Seminario Dislipidemiaenerc 130312233602 Phpapp02

Dislipidemia en ERC
Sandra Milena Acevedo Rueda MD Residente Medicina Interna UNAB Marzo de 2013
Dislipidemias
Definicin
Conjunto de alteraciones metablicas que se manifiestan por cambios en la concentracin de los lpidos plasmticos, se asocian con riesgo, especialmente de ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular
Clasificacin patognica de las dislipidemias

Primarias o genticas:
Hipercolesterolemia familiar Hipercolesterolemia polignica Hiperlipidemia familiar combinada Hipertrigliceridemia familiar Hiperquilomicronemia familiar Dficit de HDL
Secundarias:
Enfermedades: Diabetes, obesidad hipotiroidismo, nefropatas, colestasis, disglobulinemias Dieta inadecuada Alcoholismo Tabaco Frmacos: tiazidas, bloqueadores, estrgenos, andrgenos, corticoides
Hiperlipidemias Primarias
Defecto Patologa Lipoprot. alt. lpido alt.
Lipoproteinlipasa HiperQM Receptor B/E Hipercol. familiar monicigota heterocigota Isoforma ApoE2 Disbetalipoproteinemia Def. Apo C2 familiar
Polignicas
TG colesterol >600 mg/dl >300 mg/dl IDL col >300mg/dl TG >400mg/dl QM TG HDL col. HDL Hipercol. polignica LDL colesterol HiperTG familiar VLDL TG Hiperlipidemia fam. LDL,VLDL col. y TG
QM LDL
Hiperlipidemias secundarias
Condicin Col. total Obesidad Diabetes 2 descomp. Hipotiroidismo Insuf. renal crnica S. nefrtico Frmacos: Tiazidas -bloqueadores Estrgenos Progesterona TG Col. HDL
Clasificacin de niveles de HDL

HDL-C Categora Bajo HDL-C Alto HDL-C ATP II Niveles <35 mg/dL 60 mg/dL ATP III Niveles <40 mg/dL 60 mg/dL
Existe relacin inversa entre HDL y Enf Coronaria, HDL bajo predice E.Coronaria
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 1993;269:3015-3023. | Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
Clasificacin de Triglicridos plasmticos Triglicridos

Normal Borderline-high Alto Muy alto
ATP II nivel
<200 mg/dL
ATP III nivel

<150 mg/dL
200399 mg/dL 4001000 mg/dL

>1000 mg/dL
150199 mg/dL 200499 mg/dL

500 mg/dL
Diagnstico
Basado en niveles Col T, LDL, HDL, TG 2 determinaciones Formula de Friedewald LDL= colT- col HDL-TG/5 Solo TG<400 Ayuno slo para determinar TG
Factores de riesgo ATP III

Hombre>45 aos, mujer >55aos Mujer post menopusicas/TRH Ant. Familiar H<55a, mujer<65a Tabaquismo HTA Diabetes HDL : H<40, M<50 (HDL>60, protector)
ATP III - NCEP

Categora Factor de Riesgo
Enfermedad coronaria Aneurisma aorta abdominal Enfermedad carotidea sintomtica DM
(I) Mximo (II) Alto (III) Bajo
2 o + FR < 2 FR
ATP III Framingham Risk Scoring
Paso 1: Edad
Men
Years 20-34
35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79
Women
Points -9
-4 0 3 6 8 10 11 12 13
Years 20-34
35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79
Points -7
-3 0 3 6 8 10 12 14 16
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
Paso 2: Colesterol Total

Men
TC (mg/dL) <160 160-199 200-239 240-279 280 Points at Age 20-39 0 4 7 9 11 Points at Age 40-49 0 3 5 6 8 Points at Age 50-59 0 2 3 4 5 Points at Age 60-69 0 1 1 2 3 Points at Age 70-79 0 0 0 1 1
Women
TC (mg/dL) <160 160-199 200-239 240-279 280 Points at Age 20-39 0 4 8 11 13 Points at Age 40-49 0 3 6 8 10 Points at Age 50-59 0 2 4 5 7 Points at Age 60-69 0 1 2 3 4 Points at Age 70-79 0 1 1 2 2
Paso 3: Colesterol HDL

