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CEFALOSPORINAS

Dra. Mara Carolyn Redondo Adjunto del Servicio EIA HUC Febrero 2008

Mecanismos de accin de los antimicrobianos


Sntesis de protenas (inhibidores 30S) estreptomicina kanamicina gentamicina aminoglucsidos tobramicina neomicina amikacina

Sntesis de protenas (inhibidores 50S) entromicina (macrlidos) cloranfenicol clindamicina tetraciclinas

Sntesis ADN ADN girasa quinolonas ADN Sntesis de la pared celular Beta-lactmcos Penicilinas Cefalosporinas Monobactmicos Carbapenems Glucopptidos Vancomicina Teicoplanina

50S 30S ribosomas 50S 30S

CEFALOSPORINAS
GIUSSEPPE BROTZA - 1945 CEPHALOSPORIUM ACREMONIUM

CEFALOSPORINA C
ESPECTRO VS. GENERACIONES

MEC. ACCION: Cefalosporinas


INHIBICION DE SINTESIS DE LA PARED CELULAR UNION A PBPS

RESISTENCIA

Pared gram+
Consiste en capas de peptidoglicano conectadas por puentes de aminocidos. El peptidoglicano est compuesto de una secuencia alterna de N-acetilglucosamina (NAG) y cido Nacetil-murmico (NAMA). Cada capa de peptidoglicano est conectada con la otra a travs de un puente de aminocidos. Las molculas entrelazadas forman una red o malla. 90% de la pared est compuesta de peptidoglicano.

Estructura bacteriana

Peptidoglicano
N-acetil murmico N-acetil glucosamina

Pptido entrecruzado

Pared gramLa pared es ms delgada, tiene solo 20% peptidoglicano.


Tiene dos regiones que rodean la membrana limitante externa: el espacio periplsmico y la capa de lipopolisacridos. El espacio periplsmico separa la membrana de la capa de peptidoglicano. Contiene las PBP y las beta-lactamasas. Los lipopolisacridos estn adyacentes al peptidoglicano. Es una bicapa de fosfolpidos similar a la membrana. Su porcin lpida se llama Lpido A, es txica y responsable de los efectos patolgicos. Los polisacridos asociados tambin contribuyen a la toxicidad. Los polisacridos, los LPS y las lipoprotenas forman la limitante externa. Las porinas son canales que comunican el exterior con el espacio

periplsmico.

Alteracin de las porinas

MECANISMOS MAS FRECUENTES DE RESISTENCIA BACTERIANA EN GRAM (-)

Resistencia bacteriana
Resistencia a Beta lactmicos:

-Alteracin de las PBP


- Alteracin de la permeabilidad - Beta lactamasas: Gram positivos: espacio extracelular Gram negativos: espacio periplsmico

Cefalosporinasas

carbapenemasas

amplio espectro

CEFALOSPORINAS 1ra G
ESTAS CEFALOSPORINAS SON ACTIVAS CONTRA GERMENES GRAM POSITIVOS (Sthafilococcus aureus). GRAM (-) : Proteus spp. , E. coli, Klebsiella pneumoniae. NO SOBRE ENTEROCOCO, LISTERIA, MRSA Y NRP

CEFALOSPORINAS 1ra G
PRESENTACION ENDOVENOSA : CEFALOTINA CEFAZOLINA PRESENTACION ORAL : CEFRADINA , CEFADROXILO , CEFAPIRINA , CEFALEXINA

Farmacocintica Cefalosporinas de 1ra. Generacin

Cefalosporinas

Dosis

Ajuste renal
Dep <10 ml

VEV/ Orales Cefazolina Cefalotina Cefadroxilo Cefradina/ Cefalexina 1/2 g cada 8 h 1/2g cada 4-6 h 0.5 g cada 8/12 h 0.5 g cada 8 h

cada 24h item

CEFALOSPORINAS 1ra G
VIDA MEDIA CORTA NO PENETRAN SNC INDICADAS EN PROFILAXIS INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS NO ANAEROBIOS

Mandell y col 2005

Bacteria : Stafilococcus aureus


Fuente : Piel 1990 Cefadroxilo* 78 % Vancomicina 99 % Oxacilina 78 %
*igual para cefradina
Guzman y col 2001

1995 87 % 100 % 87 %

2000 90 %
100%

90%

Staphylococcus aureus. Venezuela 2002. Diferencias regionales de resistencia a Oxacilina


CMC. Caracas Guerra Mndez Valencia 18.2% 12.6%

Coromoto. Maracaibo
D. Gutirrez. Porlamar Ruiz y Pez. Ciudad Bolvar

10%
5.5% 22.7%

Resistencia de cepas S. aureus. Ambulatorio.Venezuela, 2005.


