HETEROSIKLIS

Heterosiklis : Senyawa silkis yang mengandung dua jenis atom atau lebih pada cincin. Umumnya atom karbon (C) bersama-sama dengan N, O atau S. Umumnya sebagai amina heterosiklis, yang mempunyai aktivitas biologis yang penting
O H OCH2CH 3N CH 2OPO3
2-

CH3

CH 3

N N N H 3C N CH2CH 2CH 3 N Fe(II) N CH 3 CO2H N

CHO

N H CH 3 OH

S N O N CH 3 HO2C H3C

Pyridoxal phosphate (a coenzyme)

Slidenafil (Viagra)

Heme

Heterosiklis
Dibedakan menjadi :
1. Heterosiklis jenuh ( non-aromatis ) Sifat kimiawi mirip dengan bentuk rantai terbuka e.g. :
O N H O N H

tetrahidrofuran (=THF) (mirip dietil eter)

2-pirolidon (mirip laktam)

piperidin (mirip amina sekunder

2. Heterosiklis aromatis (memenuhi syarat kearomatikan, sebutkan !) rapatan elektron tinggi mudah mengalami SE-Ar rapatan elektron rendah sulit mengalami SE-Ar

N H

pirol inti dengan rapatan elektron tinggi

pir idin inti dengan rapatan elektron rendah

Heterosiklis cincin-5
Mengandung satu atom hetero :
N H

Pirol
(paling banyak ditemui)

Furan

N H

Tiofen

Pirolidin

THF

aromatis

non-aromat is

Penomoran : Atom hetero selalu no.1

Mengandung dua atom hetero :

3 N 2 1N H 4 5 3N 2 1S 4 5 3N 2 1O 4 5 3 2N 1O 4 5

imidazol

tiazol

oksazol

isoksazol

Sifat-sifat pirol
1. Pembuatan
Dengan cara dehidratasi katalis asam terhadap furan
NH3 , H2O
O

Al 2O3 , 4000C

2. 3.

Kearomatikan

Furan

N H

Pirol

Pirol bersifat aromatis (gambarkan hibrida resonansinya)

Kelarutan
lebih sukar larut air (1:17) dbandingkan dietilamina. Pasangan elektron atom N sulit membentuk ikatan hidrogen dengan air (mengapa ?)

4.

Kebasaan
Basa yang sangat lemah (Kb 2,5 x 10-14). Bersifat amfoter dan membentuk garam K atau Na dengan basa kuat

Substitusi elektrofilik pada pirol

Sifat pirol seperti benzena yang teraktivasi, sehingga lebih reaktif terhadap SE-Ar dibandingkan benzena. Diperlukan suhu rendah untuk mengontrol reaksi SE-Ar.
Br2
N H

00 c
N H

Br

pirol

2-bromopirol (92%)

Mudah mengalami halogenasi, nitrasi sulfonasi, dan asilasi FriedelCrafts. Elektrofil akan menyerang pada C-2
NO2 N H O2N N H H H N H NO2 H NO2 N H H N H NO2

intermediat pada C-2 lebih stabil

O2N H NO3

N H

N H

N H

tidak terbentuk

IMIDAZOL dan TIAZOL

Amina heterosiklis cincin-5 yang juga banyak ditemui. Imidazol :
Konstituen dari histidin (suatu asam amino) Mempunyai dua atom N, tetapi hanya satu yang bersifat basa
pKa = 6,95
3N 2 4
N

pKa = 6,00
CO2 H3N H

5 1N H

NH

Tiazol :

Merupakan bagian dari stuktur thiamin (vitamn B1) Mengandung atom N basa yang teralkilasi membentuk ion amonium kuarterner
NH 2

imidazol

histidin

pKa = 2,44
3N 2 1S 4 5

H N N

CH 3 HOH 2CH 2C

CH 3

tiazol

thiamin (vitamin B1)

Heterosiklis cincin-6
N N O N N N N H O

piridin

pirimidin

pirazin

piperidin

1,4-dioksan

aromatis

non-aromatis

Sifat-sifat piridin
1. Kearomatikan
Piridin bersifat aromatis, strukturnya planar, atom N pada piridin mempunyai pasangan elektron yang tidak terlibat pada sistem kearomatikan

2. 3.

Kelarutan
Piridin dapat bercampur dengan air melalui pembentukan ikatan hidrogen

Kebasaan
Piridin (Kb 2,3 x 10-9) lebih basa dibandingkan pirol. Dibanding pirimidin, sifat basa piridin lebih kuat. Dengan asam, piridin membentuk garam

piridinium klorida

Cl

N Cl CH 3

N-metilpiridinium klorida

Substitusi elektrofilik pada piridin

Piridin sulit mengalami SE-Ar (mengapa ?)
Halogenasi dan sulfonasi terjadi pada kondisi yang sangat kritis Nitrasi menghasilkan produk sedikit Reaksi alkilasi dan asilasi Friedel-Cratfs tidak dapat berlangsung Elektrofil terutama menyerang posisi-3 karena penyerangan pada C-2 dan C-4 membentuk intermediat yang tidak stabil