Men
HDL-C (mg/dL) 60 50-59 40-49 <40 Points -1 0 1 2
Women
HDL-C (mg/dL) 60 50-59 40-49 <40 Points -1 0 1 2
Paso 4: Presin arterial sistlica

Men
Systolic BP Points (mm Hg) if Untreated <120 0 120-129 0 130-139 1 140-159 1 160 2 Points if Treated 0 1 2 2 3 Points if Treated 0 3 4 5 6
Women
Systolic BP (mm Hg) <120 120-129 130-139 140-159 160 Points if Untreated 0 1 2 3 4
Paso 5: Cigarrillo
Men
Nonsmoker Smoker Points at Points at Age 20-39 Age 40-49 0 0 8 5 Points at Age 50-59 0 3 Points at Age 60-69 0 1 Points at Age 70-79 0 1
Women
Nonsmoker Smoker Points at Points at Age 20-39 Age 40-49 0 0 9 7 Points at Age 50-59 0 4 Points at Age 60-69 0 2 Points at Age 70-79 0 1
Paso 6: Suma de los pasos 1 al 5

Age Total cholesterol HDL-cholesterol Systolic blood pressure Smoking status Point total
Paso 7: Riesgo Hombres

Point Total <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10-Year Risk <1% 1% 1% 1% 1% 1% 2% 2% 3% 4% 5% 6% Point Total 11 12 13 14 15 16 17 10-Year Risk 8% 10% 12% 16% 20% 25% 30%
Paso 7: Riesgo Mujeres

Point Total <9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 10-Year Risk <1% 1% 1% 1% 1% 2% 2% 3% 4% 5% 6% 8% Point Total 20 21 22 23 24 25 10-Year Risk 11% 14% 17% 22% 27% 30%
Metas y terapia en las diferentes categoras de riesgo

Categora de riesgo (I) Mximo Equivalente de EC (10-aos riesgo >20%) (II) 2+ FR (10-aos riesgo 20%) (III) 01 FR LDL Metas (mg/dL) LDL Nivel en el que se inician cambios en el estilo de vida (mg/dL) LDL Nivel para considerar terapia farmacolgica (mg/dL) 130 (100129: tto opcional) 10-aos riesgo 10 20%: 130 10-aos riesgo<10%: 160 190 (160189: LDLterapia opcional )
<100
(<70)
100 130
<130
<160
160
Tratamiento de la Hipercolesterolemia aislada

LDL-C Alto Cambios en el estilo de vida Terapia farmacolgica
Terapia de eleccin : Estatina
Alternativa: Fibrato o Resina o niacina

Tratamiento de la Hipertrigliceridemia aislada

Trigliceridos Altos Cambios en el estilo de vida
Terapia farmacolgica
Terapia de eleccin : Fibrato
Alternativa: Resina o niacina o Estatina

Tratamiento de la dislipidemia Mixta
LDL-C y TGs Altos Cambios en el Estilo de Vida
Terapia Farmacolgica
PASO PASO
1 2
Alcanzar meta de LDL-C
Estatina
Alcanzar meta de C-No-HDL
aumentar dosis Estatina o aadir Fibrato, niacina o aceites pescado
Hipertrigliceridemia
LDL Col. No-HDL
Triglicridos 150-199 Dieta 200-499 LDL metas >500 Pancreatitis
<130 <160
<70
<160 <190
<100
Y en ERC?
Eventos CV en pacientes en ERC

4
Hazard ratio for CV event
(N=1,120,295) 2.8
3.4
3
2.0
2
1.0
1.4
0 60 45-59 30-44 15-29 <15
eGFR (mL/min/1.73 m2)
Go et al N Engl J Med 2004
Enf. CV en pacientes en hemodilisis

