquinolonas

(ciprofloxacina, ofloxacina y perfloxacina) tienen una tasa de curacin clnica de 98%; la fiebre desaparece a los cuatro das y la tasa de recadas y portadores fecales es inferior a 2%. La ciprofloxacina oral se administra en adultos a dosis entre 500 y 750 mg cada 12 horas, durante 10 a 14 das. No est indicada en pacientes peditricos ni en mujeres embarazadas. La concentracin mnima inhibitoria, in vitro, es de un miligramo por litro o ms, pero al combinarla con amoxicilina

Ampicilina La ampicilina (100 a 200 mg/kg/da por va intravenosa durante 14 das) est indicda en nios y adultos, aunque es menos efectiva que el cloramfenicol. La fiebre suele prolongarse dos o tres das ms, pero la frecuencia de recadas y portadores es semejante. Otra opcin barata es la amoxicilina oral (50

Trimetoprimasulfametoxazol
La combinacin

trimetoprimasulfametoxazol (8 mg/kg/da de TMP y 40 mg/kg/da de SMX, en dos tomas durante 14 das) . Es potencialmente nefrotxica; no debe aplicarse a los enfermos con creatina sangunea superior a 2 mg/100 mL. Su eficacia es semejante a la de la amoxicilina. Se indica en casos de alergia o resistencia a

Furazolidona
Con furazolidona (10 a

15 mg/kg, va oral durante 12 a 14 das) la fiebre se abate en seis a siete das. Um 20% de pacientes tratados quedarian como portadores asintomticos, que dejarian de serlo si el tratamiento se prolonga dos semanas. El ndice teraputico es

Cefalosporinas de tercera generacin

Pueden admnistrarse cefalosporinas de tercera generacin, como ceftriaxona (100 mg/kg/da, va intravenosa, cada 12 horas, sin exceder 4 g/da, durante dos semanas), cefixima, cefotaxima y cefoperazona). Una serie hecha con 48 enfermos tratados con 4 g/da de ceftriaxona, en dosis nica, durante tres a cinco das, en la que hubo slo dos recadas (esquema corto). Con cefixima (7.5 mg/kg, dos veces al da durante 14 das) y aztreonam (50 a 70 mg/kg, cada 8 horas durante siete das), la fiebre se abati en seis das y la tasa de recadas y portadores fecales fue menor a 3%. Estos frmacos deben reservarse para tratar a enfermos inmunocomprometidos o infectados

 Las recadas deben tratarse

como la infeccin inicial. Los portadores fecales se tratarn con antimicrobianos por tiempo ms prolongado: - amoxicilina-cido clavulnico o probenecid, 100 mg/kg/da durante tres meses; - dos tabletas de trimetoprima-sulfametoxazol dos veces diarias por espacio de tres meses, o - 750 mg de ciprofloxacina, dos veces al da, por 28 das, segn la susceptibilidad de la bacteria