CINETICA DE DISOLUCION EN FARMACOLOGIA

Aydezol ito salazar

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Las dosis de los componentes activos de los farmacos deben ser adecuados siguiendo parametros de disolucion para que actuen en el organismo. HIPTESIS es til establecer el perfil de disolucin de una forma farmacutica especialmente durante las etapas de desarrollo de las formulaciones,' el que nos permite realizar comparaciones ms valederas o formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberacin del principio activo de acuerdo a un plan bien definido, como sucede con los productos de liberacin programada o prolongada.

OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIN
Objetivo General: Establecer el perfil de disolucin de una forma farmacutica. Objetivo especficos: Establecer el perfil de disolucin de una forma durante las etapas de desarrollo de las formulaciones. Desarrollo de las formulaciones, el que nos permite realizar comparaciones ms valederas. JUSTIFICACIN Se podra establecer parametros de disolucion para formulacion de farmacos y optimizarlos sin hacer gaste de compuestos funcionales que no va ha ser absorvida en el organismo.

CINETICA DE DISOLUCION EN FARMACOLOGIA

Es la determinacin experimental de la velocidad o cantidad con la que el principio activo se disuelve en todo un intervalo de tiempo, bajo condiciones experimentales controladas a partir de la forma farmacutica.

Aplicaciones:

a)Prueba fisicoqumica de control de calidad. b)Desarrollo del producto. Para evaluar la posible interferencia de los excipientes o el mtodo de fabricacin sobre la liberacin del principio activo. c)Indicador de la biodisponibilidad. Correlacin entre parmetros in vitro con resultados de biodisponibilidad.

Un perfil de disolucin posee varias ventajas, ya que nos permite determinar una serie de datos, como los indicas a continuacin: 1. El orden cintico del proceso 2. La constante de velocidad del proceso 3. El tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del frmaco, tn%, (t50%, t90%, etc) 4. Detectar y cuantificar tiempos de latencia. 5. Detectar cambios cinticos durante el proceso de 1 disolucin.

DISOLUCION QUE IMPLICA UNA CINETICA DE ORDEN CERO

Se procura disolver una pequea cantidad de producto slido en un gran volumen de disolvente. En un sistema as, la cantidad del slido es tan pequea con relacin al volumen total del liquido, que la concentracin del frmaco disuelto no influye, prcticamente, en el proceso cintico y la reaccin puede considerarse como de seudo orden cero. En estos casos, la velocidad de disolucin es independiente de la concentracin del frmaco disuelto y puede presentarse cuando la cantidad disuelta no excede de un 10% de la solubilidad del producto en el disolvente (C<0,1 C,) Tambin es posible observar este tipo de cintica en productos que se disuelven muy lentamente y en los cuales, si bien el orden total corresponde a un proceso de primer orden, la parte inicial de la curva de disolucin corresponde a una cintica de seudo orden cero.

Si nos basamos en el esquema:

En el cual A representa la cantidad de substancia agregada inicialmente al sistema solvente, Q la cantidad de sta en solucin y k0 la constante de velocidad de disolucin de orden cero, la variacin de Q en funcin del tiempo queda definida por la ecuacin:

la cual por integracin entre tiempo cero y t da: Qt = k0t ecuacin en la que Qt es la cantidad de frmaco disuelto en un tiempo t. Conforme a esta expresin, la velocidad con que el slido se disuelve en el disolvente es constante con el tiempo e independiente de la concentracin del soluto. Luego, al representar la cantidad que se va disolviendo a diferentes tiempos (Qt) en funcin del tiempo, se obtiene un grfico con una recta cuya pendiente o inclinacin es la constante de velocidad del proceso.

Cantidad disuelta en funcin del tiempo en una cintica de orden cero.

En este modelo, la cantidad total de frmaco disuelto a tiempo infinito es y corresponde, tericamente, a la cantidad A agregada inicialmente al medio de disolucin. Sin embargo no siempre es igual a A, ya que cuando se trata de una forma farmacutica pueden ocurrir principalmente dos casos: a) el principio activo no es cedido completamente a la solucin por existir un cierto grado de retencin por parte de los excipientes. b) si bien se conoce la cantidad terica que lleva la forma farmacutica, sta en la prctica puede experimentar variaciones propias de la manufactura o de las maquinarias procesadoras u otras variable como excesos permitidos agregados a la formulacin para compensar posibles prdidas. A pesar de que estas fluctuaciones suelen ser de escasa importancia, en la expresin de los resultados pueden ser importantes, sobre todo si se quiere determinar con precisin los parmetros de disolucin.

Conviene tener en cuenta esta consideracin en la otra ---------------------------------manera de expresar los resultados de disolucin, que deriva, justamente, del conocimiento de la cantidad agregada inicialmente o de la cantidad disuelta a tiempo infinito. En este caso, la variacin de A respecto al tiempo y la ecuacin integrada son respectivamente:

At = k0t

Luego, un grfico de

Por lo que:

en funcin del tiempo, da una recta cuya inclinacin corresponde a k0.