Br2 , 3000

piridin

HNO3, NaNO3 3700C

SO 2, H2SO4 HgSO 4, 2000C

Br SO3 H NO2

3-bromopiridin (30%)

asam 3-piridinsulfonat (70%)

3-nitropiridin (5%)

Substitusi nukleofilik pada piridin

Piridin lebih mudah mengalami SN-Ar dibandingkan benzena
Nu: akan menggantikan gugus halogen yang terikat pada C-2 atau C4 pada cincin piridin
Cl OC 2H5

NaOEt EtOH
N N
N

NH3 , 2000C
Br
N

NH2

4-kloropiridin

4-etoksipiridin (70%)

2-bromopiridin

2-aminopiridin (67%)

Dengan basa yang sangat kuat (NaNH2) maka atom H dari cincin (tidak perlu adanya halogen) akan disubstitusi oleh nukleofil

Na NH2
N N

NH2

piridin

2-aminopiridin

Turunan Piridin
-pikolin (paling banyak) Metilpiridin (=pikolin) -pikolin

g-pikolin

Oksidasi pikolin :
CH 3 CO2 H KMnO4

KMnO4 N -pikolin CH 3 N CO2H asam -pikolinat (=asam pikolinat)

N g -pikolin

N asam g -pikolinat (=asam isonikotinat)

CH3 KMnO4 N -pikolin

CO 2H

N asam -pikolinat (=asam nikotinat)

Asam nikotinat juga diperoleh dari oksidasi nikotin

H 2C HC N H N nikotin (alkaloida tembakau) CH 2 CH2 HNO3 N asam nikotinat CO2 H

Senyawa obat mengandung inti piridin

Cl CHO HO CH 2OH N H3 C N N CH 2 N CH CH 2CH2 N(CH 3 )2 CTM (=chlortrimeton)

CH 2CH2 N(CH 3 )2 piribenzamine

piridoksal = vitamin B-6

antihistamin

Bahan Obat dengan inti Piridin

1. INH
(= isoniazide; isonicotinic acid hydrazide) tuberkulostatika
O C NHNH 2

N isoniazida

Disintesis dari asam isonikotinat dan hidrazin hidrat. Seringkali, mula-mula disintesis dulu esternya baru kemudian diubah menjadi hidrazida
CH 3 KMnO4 N g -pikolin CO2 H metil asi N asam g -pikolinat (=asam isonikotinat) O C OCH 3 O C NHNH 2

H2 N-NH 2 N metil isonikotinat N isoniazida

2. Niacinamide
O OH N asam nikotinat ( = niacin) KMnO4 HNO3 KMnO4 CH3 -CO 2 C2 H 5 i. SOCl2 ii. NH3 N niacinamide O C NH2

N -pikolin

H 3C

N kuinolin

5-etil-2-metilpiridin

Golongan Barbiturat
Mengandung inti pirimidin
Disintesis dari urea dan ester malonat tersubstitusi :
O R1 C R2 CO 2C 2H 5 H2 N urea CO2 C2 H 5 H2 N C O R2 O R1 C NH asam barbiturat NH O

ester malonat

Asam barbiturat megalami tautomeri keto-enol. Bentuk enol distabilkan oleh resonansi inti pirimidin Garam barbiturat, merupakan garam Na dari bentuk keto
O H C H NH O bentuk keto (non-aromatis) HO bentuk enol (aromatis) N O HC N H asam HO N asam OH

O R1 C R2 O NH Na-barbiturat N Na O

Turunan asam barbiturat : Luminal : R1 = R2 = etil Veronal : R1 = etil; R2 = fenil

HETEROSIKLIS POLI-INTI
Poliinti yang umum dikenal :

Beberapa senyawa yang mengandung inti heterosiklis pada strukturnya :

HO H H 3 CO N H triptofan (suatu asam amino) H N HC CH2 CO2 H H N H N NH 3+ N NH 2 N

N kuinin (anti malaria)

adenin (penyusun DNA)

Sifat kimia
Kuinolin dan Isokuinolin : Bersifat basa, mengandung atom N mirip piridin Dapat mengalami SE-Ar, tetepi lebih sulit dibandingkan benzena Hasil SE-Ar merupakan campuran

Indol :
Mengandung atom N mirip pirol, tidak bersifat basa SE-Ar lebih mudah terjadi dibandingkan benzena Elektrofil memasuki posisi C-3 dari inti pirol
Br
Br2 dioksan, 00C

HBr N H 3-bromoindol

N H indol

6 5

Purin :
Mempunyai 3 atom N mirip piridin Dan satu atom N mirip pirol
8

N1
2

N 9H

N
3

purin

Inti Purin
Merupakan kondensasi inti pirimidin dan inti imidazol
N H N CH N N N N H N N CH

Senyawa yang mengandung inti purin : Asam urat ( uric acid) = 2,6,8-trihidroksipurin
OH N H N C OH

Xanthine
OH N H N CH HO N N

HO

O HN H N CH O N H N

Golongan xantin :
Teofilin = 1,3-dimetilxantin Teobromin= 3,7-dimetilxantin Coffein = 1,3,7-trimetilxantin