Annual Mortality (%)
R. Foley, et al., Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl 3)
Mortalidad por todas las causas vs colesterol en 12.000 pacientes en hemodilisis

5
Relative Risk of Death
4 3
2 1 0 <2.5 2.5-3.75 3.75-5 5-6.25 6.25-7.5 Total Cholesterol (mmol/L) 7.5-8.75 >8.75
Lowrie & Lew Am J Kidney Dis 1990
Pacientes con ERC tienen 10 a 100 veces ms riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular comparado con la poblacin general
Foley et al., Am. Journal Kidney Diseases 1998; 32
Dislipidemia en ERC
Segn datos del NHANES III el 28,6% de los pacientes con en estadios y2 En general, seERC puede afirmar1que presentan alteraciones en los lpidos del 60-80% de pacientes con plasmticos y, a medida que empeora la ERC tienen dislipemia funcin renal, aumentan los niveles de LDL-C y triglicridos y descienden los de HDL-C.
Nefrologa (2008) Supl. 3, 39-48
Porcentaje de anormalidades en el perfil lipdico segn poblacin de pacientes con ERC
Dislipidemia en ERC
El tratamiento con estatinas parece reducir de forma modesta la proteinuria y reduce discretamente la tasa de progresin de la insuficiencia renal, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular
Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006-16.
Seliger SL et al. Kidney Int 2002;61:297-304.
KDOQI Difieren de ATPIII
MAIN DIFFERENCE IS TO KEEP LDL-C LESS THAN 100 mg/dL American Journal of Kidney Diseases,2003
Estudio AURORA
Poblacin: Tratamiento: Diferencia LDL-C : Seguimiento: 2766 Pacientes en HDilisis Rosuvastatina vs placebo 1.1 mmol/L (43 mg/dL) 3.8 years
Endpoint 1ario:
Compuesto de: - IAM No-fatal muerte caraca; - ACV No-fatal fatal ; y - Otra muerte vascular
RR 0.96; 95% CI 0.84 - 1.11; P = 0.59

Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009; 360: 13951407
Estudio AURORA
Estudio AURORA
Estudio 4D
Poblacin: Tratamiento: Diferencia LDL-C : 1255 ptes Hdilisis with Type 2 diabetes Atorvastatina vs placebo 1.0 mmol/L (39 mg/dL)
Seguimiento:
Endpoint 1ario:
4 years
Compuesto de : - IAM No-fatal o muerte cardaca y - ACV No-fatal o fatal
RR 0.92 (95% CI 0.77 - 1.10); P=0.37

Estudio 4D
Our results show that C-reactive protein was highly predictive of outcome, but atorvastatin treatment was not associated with reduced relative risks in the composite vascular endpoint or mortality in patients on hemodialysis with or without inflammation.
Estudio SHARP
Historia de ERC
No en dilisis: creatinine elev. 2 v
Hombres: 1.7 mg/dL (150 mol/L) Mujeres: 1.5 mg/dL (130 mol/L)
En dilisis: Hemo peritoneal
Edad40 aos
No historia de IAM RVM
SHARP Collaborative Group Am Heart J 2010
Estudio SHARP
Enfasis en desenlaces aterosclersis
INCLUSION procedimientos revascularizacin coronaria y no coronaria EXCLUSION ACV hemorrgico y muerte cardaca no coronaria Duracin y nmero de pacientes
Estudio SHARP: Aleatorizacin

Aleatoriz. (9438)
eze/simva 4193 + 457
simvastatina 1054 886 re-aleatoriz.
placebo 4191 + 429
eze/simva 4650
4.9 aos
placebo 4620
Anlisis principal de seguridad y eficacia