DISOLUCION QUE SIGUE UNA CINETICA DE PRIMER ORDEN

En estos mtodos, a medida que la cantidad de frmaco al estado slido va disminuyendo, la solucin se va enriqueciendo con el soluto. Este mismo lecho cresca, al ir aumentando la concentracin de la solucin, las condiciones para que el proceso aparezca como de primer orden , en el cual la velocidad de disolucin es funcin de la concentracin del frmaco disuelto.

en que A es el frmaco agregado al medio de disolucin o la cantidad de frmaco incluido en la forma farmacutica en estudio; Q es la cantidad del frmaco que aparece en el lquido de disolucin en forma disuelta, y kd la constante de velocidad de disolucin de primer orden. Podemos establecer que la disminucin de A en funcin del tiempo puede expresarse por la siguiente ecuacin diferencial:

Si se integra esta ecuacin entre los lmites de tiempo cero y t, se obtiene: donde At es la cantidad de frmaco no disuelto a tiempo t y A0 s la cantidad de frmaco agregado inicialmente. Si se considera que la cantidad de frmaco agregado inicialmente, A0 es igual a la cantidad de frmaco en solucin luego de un tiempo infinito, tendremos que

por lo tanto:
----------------------------------------

Como la cantidad de frmaco que pasa en solucin a tiempo t sera Q,, la cantidad de ste que va quedando sin disolverse a este mismo tiempo es:
Si se reemplaza este valor en la ecuacin

Expresada esta ecuacin en forma logartmica:

Luego , al construir un grfico que relacione el logaritmo de con cl tiempo, se obtiene una recta con pendiente igual a kd/2,303, de la cual podemos caracterizar la constante de velocidad de disolucin de primer orden, kd. Para presentar los resultados de disolucin de manera grfica, se relaciona el porcentaje del frmaco no disuelto y el tiempo; ya que: Porcentaje no disuelto = como lo indica la figura

GRFICO DE LOGARITMO DEL PORCENTAJE NO DISUELTO VERSUS TIEMPO

DISOLUCION QUE SIGUE UNA CINETICA DE SEGUNDO ORDEN.

Las condiciones en que se aplican los mtodos de disolucin pueden hacer variar las caractersticas cinticas del proceso. Por ejemplo, si se emplea una cantidad de lquido de disolucin relativamente pequea, la justa para disolver la cantidad de slido presente, nos encontramos ante un caso en el cual Cs=Ao. Como hemos indicado antes, Cs representa la solubilidad total del slido en el solvente empleado y Ao es la cantidad de ste agregado al medio de disolucin.

En estas mismas condiciones, la velocidad de prdida del frmaco desde la forma puede expresarse mediante

Suponiendo que la disolucin en condiciones "sink" es de primer orden, esta ecuacin se reduce a Tendramos entonces que:

Sin embargo, bajo las condiciones "non sink" de este ejemplo, la ecuacin puede ser expresada como:

de donde:

Luego al representar m/s en funcin del tiempo, se obtiene una recta con una pendiente igual a la constante de velocidad de disolucin intrnseca, que se expresa en unidades de mg/cm2/min, como se indica en la figura

ESTUDIOS DE PERFILES DE DISOLUCIN COMPARATIVOS

El estudio de perfiles de disolucin comparativos debe ser diseado para evaluar el comportamiento de productos equivalentes farmacuticos de manera que permita discriminar las diferencias entre los dos productos ensayados Debido a que el pH, la temperatura, la agitacin, la composicin y el volumen del medio de disolucin son variables que afectan significativamente el comportamiento in Vitro del medicamento, el diseo del estudio debe corresponder a las condiciones fisiolgicas. Dichas condiciones corresponden a: pHs similares a los del jugo gstrico e intestinal y un pH intermedio. temperatura del medio de 37 C 0.5 C. volumen del medio de 900 ml, salvo excepciones en que se justifique un volumen diferente, siempre que este no sea menor de 500 ml.

El aparato de disolucin que se utilice debe cumplir con las especificaciones Agitacin: 100 r. p. m. si se utiliza el aparato I y 75 r. p. m. si se utiliza el aparato II. Volumen: 900 ml. Salvo excepciones en que se justifique un volumen diferente, siempre que este no sea menor de 500 ml. Temperatura: 37C 0,5C. Nmero de unidades a evaluar: 12. Medios de disolucin: Para efectos de determinar similitud, el estudio de disolucin in Vitro se debe realizar en cada uno de los siguientes medios:

Solucin de HCl a pH 1,2. Preparado de acuerdo a las especificaciones de la USP para fluido gstrico simulado sin enzimas (FGS). Solucin amortiguadora de acetato a pH 4,5. Preparado de acuerdo a la USP. Solucin amortiguadora de fosfato a pH 6,8. Preparado de acuerdo a las especificaciones de la USP para fluido intestinal simulado sin enzimas (FIS). Productos de capa entrica: Ambos productos deben ser sometidos a la prueba de disolucin en la fase cida y cumplir con las especificaciones oficiales para este tipo de productos. El perfil comparativo de disolucin se debe realizar nicamente con solucin amortiguadora de fosfato a pH 6,8, y los tiempos de muestreo corresponden a 10, 15, 20, 30, 45, 60 minutos.