Oxacilina Ciprofloxacina Clindamicina Vancomicina Linezolid Eritromicina TMP/SXT 11.3 % 11.4 % 17.3 % 0.0 % 0.0 % 31.9% 48.4%

Sensibilidad Oxacilina/Cefalosporinas 1ra. Generacin 2006


Oxacilina : 18.000 cepas S : 81% S aureus Cefazolina : 3776 cepas : S : 88% S aureus - S :98% para SBGA

Fuente : www.provenra.org

CEFALOSPORINAS 2da G
1ER. GRUPO : Haemophillus influenzae, S.pneumoniae, Moraxella catharralis PRESENTACION ORAL/PARENTERAL:CEFUROXIME
CEFACLOR , CEFPROZIL

2DO. GRUPO : Bacteroides fragilis


CEFOXITIN

Mandell y col 2005

CEFALOSPORINAS 2da G
VIDA MEDIA CORTA PENETRAN SNC (CEFUROXIME) INFECCIONES RESPIRATORIAS ALTAS INFECCIONES INTRABDOMINALES /GINECOOBSTETRICAS INDUCTORES DE BETALACTAMASAS Sensibilidad > 85% cefalosporinas 2da G Para germenes TRS

Farmacocintica Cefalosporinas de 2da. Generacin

Cefalosporinas

Dosis

Ajuste renal
Dep <10 ml cada 24h

VEV/ Orales Cefprozil oral 0.5 g cada 8 h Cefuroxime oral Cefuroxime vev

0.5 cada 4-6 h item 0.5 g cada 8/12 h item

Manejo tto. RBA (Vzla)


Nios Casos leves o que no han recibido antibiticos en las 4-6 semanas previas. Amoxicicilina acido clavulnico, (45mg / kg / da). Amoxicilina, (90 mg/kg / da). Cefixime. Cefuroxime axetil, cefprozil. En pacientes alrgicos a betalactmicos (hipersensibilidad inmediata Tipo I): TMP/SMX, azitromicina, claritromicina, o eritromicina. (Falla bacteriolgica en 20 a 25%)
Pautas venezolanas Soc ORL SVI 2005

Manejo tto. RBA (Vzla)


Casos leves, que han recibido antibiticos en las 4-6 semanas previas o enfermedad moderada. Altas dosis de amoxicilina/clavulanato (90 mg/6.4 mg / kg / da). Cefuroxime axetil. En pacientes alrgicos a betalactmicos: TMP/SMX, azitromicina, claritromicina, telitromicina o eritromicina. Clindamicina (alternativa en infeccin por S pneumoniae). Ceftriaxone (parenteral, 50 mg/kg / da / 5 das). Combinacin (gram-positivos y negativos). Ej: altas dosis de amoxicilina o clindamicina. Casos graves o falla de tratamiento a las 72 horas. Cambio de tratamiento antimicrobiano, pensar en grmenes menos comunes (Ceftriaxone, Cefotaxime). Reevaluacin: tomografa computarizada, endoscopia, aspiracin de senos paranasales ms cultivo.
Pautas venezolanas Soc ORL SVI 2005- En prensa 2007

Manejo de RBC Adultos( Vzla)


Exacerbaciones agudas de rinosinusitis crnica Amoxicilina/ clavulanico Alternativas: Clindamicina ms cefixime, cefuroxime axetil o cefprozil Quinolonas respiratorias (levofloxacina, moxifloxacina) Ketlidos (telitromicina)

Ventajas y Desventajas
Cefalosporinas de 2da/3ra. y macrlidos : Se reservan para segunda lnea La resistencia a macrlidos entre patgenos respiratorios clave esta sentado en el mundo Activos contra bacterias Gram + y algunas Gram negativas

CEFALOSPORINAS 3ra G
CEFOTAXIME CEFTRIAZONE CEFTAZIDIME CEFOPERAZONE CEFOPERAZONE/SULBACTAM CEFALOSPORINAS ORALES

CEFOTAXIME
Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans H. influenzae Neisserias spp. E. coli P. mirabilis Enterobacterias que no expresen Betalactamasas de espectro expandido

CEFTRIAXONE
Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Neisserias spp. H. influenzae Salmonella spp Shigella spp Borrelia burdogferi
Enterobacterias que no expresen Betalactamasas de espectro expandido