Estudio SHARP: Estado de la funcin renal al momento de la aleatorizacin

No.
Pre-dialisis eGFR*
Porcentaje 1%
3%
Estado1/2
Estado3A
60
45-59
88
302
Estado3B
Estado4 Estado5 Hemodialisis
30-44
15-29 <15
1853
2565 1221 6029 2527 496 3023 9052
20%
28% 13% 67% 28% 5% 33% 100%
Subtotal: pre-dialisis Dilisis peritoneal Subtotal: dialisis Todos los pacientes

25
Estudio SHARP
Proportion suffering event (%)
20
Risk ratio 0.83 (0.74-0.94) Logrank 2P=0.0021
placebo
15
eze/simva
10
0 0 1 2 3 4 5
Years of follow-up
Estudio SHARP: MVEs y MAEs

eze/simva
Major Atherosclerotic Events Initial randomization Second randomization All patients Major Vascular Events Initial randomization Second randomization All patients 639 (15.2%) 62 (13.6%) 701 (15.1%) 749 (17.9%) 65 (15.2%) 814 (17.6%) 0.85 (0.77-0.94) p=0.0012 486 (11.6%) 40 (8.8%) 574 (13.7%) 45 (10.5%) 0.83 (0.74-0.94) p=0.0021
placebo
Risk ratio & 95% CI
526 (11.3%)
619 (13.4%)
Heterogeneity for MAEs: = 0.05 (p = 0.83) Heterogeneity for MVEs: = 0.37 (p = 0.54)
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
eze/simva better
placebo better
Estudio SHARP: Mortalidad vascular

Event eze/simva (n=4650)
91 162 (2.0%) (3.5%)
placebo (n=4620)
90 182 (1.9%) (3.9%)
Risk ratio & 95% CI
Coronary Other cardiac
Subtotal: Any cardiac
253
(5.4%)
272
(5.9%)
0.93 (0.78-1.10) p=0.38
Stroke Other vascular Subtotal: any vascular
68 40 361
(1.5%) (0.9%) (7.8%)
78 38 388
(1.7%) (0.8%) (8.4%) 0.93 (0.80-1.07) p=0.30
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
eze/simva better
placebo better
Estudio SHARP: EAE por estado de ERC

eze/simva placebo (n=4650) (n=4620)
MDRD estimated GFR (mL/min/1.73m) 60 (stage 2) 3 (6.8%) 3 (6.8%) 45< 60 (stage 3a) 6 (4.2%) 17 (10.8%) 30 <45 (stage 3b) 81 (8.5%) 93 (10.4%) 15 < 30 (stage 4) 127 (10.2%) 168 (12.7%) <15 (stage 5) 67 (10.9%) 81 (13.3%) Subtotal: Not on dialysis Dialysis Hemodialysis Peritoneal dialysis Subtotal: On dialysis 296 (9.5%) 373 (11.9%) 194 (15.2%) 199 (15.9%) 36 (14.0%) 47 (19.7%) 230 (15.0%) 246 (16.5%) 0.90 (0.75-1.08) p=0.25 0.83 (0.74-0.94) p=0.0021 0.78 (0.67-0.91) p=0.0016 0.21
Risk ratio & 95% CI
P value for Het/Trend

0.50
Major atherosclerotic event
526 (11.3%) 619 (13.4%)
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
eze/simva better placebo better
Estudio SHARP: Seguridad - Msculo
eze/simva placebo (n=4650) (n=4620)

CK >10 x 40 x ULN (ITT) CK >40 x ULN (ITT) Miopata* (ITT) Miopata* (en tratamiento) Rabdomiolisis(ITT) 17 (0.4%) 4 (0.1%) 9 (0.2%) 8 (0.2%) 4 (0.1%) 16 (0.3%) 5 (0.1%) 5 (0.1%) 3 (0.1%) 1 (0.0%)
Rabdomiolisis(ITT(en tratamiento)
4 (0.1%)
0 (0.0%)
ITT = intention-to-treat *Miopata definida como CK > 10 x y sntomas Rabdomiolisis definida como CK > 40 x
Estudio SHARP: Seguridad -Hgado
eze/simva (n=4650)
Hepatitis Infecciosa No infecciosa No causa identificada Cualquier hepatitis 12 (0.3%) 6 (0.1%) 3 (0.1%) 21 (0.5%)
placebo (n=4620)
12 (0.3%) 4 (0.1%) 3 (0.1%) 18 (0.4%)
ALT/AST persist >3x
30 (0.6%)
26 (0.6%)
Estudio SHARP: Seguridad Pancreatobiliar
eze/simva (n=4650)
Complicacin clculos 85 (1.8%)
placebo (n=4620)
76 (1.6%)
Hospitalizacin por clculos

