HERENCIA MULTIFACTORIAL

DRA. ARIADNA GONZLEZ DEL ANGEL

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Caractersticas biolgicas o padecimientos que resultan del efecto de mltiples genes y factores ambientales, cada uno con un efecto pequeo pero aditivo.

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Caractersticas biolgicas cuantitativas

Malformaciones congnitas
Enfermedades del adulto

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Para determinar la influencia relativa de factores genticos y ambientales: estudios en gemelos y los de adopcin Utiles para un mejor entendimiento de la enfermedad y su manejo En el cncer de pulmn la influencia gentica es baja (evitar el tabaco) mientras que en el de mama es alta (revisin de la historia familiar adems de las modificaciones en el ambiente)

ESTUDIOS DE ADOPCIN

Utiles para estimar la contribucin de factores genticos Nios adoptados no comparten el ambiente con sus padres biolgicos 8-10% de hijos adoptados de padres con esquizofrenia desarrollan la enfermedad mientras que slo 1% de nios adoptados de padres sanos la presentan

Monocigticos o dicigticos

Los monocigticos son genticamente

idnticos por lo que diferencias entre ellos son originadas por el ambiente, en dicigticos las diferencias son por factores genticos.

ESTUDIOS EN GEMELOS

Si los dos miembros de un par de gemelos presentan una misma caracterstica se consideran concordantes si ambos no la presentan son discordantes
Para una caracterstica determinada slo por factores genticos los gemelos MC siempre sern concordantes

HEREDABILIDAD

Es el porcentaje de variacin de una caracterstica en una poblacin originado por factores genticos h=2(Cmc-Cdc) Si la caracterstica est determinada por el ambiente la heredabilidad es de 0, si es por factores genticos es de 1

CONCORDANCIA EN MC Y DC
MC >0.60 0.92 0.38 0.94 0.94 0.76 0.95 DC Heredabilidad <0.30 0.60 0.0 >1.0 0.08 0.60 0.49 0.92 0.44 1.0 0.51 0.50 0.87 0.16

Alcoholismo Autismo LPH Dermatoglfos Talla IQ Paperas

HERENCIA MULTIFACTORIAL
DISTRIBUCION CONTINUA O NORMAL Caractersticas cuantitativas que se miden por una escala numrica continua y que presentan una curva de distribucin normal en forma de campana, ejem. presin arterial, talla, IQ.

DISTRIBUCION CONTINUA

TALLA Baja Alta

VARIACION CONTINUA EN CARACTERSTICAS CUANTITATIVAS

Existe una distribucin normal en el que se incluye el 94% de la poblacin Existe correlacin entre familiares la cual es proporcional al nmero de genes en comn

PARENTESCO Y GENES EN COMUN

Gemelos monocigticos PRIMER GRADO Padres, gemelo dicigtico o hermanos, hijos SEGUNDO GRADO Abuelos, tos, medioshermanos, sobrinos TERCER GRADO Bisabuelos, bisnietos, primos hermanos 100% 50%

25%

12.5%

HERENCIA MULTIFACTORIAL

MODELO DEL UMBRAL Existe una distribucin de susceptibilidad con una curva en forma de campana para presentar un padecimiento en una poblacin
Los individuos que presentan la enfermedad deben pasar un umbral de susceptibilidad

MODELO DEL UMBRAL

UMBRAL

Paladar hendido

Paladar plano

Paladar alto

MALFORMACIONES CONGNITAS

2% de R.N. presentan una malformacin congnita, la mayora de origen multifactorial En general, el riesgo de recurrencia para hermanos es de 2-4% La mayora de las malformaciones son aisladas pero pueden formar parte de entidades sindromticas cromosmicas o monognicas

PREVALENCIA DE MALFORMACIONES CONGENITAS POR 1,000 NACIMIENTOS LPH PEV Cardiopatas congnitas Hidrocefalia PH aislado DCTN Estenosis pilrica 1.0 1.0 4.0-8.0 0.5-2.5 0.4 1.0-3.0 3.0

LABIO Y PALADAR HENDIDO

A mayor severidad de la malformacin mayor el riesgo de recurrencia.