CEFALOSPORINAS 3ra G
VIDA MEDIA LARGA PENETRAN SNC SINERGISMO CON AMG. EFECTOS ADVERSOS (VIT K ) ACCION ANTIPSEUDOMONAS

CEFALOSPORINAS 3ra G
INDICACIONES DE
CEFALOSPORINAS DE 3RA. G

Indicaciones : Ceftriazone
Infecciones por Neumococo resistente Infecciones por gonococo Salmonellosis y Shigellosis Infecciones por Haemophillus influenzae Enfermedad de Lyme (Borreliosis) Alternativa como profilaxis en infecciones por meningococo Meningitis meningococcica Enterobacterias que no expresen Betalactamasas de espectro expandido

Indicaciones del Cefotaxime


Infecciones por neumococo R Meningitis Bacteriana (neumococo) Infecciones por Bacterias Gram que expresen su sensibilidad en antibiograma

Farmacocintica Cefalosporinas de 3ra. Y 4ta Generacin

Cefalosporinas

Dosis

Ajuste renal
Dep <10 ml

VEV Ceftriaxone 1/2g cada 12h

Ceftazidima
Cefoperazone Cefepime

1/2g cada 8/12h 3g cada 8/12h item


g cada 12/24h

0.5 g cada 24h. item

0.5 g cada 24h.

SENTRY Latin America Prevalence of Non-susceptible S. pneumoniae

Colombia I = 23.9% R = 9.9%

Venezue la I = 25.0 R = 2.8

Brazil I = 18.9% R = 4.0% Mexico I = 42.2% R = 25.0%

Chile I = 19.5% R = 18.3%

Uruguay I = 34.6% R = 19.2% Argentina I = 15.1% R = 9.9%

A total of 1261 Isolates from January 1997 through December 2000

Helio Sader - LEMC - UNIFESP

SENSIBILIDAD EN Streptococcus pneumoniae. Venezuela.1995


ANTIBIOTICO
Penicilina Eritromicina Clindamicina TMP/SXT Cefalosporinas antiSP

%SENSIBILIDAD
79.3 81.1 87.9 68.4 94% (2006)

Programa Venezolano de Resistencia bacteriana en Venezuela Whonet . www.provenra.org

RESISTENCIA EN CEPAS DE Streptococcus pneumoniae. Venezuela,2001-2003


ANTIBIOTICO

%RESISTENCIA
32.4 (478) 24.6 (626) 18.6 (419) 24.1 (527) 0 (98 ) 0.7 (292) 0 (252) 2 (612)

Penicilina Eritromicina Clindamicina TMP/SXT Moxifloxacino Levofloxacina Cefepime y 3raGen Vancomicina

CEFALOSPORINAS 3ra G
Cefalosporinas antipseudomonas :
Cefoperazone Cefoperazone/sulbactam Ceftazidime Cefepime (Cefalosporina de 4ta. Generacin)

Cefalosporinas 3ra. Generacin oral: Importante no cobertura para Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa. SENSIBILIDAD CMC. Enero 2002-Mayo 2004. CEFTAZIDIMA PIPERACILINA TAZOBACTAM IMIPENEM 85.4% 84.6% 79.9%

AMIKACINA
CEFEPIMA CEFOPERAZONA/SUL MEROPENEM 79.0% 78.4% 73.7% 70.1%

CEFALOSPORINAS CUARTA GENERACION

CEFALOSPORINAS DE 4ta G
CEFEPIME CEFPIROME (HR810) CEFOSELIS (FK037) CEFQUINONE (HR 111) CEFCLIDIN CEFOZOPRAN CEFLUPRENAM
Clin Microb and Infect - april 1997

L- 640876 L- 642946 L- 652813

Cefalosporinas de 4ta. Generacin

ESPECTRO: Cefepime
Stafilococcus (meticilino sensible) Estreptococcus (resistente a Penicilina) Enterobacterias Pseudomonas aeruginosa

FARMACOCINETICA: Cefepime
LINEAR (ADMINISTRACION IV O IM) ELIMINADO POR FILTRACION GLOMERULAR ( 80 % ) AJUSTE DE DOSIS ( CLEARANCE < 30 ML/ MIN)

CARACTERISTICAS: Cefepime
UNION A PBP 3 , PBP 1a, 1b y PBP 2 ESTABLE A LAS BETALACTAMASAS ACTIVO SOBRE BACTERIAS RESISTENTES COMODA POSOLOGIA

Dosis en Pediatra
Lactantes entre 1 y 2 meses: 30 mg/Kg/dosis c/8 a 12 horas

Nios entre 2 meses y 12 aos: 50 mg/Kg/dosis c/8 a 12 horas Nios mayores de 12 aos: Igual que adultos: 1 a 2 g c/8 a 12 horas

