INMUNOLOGIA

DR. LUIS ALBERTO HUAMANCHUMO VERA.

CURSO: REUMATOLOGIA

UNPRG

Inmunologa
Es la ciencia que estudia la inmunidad

Conjunto de mecanismos, adquiridos antes del nacimiento y madurados en los primeros aos de vida, que un individuo posee para enfrentarse a la invasin de cualquier cuerpo extrao y para hacer frente a la invasin de tumores.

El sistema inmune es el responsable de conferir la inmunidad

Componentes celulares Linfocitos Presenta Macrfagos Granulocitos Molculas solubles Anticuerpos Linfocinas Sistema del complemento 2

Se distribuye por todos los rganos y fluidos vasculares e intersticiales, excepto el cerebro, y se concentra en mdula sea, bazo, timo y ndulos linfticos.

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Existen dos tipos de mecanismos defensivos: Innatos Adquiridos

1. Mecanismos innatos = Respuesta inespecfica

Defienden al organismo contra todo tipo de invasiones y presentan dos barreras:

1.1. Barreras primarias, naturales o anatmicas

Impiden la entrada de forma indiscriminada y, a su vez, pueden ser: Fsicas. Son la piel y las mucosas. La piel es impermeable para la mayora de los microorganismos gracias a su capa crnea que acta como barrera mecnica. Las mucosas actan en las cavidades internas. Qumicas. Ciertas secreciones de las mucosas como la saliva, mocos y lgrimas contienen lisozima (disuelve mureina de Gram+) con accin bactericida. El sudor y las secreciones sebceas contienen sustancias antivricas y antibacterianas. El pH cido de la vagina y estmago es antimicrobiano. Las secreciones mucosas de las vas respiratorias (junto con cilios) evitan la entrada de microbios en pulmones. Flora bacteriana. Estos microorganismos presentes en nuestro organismo impiden que se instalen otros que pueden ser perjudiciales.

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1. Mecanismos innatos = Respuesta inespecfica
1.2. Barreras secundarias = Respuesta celular inespecfica
Se activa cuando los microorganismos atraviesan las barreras naturales y penetran en los tejidos profundos. En ese momento entran en accin diversos agentes transportados por la sangre y la linfa; unos son de tipo celular (clulas fagocitarias) y otros de tipo humoral (interferon y el sistema de complemento). Los fagocitos que actan son cierto tipo de glbulos blancos formados en la mdula sea roja: Neutrfilos. Leucocitos granulocitos muy abundantes y de vida media corta (6 horas). Son los primeros en actuar, llegando a los tejidos infectados al abandonar los vasos sanguneos. Monocitos.Son leucocitos agranulocitos atrados hacia el lugar de la infeccin por toxinas emitidas por los microbios. Llegan despus de los neutrfilos y en el lugar de la infeccin se transforman en Macrfagos, ms grandes y ameboides. Estos fagocitos interactan con las clulas del sistema inmunitario, los Linfocitos. 4

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Tambin se consideran respuestas inespecficas:

La de las clulas asesinas o NK (Natural Killer), linfocitos especiales que secretan citotoxinas que actan sobre clulas infectadas por virus, ciertas clulas tumorales, clulas invasoras Carecen de receptores antignicos en su superficie.

La del Interfern que es un grupo de glucoprotenas producidas y secretadas por las clulas infectadas por virus y no actan directamente sobre ellos, sino que estimulan a las propias clulas para resistir a su ataque.
La del sistema del complemento, formado por protenas que atacan a las membranas del agente patgeno, inducen la fagocitosis por macrfagos y colaboran en las respuestas especficas

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Todos estos mecanismos se ponen de manifiesto en la respuesta inflamatoria, seal de la llegada de los agentes patgenos a los tejidos. Las reacciones de las que consta son:

Las clulas afectadas por la invasin liberan sustancias, como la histamina por los basfilos. Estas sustancias incrementan el flujo sanguneo (dilatacin vasos) y la permeabilidad de los capilares en el rea Los neutrfilos y macrfagos atraviesan la pared de los capilares y se acumulan en el rea infectada atrados por dichas sustancias y fagocitan los agentes patgenos. Se acumulan neutrfilos macrfagos tanto vivos como muertos, los cadveres de los microorganismos y el suero sanguneo formando el pus. Aumenta la temperatura local, lo que dificulta la reproduccin de los microbios
En consecuencia, el rea afectada manifiesta los 3 sntomas de la respuesta inflamatoria: calor, rubor y dolor

INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Es llevada a cabo por el sistema inmunitario formado por clulas y por molculas de protena

Linfocitos
Caractersticas de este sistema inmunitario son:

Anticuerpos

Nos provee de defensas contra parsitos, rganos transplantados, clulas cancerosas y sustancias producidas por ellos al tomar contacto con estos agentes extraos Distingue lo propio de lo extrao Aprende durante las primeras fases del desarrollo embrionario (tolerancia inmunolgica). Si se pierde se producen las enfermedades autoinmunes.