Pancreatitis acalculosa DM nueva
21 (0.5%)
12 (0.3%) 172 (4.8%)
30 (0.6%)
27 (0.6%) 162 (4.5%)
Estudio SHARP: Seguridad - Cncer

25
Proportion suffering event (%)
20
Risk ratio 0.99 (0.87-1.13) Logrank 2P=0.89

15
10
eze/simva placebo
0 0 1 2 3 4 5
Years of follow-up
4D
Tamao 1255
AURORA
2776
SHARP
9270
Duracin(aos)
Outcome aterosclerosis Eventos coronarios may. ACV no hemorragico Cualq. revascularizacion
4
127 85 12 182 469
4
507 115 41 64 77 804
5
384 277 484 1145
Outcome aterosclerosis
ACV hemorragico Muerte cardiaca no coron. Otra muerte vascular Outcome primario
Ajuste
AGENTE
GFR
Para
15-59
NO
GFR ?
<15
NO
60-90
NO
Atorvastatina
Atorv vs Prav (-36% vs 5.2% en CRP reducc.)
Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina
? NO
NO
? Para 50%
NO
? Para 50%
NO
? NO
? to 50%
? to 25%
Rosuvastatina
Am J Kidney Dis 2003; 41 Suppl 3
Ajuste
GFR AGENTE 60-90
Para
15-59
GFR ?
<15 para 50%
Acido nicotnico Colestipol Colestiramina Colesevan
NO NO NO NO
NO NO NO NO
NO NO NO
Ajuste
GFR AGENTE 60-90
to 50% to 50% ? to 50%
Para
59-15
to 25% to 25% ? to 25%
GFR ?
15
Evitar Evitar ? Evitar
Bezafibrato Clofibrato Ciprofibrato Fenofibrato
Gemfibrozil
NO
NO
NO
Terapia no convencional Sevelamer vs calcium-based phosphate binders
Tonelli M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:2856
Datos importantes
Pacientes con ERC tienen un riesgo CV significativo ERC debe reconocerse como el equivalente a DM en cuanto a riesgo CV Hay disminucin en eventos CV y mortalidad por eventos CV en pacientes en predialisis tratados con estatinas
Datos importantes
Las estatinas pueden disminuir la tasa de declinacin de la funcin renal y reducir la proteinuria
Estatinas son seguras en ERC
Datos importantes
Fibratos pueden ser usados en ERC, especialmente cuando hay hipertrigliceridemia pero con precaucin debido a efectos adversos (rabdomiolisis) Gemfibrozilo
Nueva era de medicamentos como el sevelamer prometen buenos resultados aunque an faltan ensayos clnicos con mayor nmero de pacientes
Datos importantes
En pacientes con ERC estadios 4-5 y LDL-C 100 mg/dL, dado su elevado riesgo CV, debe considerarse el tratamiento para reducir los niveles a < 100 mg/dL En pacientes con ERC estadios 4-5 y triglicridos 500 mg/dL que no se corrigen tratando la causa subyacente puede considerarse el tratamiento La experiencia sobre la eficacia y seguridad de los cidos grasos omega 3 en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en pacientes con IRC grados 4-5 es escasa
Enfoque del paciente renal con Dislipidemia