SENSIBILIDAD A ANTIBIOTICOS AO 1998 Y AOS 2002-2003


Escherichia coli (1998) ANTIBIOTICO CEFEPIME SENSIBILIDAD (%) 99,6

Escherichia coli (2002-2003)


ANTIBIOTICO CEFEPIME SENSIBILIDAD (%) 95,7

AZTREONAM
CEFOTAXIMA AMPICILINA SULBACTAM CEFTAZIDIMA IMIPENEM CEFOPERAZONA SULBACTAM PIPERACILINA TAZOBACTAM

78,8
79,3 69,9 82,7 99,6 97,1 91

AZTREONAM
CEFOTAXIMA AMPICILINA SULBACTAM CEFTAZIDIMA

57,2
54,4 60,8 61

IMIPENEM
CEFOPERAZONA SULBACTAM PIPERACILINA TAZOBACTAM

99,7
89,6 77,3

SENSIBILIDAD A ANTIBIOTICOS AO 1998 Y AOS 2002-2003


Klebsiella pneumoniae (1998) ANTIBIOTICO CEFEPIME SENSIBILIDAD (%) 97

Klebsiella pneumoniae (2002-2003)


ANTIBIOTICO CEFEPIME SENSIBILIDAD (%) 94,9

AZTREONAM
CEFOTAXIMA AMPICILINA SULBACTAM CEFTAZIDIMA IMIPENEM CEFOPERAZONA SULBACTAM PIPERACILINA TAZOBACTAM

58
56,9 69,3 64,1 100 90,3 80,6

AZTREONAM
CEFOTAXIMA AMPICILINA SULBACTAM CEFTAZIDIMA

42,3
41 64 48,8

IMIPENEM
CEFOPERAZONA SULBACTAM PIPERACILINA TAZOBACTAM

99,3
81,5 67,2

SENSIBILIDAD A ANTIBIOTICOS AO 1998 Y AOS 2002-2003


Enterobacter cloacae (1998) ANTIBIOTICO CEFEPIME SENSIBILIDAD (%) 89 Enterobacter cloacae (2002-2003) ANTIBIOTICO CEFEPIME SENSIBILIDAD (%) 93,3

AZTREONAM
CEFOTAXIMA CEFTAZIDIMA IMIPENEM

64,6
58,2 69,1 94,6

AZTREONAM
CEFOTAXIMA CEFTAZIDIMA IMIPENEM

65,3
52,1 69,4 100

CEFOPERAZONA SULBACTAM
PIPERACILINA TAZOBACTAM

77,2
71,8

CEFOPERAZONA SULBACTAM
PIPERACILINA TAZOBACTAM

79,7
67,2

SENSIBILIDAD A ANTIBIOTICOS AO 1998 Y AOS 2002-2003

Pseudomonas aeruginosa (1998) ANTIBIOTICO CEFEPIME AZTREONAM CEFTAZIDIMA IMIPENEM SENSIBILIDAD (%) 82,4 67,2 78,5 79,1

Pseudomonas aeruginosa (2002-2003) ANTIBIOTICO CEFEPIME AZTREONAM CEFTAZIDIMA IMIPENEM SENSIBILIDAD (%) 80,2 55,8 82,6 79,7

CEFOPERAZONA SULBACTAM
PIPERACILINA TAZOBACTAM

77,8
87

CEFOPERAZONA SULBACTAM
PIPERACILINA TAZOBACTAM

69,3
82,7

Sensibilidad Cefepime 2006


E. coli : 28.000 cepas S : 94% Otros Gram (-) : Proteus , Klebsilla , Serratia , Citrobacter , Enterobacter sp S > 90 % - no BLEES Pseudomona aeruginosa S > 70 % Variacin en cada centro

www.provenra.org

QU SON LAS BETALACTAMASAS DE ESPECTRO EXPANDIDO.ESBL? Enzimas betalactamasas, derivadas de TEM y SHV, capaces de hidrolizar cefalosporinas de tercera generacin, aztreonam y penicilinas. Algunas son capaces de inactivar cefalosporinas de cuarta generacin Son inhibidas por acido clavulnico Estn en plsmidos Descritas en Klebsiella y E coli, ms recientemente se han identificado en especies de Salmonella, Shigella y Proteus mirabilis

CLASIFICACION DE b LACTAMASAS Bush Jacoby - Medeiros


Grupo
1 2a 2b

Caractersticas
Cafalosporinasas no inhibidas por Acido Clavulnico Penicilinasas inhibidas por Acido Clavulnico (A.C.) Enz. de amplio espectro inhibidas por A. C.