Las molculas capaces de activar el sistema inmunitario (cualquier molcula ajena al organismo) se denominan antgenos.

INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Los linfocitos son un tipo de glbulos blancos formados en la mdula sea roja a partir de clulas madre hematopoyticas pluripotenciales (dan lugar a todo tipo de clulas) . No son fagocitos y circulan de forma ameboidea por el sistema linftico y sanguneo.

Existen dos tipos de linfocitos Linfocitos B

Se diferencian independientemente del Timo; en las aves en la bursa y en mamferos no se conoce exactamente (se sugiere: amgdalas, placas de Pyer o mdula sea) Realizan la respuesta inmunitaria humoral, ya que fabrican anticuerpos, protenas que reaccionan especficamente con un antgeno.

Linfocitos T
Maduran y se diferencian en el Timo Realizan la respuesta inmunitaria celular que supone la destruccin de los antgenos, bien por los propios linfocitos bien porque stos inducen a hacerlo a otras clulas.

INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria celular
Al contacto con el antgeno los linfocitos T se sensibilizan y unos adquieren memoria inmunolgica, permaneciendo en reposo durante mucho tiempo, pero siendo capaces de responder muy rpidamente a una nueva invasin. Otros se convierten en linfocitos efectores que pueden ser de tres tipos:

Linfocitos T citotxicos Tc
Destruyen por contacto en breves minutos clulas extraas, cancerosas o de tejidos transplantados.

Linfocitos T colaboradores Th
Activan a los linfocitos B T dependientes para que se transformen en clulas plasmticas que segregan anticuerpos especficos. Adems son necesarios para que los linfocitos Tc y los Ts respondan a los antgenos Producen tambin linfoquinas, protenas que actan como mensajeros qumicos para reclutar clulas linfoides no sensibilizadas y llevarlas a la zona de infeccin.

Linfocitos T supresores Ts
Actan en el control de los circuitos celulares, evitando la excesiva produccin de linfocitos B y, por tanto, la sobreproduccin de anticuerpos especficos.

INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria celular
La forma en que los linfocitos T reconocen a los antgenos depende de su tipo:

Si el linfocito es Tc slo reconoce al antgeno si ste est en la superficie de una clula diana o clula propia.

Si el linfocito es Th slo reconoce al antgeno si ste est en la superficie de una clula presentadora. stas son clulas especiales, principalmente macrfagos que fagocita el antgeno y lo digieren parcialmente, trasladndose los fragmentos hasta la superficie del macrfago y as se los presentan a los linfocitos Th que los pueden entonces reconocer

Tanto los linfocitos Th como los Tc, antes de reconocer al antgeno sobre una clula diana o sobre una presentadora, deben asegurarse que ambas clulas son propias y para ello exigen la prueba de reconocimiento de los antgenos del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria celular
Este complejo principal de histocompatibilidad son varias decenas de glucoprotenas de membrana, de cada una de las cuales puede haber ms de 100 versiones distintas en la poblacin (en humanos se conoce como HLA = Human leucocito antigens)

Los individuos tienen poca probabilidad de tener el mismo CPH, por lo que se consideran marcadores de identidad biolgica. Gracias a ellas los individuos somos nicos, tanto qumica como genticamente

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral
Sobre la forma de actuar de los anticuerpos hay dos teoras: En los aos 50 surgi la idea de que cada linfocito queda destinado a reaccionar con un antgeno concreto durante el desarrollo embrionario, antes de ser expuesto a ese antgeno. Cada linfocito presenta en su superficie protenas receptoras que al adaptarse al antgeno hacen que prolifere y madure

Hasta los aos 40 se pensaba que la produccin de anticuerpos especficos era inducida por el contacto del antgeno con el anticuerpo

Confeccin a medida

Seleccin clonal

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral
Los linfocitos B vrgenes (sin contactar con antgenos) llevan anticuerpos en su membrana.