LABIO Y PALADAR HENDIDO RIESGO DE RECURRENCIA

LH (P) %
Padres sanos Un hijo afectado Dos hijos afectados Un padre afectado Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados Ambos padres afectados Sin descendencia Un hijo afectado Dos hijos afectados 4 14 4 12 25 35 45 50

PH %
3.5 13 3.5 10 24 25 40 45

ESTENOSIS PILRICA

Frecuencia 3 : 1000 En varones 1 : 200 En mujeres 1 : 1000 La diferencia en sexos refleja dos umbrales en la distribucin de susceptibilidad: menor en varones y mayor en mujeres Un umbral menor en varones implica que se requieren menos factores causales para que la estenosis pilrica se presente

MODELO DEL UMBRAL

UMBRAL

Mujeres

Hombres

Baja SUSCEPTIBILIDAD

Alta

MODELO DEL UMBRAL

UMBRAL

Mujeres
Hombres Familiares de mujeres

Baja SUSCEPTIBILIDAD

Alta

RIESGO DE RECURRENCIA EN ESTENOSIS PILRICA

FAMILIARES CASO INDICE VARON 3.8% CASO INDICE MUJER 9.2%

Hermanos

Hermanas

2.7%

3.8%

DISPLASIA DE CADERA

Displasia del desarrollo de cadera Frecuencia: 1 - 4 en 1000

DISPLASIA DE CADERA

Predominio sexo femenino: 6 7: 1 Concordancia en gemelos MC: 40-50% Concordancia en gemelos DC: 3-5%

DISPLASIA DE CADERA FACTORES ETIOLGICOS

Paridad materna (primigesta, gestacin mltiple) Fuerzas intrauterinas Sexo Posicin pre y postnatal Configuracin del acetbulo Laxitud ligamentaria

DISPLASIA DE CADERA RIESGO DE RECURRENCIA

GLOBAL HERMANO HERMANA Padres sanos con un hijo afectado Un padre y un hijo afectados Un padre y dos hijos afectados 6% 12% 2% 6% 11% 17%

36%

DEFECTOS DE CIERRE DE TUBO NEURAL

PREVENCIN Acido flico 2 a 3 meses previo a gestacin, a dosis de .4 mg al da, si hay antecedentes de DCTN 4 mg al da. Tambin se sugiere disminuye la frecuencia de otras malformaciones como LPH.

RIESGO DE RECURRENCIA DE ACUERDO A PARENTESCO

1er grado 2do grado 3er Grado Pobl. General

LPH
PEV

4.0
2.5

0.7
0.5

0.3
0.2

0.1
0.1

LCC
Autismo

5.0
4.5

0.6
0.1

0.4
0.05

0.2
0.04

ENFERMEDADES COMPLEJAS

NUM. AFECTADOS (millones)

COSTO ANUAL (BILLONES DOLARES)

Alcoholismo Alzheimer Artritis Asma Cncer

Enfermedades cardiovasculares
Desrdenes bipolares y depresin

14 4 43 17 8
Enf. Coronaria 13 Defectos congnitos 1 Hipertensin 50

185 90 65 13 157

300

17 Tipo 1: 1 Tipo 2: 15 60

44 100 117

Diabetes Obesidad

Epilepsia
Esquizofrenia

2.5
2

3
30

GENOMA HUMANO

Existe un 99.9% de identidad genmica entre individuos. Existen polimorfismos o variantes allicas en regiones codificantes y no codificantes. Los que han tenido mayor aplicacin en el estudio de enfermedades complejas son los SNPs.

(3,300 Mb)

SNPs: POLIMORFISMOS DE NUCLETIDO NICO

1 por cada 1000 pb. En el genoma humano: 3 millones.