Enzimas Representativas
AmpC

PC1 (S. aureus)


TEM-1, TEM-2, SHV-1 TEM-3 - 28, SHV-2 - 6 TEM-30 - 36, TRC-1

2be
2br 2c 2d

Enz. de espectro extendido inhibidas por A.C. (BLEE)


Enz. de amplio esp. con unin reducida a A.C. (IRTs) Carbenicilinasas inhibidas por A.C. Cloxacilinasas inhibidas por A.C.

PSE-1, CARB-3
OXA-1, PSE-2 P. Vulgaris IMI-1, NMC-A, Sme-1 L1 (Sten. maltophilia) P. cepacia

2e
2f 3 4

Cefalosporinasas inhibidas por A. C.


Carbapenemasas no metallo b -lactamasas Metallo b lactamasas Penicilinasas no inhibidas por A. C.

REPORTE DEL LABORATORIO PARA BLEES Klebsiella o E. coli Amikacin Cefazolin


Ceftazidime Cefepime Ceftriaxone Cefotaxime Cefop/sulbactam Levofloxacin Pip/tazobactam Test de BLEE

S R
R/S S S/R S/R S/R S S Positivo SUPRIMIR EN EL INFORME AL MD

S R
R

x
R R

x
S

INDICACIONES: Cefepime
INFECCIONES RESPIRATORIAS : Neumona Comunidad-nosocomial INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO /BACTEREMIA INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS

INDICACIONES: Cefepime
INFECCIONES INTRABDOMINALES INFECCIONES GINECOOBSTETRICAS (con Antianaerbico ) NEUTROPENIA FEBRIL (IDSA) BACTEREMIA /SEPTICEMIA MENINGITIS BACTERIANA TERAPIA AMBULATORIA

Klebsiella pneumoniae. CMC. Enero 2002 a Mayo 2004. Sensibilidad a los antibiticos
IMIPENEM CEFEPIMA CEFOPERAZONA/SUL AMIKACINA CIPROFLOXACINA CEFTAZIDIMA CEFOTAXIMA 99.7% 93.6% 84.5% 80.3% 79.2% 56.3% 48.8%

EFECTOS ADVERSOS
Reacciones locales (3%) Flebitis (1.3%) Dolor o inflamacin (0.6%) Rash (1.1%) Coombs positivo (sin hemlisis - 16.2% ) Pruebas hepticas alteradas ( 2%)

EN CONCLUSION
La escogencia racional de los antibiticos depender de: La epidemiologa local:
Que bacterias predominan Patrones de sensibilidad y resistencia Mecanismos de resistencia bacterianos generales y especficos de cada bacteria en cada lugar
www.svinfectologia.org

INTEGRACION DE LA RED VENEZOLANA DE VIGILANCIA


Para el ao 2006, 42 laboratorios de Microbiologa de distintas reas del pas envan sus resultados al Centro de Referencia (Laboratorio de Microbiologa, Hospital Vargas de Caracas). El criterio de incorporacin es la realizacin de antibiogramas por el mtodo del disco, midiendo los halos en milmetros. Los resultados se publican peridicamente. Desde el 2005 se incorporan datos de equipos automatizados Se utiliza el software WHONET La informacin se puede conseguir en la pgina web : www.svinfectologia.org y seguir direcciones de Programa Venezolano de Vigilancia de Resistencia.

Desde el mes de Octubre 2006 hay un enlace en la red

www.provenra.org

Preguntas ms frecuentes ????


Caractersticas de cefalosporinas de 1ra. Generacin Nombre 4 indicaciones del Ceftriazone Nombre 3 cefalosporinas de accin antipseudomonas Nombre 3 cefalosporinas que penetran el SNC

Preguntas ms frecuentes ????


Indique a que generacin de cefalosporina corresponde : Por ej : cefepime : 4ta gen Cefoperazone : Cefadroxilo : Cefazolina : Cefuroxime :

Preguntas ms frecuentes ????


Nombre 2 cefalosporinas de 3ra. Gen de accin antineumocccica. Indique 4 efectos adversos de las cefalosporinas en general. Indique si es cierto o falso
Las cefalosporinas de 1ra. Gen penetran SNC : El Ceftriazone tiene accin antipseudomonas El Cefoxitin es cefalosporina de 2da gen El Cefepime tiene accin antipseudomonas
Gracias y hasta la prxima

Jornadas Infectologa/Medicina Interna 6 al 8 de marzo 2008-Hotel Tamanaco