La unin entre el anticuerpo del linfocito y el antgeno induce a los linfocitos B vrgenes a diferenciarse en

Clulas plasmticas Clulas con memoria

Son las verdaderas productoras de anticuerpos solubles que pasan al torrente circulatorio (pueden Se dividen por mitosis dando clones de clulas formar 2000 molculas/s) idnticas, parte de las cuales quedan en reserva para responder rpidamente en caso de reaparicin den antgeno (respuesta inmunitaria secundaria) Para activar los linfocitos B T dependientes,
adems de la fijacin del antgeno se necesita colaboracin de los linfocitos Th

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral Inmunoglobulinas o Anticuerpos
Son todos protenas denominadas inmunoglobulinas ( Ig ) H Existen 5 tipos de Ig, aunque todos tienen una estructura bsica en forma de Y Tienen cuatro cadenas polipeptdicas iguales dos a dos 2 cadenas pesadas o cadenas H 2 cadenas ligeras o cadenas L Adems existe: L 1 cadena glucdica en las cadenas pesadas Las uniones entre cadenas se hacen por puentes disulfuro (S-S) entre aminocidos cisteina y otros enlaces no covalentes

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral Inmunoglobulinas o Anticuerpos

Los antgenos se unen al Anticuerpo de forma especfica en una regin variable denominada Zona Fab, con dos anclajes para ligar a dos antgenos idnticos La Zona Fc es una zona de soporte que sirve de unin para los componentes del complemento o para receptores de superficie de membrana Algunos anticuerpos presentan unas Zonas bisagra que permiten cierta adaptacin al antgeno, aumentando la afinidad antgeno-anticuerpo

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral Inmunoglobulinas o Anticuerpos
Existen 5 tipos de inmunoglobulinas clasificadas por las regiones constantes de sus cadenas pesadas IgM, las primeras secretadas en la infeccin; estn en la superficie de linfocitos B; activan fuertemente el complemento IgG o -globulinas, el ms abundante, atraviesan la placenta protegiendo al feto y al recin nacido y tambin estn en la primera leche materna (calosro). Activan el complemento IgA, protege las mucosas y se encuentra en secreciones tales como saliva, lgrimas, leche, moco de vas respiratorias y digestivas IgD, en la superficie de los linfocitos B antes de ser activados; parece que la unin inicial de los antgenos a ellos induce a estas clulas a producir anticuerpos especficos IgE, intervienen en la expulsin de parsitos (lombrices intestinales). Se encuentran en los tejidos y al unirse al Antgeno activan la liberacin de histamina

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral Reacciones Antgeno-Anticuerpo
En cada antgeno existen varias zonas que se unen especficamente con el anticuerpo denominadas determinantes antignicos o eptopo. Son pues los responsables de la especificidad de la respuesta inmunitaria, ya que estimulan la produccin de anticuerpos y la respuesta de los linfocitos T.

Antgeno y anticuerpo se unen mediante enlaces no covalentes: fuerzas de Van Waals fuerzas hidrofbicas Esta unin es reversible.

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral Reacciones Antgeno-Anticuerpo
Las reacciones ms importantes que ocurren entre antgeno y anticuerpo son: Precipitacin. Cuando se unen antgenos con varios determinantes y anticuerpos solubles forman agregados insolubles que precipitan. Aglutinacin. Los anticuerpos se unen a antgenos presentes en la superficie de ciertas clulas (microorganismos ). Se forman as aglomerados de clulas. En este caso, los antgenos se laman aglutingenos y los anticuerpos, aglutininas. Neutralizacin. En este caso la unin del anticuerpo al antgeno provoca que ste no pueda realizar alguna funcin o actividad vital (se bloquea la accin). Opsonizacin. La realizan los anticuerpos lamados opsoninas que recubren a las clulas con antgenos, facilitando su fagocitosis por un macrfago.

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INMUNOLOGIA 2. Mecanismos adquiridos = Respuesta especfica

Respuesta inmunitaria humoral Reacciones Antgeno-Anticuerpo
Si la unin antgeno-anticuerpo no es suficiente para eliminar el agente extrao, pueden colaborar otros elemetos tales como: Sistema del complemento. Es un conjunto de protenas del suero que coopera con la fagocitosis y los anticuerpos para combatir los antgenos (los complejos antgeno-anticuerpo son buenos activadores del complemento). Es un conjunto de 20 componentes denominados con la letra C seguida de un n. Cuando comienza a funcionar se activa una cascada de reacciones enzimticas que realizan varios efectos: aumentar la permeabilidad vascular para dejar paso a fagocitos atraer por quimiotaxis a los fagocitos a la zona de infeccin respuesta inflamatoria local) destruccin de los microorganismos por lisis celular