Dislipidemia
LDL elevado Dislipidemia mixta, no se alcanza meta de col No HDL
Opcin teraputica
1. Atorvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas 2. Fluvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas 1. Atorvastatina o fluvastatina mas ezetimibe 2. Fluvastatina mas gemfibrozilo mas ezetimibe si no se alcanza meta de col No HDL 3. Estatina mas omega 3, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas de col No HDL 4. Estatina mas fenofibrato, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas de col No HDL 1. Gemfibrozilo 2. Omega 3 3. Fenofibrato
ERC moderada (TFG 15-59ml min 1,73mts2)
Trigliceridos >500
ERC severa (TFG <15ml min 1,73mts2 hemodilisis)

LDL elevado Dislipidemia mixta, no se alcanza meta de col No HDL Trigliceridos >500 Atorvastatina o fluvastatina, agregar ezetimibe si no se alcanzan metas Atorvastatina o fluvastatina, agregar ezetimibe o acidos omega 3 si no se alcanzan metas de col No HDL Omega 3 y/o gemfibrozilo
Gracias!

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Dislipidemia en ERC

Clasificacin patognica de las dislipidemias

Clasificacin de niveles de HDL

Clasificacin de Triglicridos plasmticos Triglicridos

ATP III nivel

200399 mg/dL 4001000 mg/dL

150199 mg/dL 200499 mg/dL

Factores de riesgo ATP III

ATP III - NCEP

(I) Mximo (II) Alto (III) Bajo

ATP III Framingham Risk Scoring

ATP III Framingham Risk Scoring

Paso 2: Colesterol Total

ATP III Framingham Risk Scoring

Paso 3: Colesterol HDL

ATP III Framingham Risk Scoring

Paso 4: Presin arterial sistlica

ATP III Framingham Risk Scoring

ATP III Framingham Risk Scoring

Paso 6: Suma de los pasos 1 al 5

ATP III Framingham Risk Scoring

Paso 7: Riesgo Hombres

ATP III Framingham Risk Scoring

Paso 7: Riesgo Mujeres

Metas y terapia en las diferentes categoras de riesgo

Tratamiento de la Hipercolesterolemia aislada

Alternativa: Fibrato o Resina o niacina

Tratamiento de la Hipertrigliceridemia aislada

Alternativa: Resina o niacina o Estatina

Tratamiento de la dislipidemia Mixta

LDL-C y TGs Altos Cambios en el Estilo de Vida

Alcanzar meta de LDL-C

Alcanzar meta de C-No-HDL

aumentar dosis Estatina o aadir Fibrato, niacina o aceites pescado

Eventos CV en pacientes en ERC

Hazard ratio for CV event

0 60 45-59 30-44 15-29 <15

eGFR (mL/min/1.73 m2)

Go et al N Engl J Med 2004

Enf. CV en pacientes en hemodilisis

Mortalidad por todas las causas vs colesterol en 12.000 pacientes en hemodilisis

Lowrie & Lew Am J Kidney Dis 1990

Porcentaje de anormalidades en el perfil lipdico segn poblacin de pacientes con ERC

Seliger SL et al. Kidney Int 2002;61:297-304.

KDOQI Difieren de ATPIII

RR 0.96; 95% CI 0.84 - 1.11; P = 0.59

Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009; 360: 13951407

Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009; 360: 13951407

RR 0.92 (95% CI 0.77 - 1.10); P=0.37

En dilisis: Hemo peritoneal

No historia de IAM RVM

SHARP Collaborative Group Am Heart J 2010

SHARP Collaborative Group Am Heart J 2010

Estudio SHARP: Aleatorizacin

eze/simva 4193 + 457

simvastatina 1054 886 re-aleatoriz.

placebo 4191 + 429

Anlisis principal de seguridad y eficacia

Estudio SHARP: Estado de la funcin renal al momento de la aleatorizacin

Subtotal: pre-dialisis Dilisis peritoneal Subtotal: dialisis Todos los pacientes

Proportion suffering event (%)

Risk ratio 0.83 (0.74-0.94) Logrank 2P=0.0021

Estudio SHARP: MVEs y MAEs