CODIFICANTES: SINONIMOS (NO CAMBIAN EL AA), NO SINONIMOS (CAMBIAN EL AA) NO CODIFICANTES: Presentes en regiones promotoras, intrnicas, intergnicas.

ESTUDIOS DE ASOCIACIN
Alelo A: AAATTT

POBLACIN SANA

POBLACIN ENFERMA

Co-ocurrencia de alelos o fenotipos. Alelo A se asocia a la efermedad si la frecuencia del alelo A en poblacin enferma es mayor que en poblacin sana ejem. HLA-DR4 presente en 78% de pacientes con AR y slo en el 36% de la poblacin normal.

DIABETES MELLITUS
CARACTERSTICA Edad de inicio Produccin de insulina Resistencia a insulina Autoinmunidad Obesidad Concordancia en GM Riesgo recurrencia en hermanos TIPO I <40 aos Ninguna No S No comn 0.35-0.50 1-6% TIPO II >40 aos Parcial S No Comn 0.90 10-15%

DIABETES MELLITUS TIPO I

Diabetes Mellitus dependiente de

insulina. En nios de 0 a 14 aos: 12-20/100 000 Riesgo de presentacin Poblacin general 0.3-0.5% 4-6% 5-10% En hijos de madre diabtica 2-3% En hijos de padre diabtico En hermanos

ASOCIACIN DM TIPO I Y HLA

95% de pacientes con Diabetes presentan HLA DR3/DR4, comparado con 50% de la poblacin normal. DQ8/DQ2 susceptibilidad, DQ6 proteccin

Haplotipo de HLA que comparten Comparten los dos haplotipos DR3/DR4 Comparten cualquiera de los dos haplotipos Comparten un haplotipo No comparten haplotipo

Riesgo en hermanos de desarrollar DM tipo I (%)

20 13 5 2

Asociacin resistencia: cido asprtico posicin 57 de la cadena DQB1

LOCI DE SUSCEPTIBILIDAD EN DIABETES TIPO I

VNTR (repetido de 14pb) 0.5 kb ro arriba del gen de insulina (11p15): susceptibilidad 26-63 copias proteccin 140-210 copias 11q13, 6q24-27, 18q21, 2q31-33, 2q33 (CTL4), 6q25-27,10p11-q11 HLA y INS probablemente expliquen el 50% de susceptibilidad pero la contribucin de los otros loci se desconoce.

DIABETES MELLITUS TIPO II

Representa ms del 90% de los casos de Diabetes Riesgo en hermanos o hijos: 10-15% Factores de riesgo ms importantes: historia familiar obesidad El ejercicio aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa

ASOCIACIN DIABETES TIPO II Y EL GEN CALPAINA 10 (2q37).

Nmero de base 43 19 63 Polimorfismo G(1) 3R(2) C(1) ______________________________ G(1) 2R(1) T(2)

43: G/A 19: repetido de 32pb 63: C/T

Asociacin con dos haplotipos en algunas poblaciones: 112/121 (combinacin de 3 SNPs no codificantes) .

HERENCIA MULTIFACTORIAL

No existe un patrn distintivo de herencia en el rbol genealgico de las familias de los afectados La frecuencia de la alteracin en los familiares de primer grado es la raz cuadrada de la prevalencia de la enfermedad en la poblacin y disminuye de manera significativa en los familiares de segundo grado

HERENCIA MULTIFACTORIAL
DETERMINACIN DEL RIESGO DE RECURRENCIA

Es emprico basado en estudios familiares Es especfico para una determinada poblacin En general oscila entre un 2 - 4%

HERENCIA MULTIFACTORIAL
EL RIESGO DE RECURRENCIA ES MAYOR SI:

Ms de una persona en la familia est afectada La expresin de la enfermedad en el caso ndice es ms severa

El caso ndice es del sexo menos afectado

Existe antecedente de consanguinidad