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Respuesta inmunolgica primaria y secundaria

Un antigeno es reconocido por primera vez El antigeno vuelve a penetrar al cabo de varios das e incluso aos

Respuesta primaria Iniciado el contacto se forman clones de linfocitos B y T y clulas de memoria, aunque pasa an un tiempo hasta que aparecen anticuerpos en sangre. Luego su concentracin aumenta notablemente Por ltimo, se produce una cada y al finalizar su concentracin es tan baja que apenas se detectan en sangre

Respuesta secundaria Es mucho ms rpida y ms eficaz debido a la mayor concentracin de anticuerpos y a que las clulas de memoria reconocen al antgeno

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Tipos de inmunidad
Inmunidad adquirida

Inmunidad Innata
Relacionada con los mecanismos inespecficos Independiente del contacto previo con los patgenos

Relacionada con los mecanismos especficos Requiere el contacto previo con los patgenos Se consigue a lo largo de toda la vida, protegiendo ms que la innata Supone la adquisicin de una memoria protectora especfica
Puede adquirirse de dos formas

Inmunidad adquirida activa El propio individuo es capaz de generar rpidamente muchos Ac al haber adquirido memoria inmunolgica por contactos anteriores con el Antgeno Puede conseguirse de dos formas

Inmunidad adquirida pasiva Los anticuerpos son producidos por otro organismo. Su accin es poco duradera porque el indiv. inmunizado pasivamente no fabrica Antic. Puede conseguirse de dos formas Natural pasiva
Los Ac pasan de la madre al hijo: placenta, leche materna Alcanza como mximo 1 ao

Inmunidad natural activa

(Soportar con xito una infeccin)

Inmunidad artificial activa

(inducida mediante vacunas)

Preparados antignicos formados por microorganismos no virulentos o muertos desprovistos de toxicidad

2 propiedades

Eficacia ocasionar una respuesta adecuada Inocuidad sin poder patgeno

Artificial pasiva

Los Ac se obtienen en preparados procedentes del suero de una persona o un animal

La adquisicin de inmunidad por sueros se llama SEROTERAPIA

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Tolerancia Inmunolgica: Es la capacidad de diferenciar lo propio del extrao sin reaccionar contra lo propio, aunque esto no es absoluto debido a las semejanzas que existe a nivel molecular entre antgenos propios y extraos.

Mecanismos de Tolerancia: 1. Seleccin clonal en el timo: Seleccin positiva y seleccin negativa 2. Tolerancia de los linfocitos B 3. Tolerancia Perifrica e hiporeactividad clonal

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Autoinmunidad y enfermedades autoinmunes
La autoinmunidad es la habilidad de distinguir lo propio de lo extrao En el cigoto hay varios centenares de genes para la sntesis de Inmunoglobulinas Durante el desarrollo embrionario se diferencian los Linfoblastos Variedad de Linfocitos que producen Anticuerpos especficos Recombinacin y mutacin de su material gentico

En las enfermedades autoinmunes el sistema inmune no reconoce a las clulas propias. Algunos ejemplos son:
Esclerosis mltiple: Afecta a la sustancia blanca del cerebro y la mdula espinal; el sistema inmunitario ataca a las clulas productoras de la vaina de mielina que recubre los axones, provocando entre otros sntomas: hormigueos, dolores y falta de fuerzas en piernas y brazos, anomalas de la visin, problemas de equilibrio.. Artritis reumatoide: Afecta al revestimiento de las articulaciones Diabetes mellitus juvenil: Afecta a las clulas secretoras de insulina Miastenia gravis: Se destruyen las conexiones entre nervios y msculos Lupus eritematoso sistmico: Puede originar erupciones cutneas, artritis, anemia, convulsiones o problemas psiquitricos y, a menudo, afecta a otros rganos internos entre los que se incluyen el rin, los pulmones y el corazn.

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Fenmenos de hipersensibilidad. Alergias
La respuesta alrgica es una intensa reaccin por parte del sistema inmunitario contra una sustancia extraa, en general inofensiva, llamada alrgeno. Comienza cuando el sistema inmune se SENSIBILIZA al ponerse en contacto por primera vez con el alrgeno En posteriores contactos con el alrgeno se desencadenan una serie de reacciones que provocan la produccin y liberacin rpida de histamina y otras sustancias que desencadenan sntomas alrgicos. Si el alrgeno llega a la sangre puede provocar una ANAFILAXIS La anafilaxia es una reaccin general del organismo ante el contacto con un alergeno con el que anteriormente ya haba reaccionado. Requiere atencin mdica inmediata puesto que, si no se controla, puede llevar a situaciones irreversibles, incluyendo la muerte. Ppuede afectar a varias partes del cuerpo tales como: La piel: Erupciones cutneas El tracto respiratorio En el superior produce estronudos y congestin nasal = rinitis alrgica En el inferior puede causar constriccin y obstruccin de los bronquios = sntomas asmticos El tracto intestinal Provoca nuseas, espasmos abdominales, diarrea y vmitos El sistema cardiovascular

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Rechazo de transplantes
La tcnica de los transplantes requiere la eliminacin de tejido o del rgano daado y la implantacin de otros que renan las condiciones adecuadas para la supervivencia del receptor

Donante y receptor el mismo individuo Se trata de un Autoinjerto.

Si las tcnicas quirrgicas y aspticas son adecuadas siempre tendr xito.

Donante y receptor de la misma especie

Donante y receptor de diferente especie Se trata de un Xenoinjerto, como entre cerdo y humanos

Donante y receptor son genticamente diferentes El tejido transplantado generar en el receptor una respuesta inmune destructiva (=RECHAZO). Esto obliga a tratar al paciente con inmunosupresores inespecficos (a veces tambin con especficos)

Donante y receptor son gemelos genticamente iguales

Riesgo de contraer enfermedades infecciosas en el postoperatorio

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Respuesta humoral

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Macrfago fagocitando un virus y presentando los antgenos a un linfocito Th

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MHC
Regin del cromosoma 6 que codifica los antgenos leucocitarios humanos (HLA) Gran nmero de genes HLA en el MHC Importante variabilidad estructural (polimorfismo)

INMUNOLOGIA
Funcin de las molculas de HLA

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Clases
MHC clase I MHC clase II

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HLA clase I
Dominios 1 y 2 forman hendidura
Acomoda pptidos antignicos de 9 aminocidoos

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HLA clase II
Dominios 1 y 1 forman hendidura
Acomoda pptidos antignicos de 12 a 19 aminocidos

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Diferencias funcionales
HLA clase I Distribuidas en todas las clulas somticas
Excepto hemates

HLA clase II
Distribucin limitada a CPA
Clulas B Macrfagos Clulas Dendrticas

Antgenos que se sintetizan en retculo endoplsmico Presentacin a linfocitos T CD8+

Antgenos captados por endocitosis Presentacin a linfocitos T CD4+

INMUNOLOGIA
Organizacin gentica MHC
4 millones de pares de bases en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3)

INMUNOLOGIA
Organizacin gentica del MHC

Genes de cadena HLA clase I HLA-A HLA-B HLA-C

Subregiones del HLA clase II DR Un nico gen de cadena DRA Variable nmero de genes de cadena DRB DQ, DP Contienen un par de genes de cadenas y

INMUNOLOGIA Polimorfismo del HLA

Polimorfismo Variacin allica en un locus dentro de una poblacin Grado extremo de polimorfismo en el locus HLA Raro que un nico alelo HLA exceda una frecuencia del 50% en la poblacin

INMUNOLOGIA Nomenclatura

Denominacin serolgica Aloantisuero

Detecta diferencias antignicas en una poblacin Grupos completos de alelos relacionados

Denominacin molecular Secuencia especfica del DNA y locus de cada alelo

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HLA-B locus, HLA-B27 alelos

HLA-DRB1 locus, HLA-DRB4 alelos

Denominacin serolgica
B27

Denominacin molecular (17)

B*2701 B*2702 B*2703 B*2704 B*2705

Denominacin serolgica
DR4

Denominacin molecular (35)

DRB1*0401 DRB1*0402 DRB1*0403 DRB1*0404 DRB1*0405

INMUNOLOGIA

Asociaciones HLA con enfermedades reumticas

Enfermedad Alelo HLA Frecuencia del alelo en pacientes caucsicos (%) 90

Espondilitis anquilosante

B27

Artritis reactiva
Artritis enteroptica Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistmico

B27
B27 DR4 DR3

70
50 70 45

INMUNOLOGIA Artritis Reumatoide Eptopo Compartido

Alelos HLA asociados con AR HLA-DR1 HLA-DR4 HLA-DR10 Estos alelos comparten una secuencia de aminocidos en la cadena DR Tercera regin hipervariable, posiciones 70-74 (QKRAA) Influye en unin del pptido y en interacciones con el TCR

GRACIAS!!

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