INMUNOLOGA

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)

czaa

MHC
Major Histocompatibility Complex
Cluster of genes found in all mammals Its products play role in discriminating self/non-self Participant in both humoral and cell-mediated immunity

MHC Act As Antigen Presenting Structures In Human MHC Is Found On Chromosome 6

Referred to as HLA complex

In Mice MHC Is Found On Chromosome 17

Referred to as H-2 complex

 Complejo Mayor de Histocompatibilidad Cluster de genes que se encuentran en todos los mamferos Sus productos desempean un papel en la discriminacin de auto / no-yo Participante en tanto humoral y la inmunidad mediada por clulas MHC Actuar como Presentadoras de Antgeno Estructuras En MHC humano se encuentra en el cromosoma 6 Conocida como complejo HLA En ratones MHC se encuentra en el cromosoma 17 Conocida como H-2 complejo

mMHC I
Unin al TCR dominio a3 se une a CD8

mMHC II
dominio b2 se une a CD4

Tamao de pptido que pueden unir

8 a 11 residuos

10 a 30 residuos o ms

Distribucin en tejidos Todas las clulas nucleadas GR de algunas especies Epitelio tmico

APCs (Mf, cl. Dendrticas y LB) Epitelio tmico

Funcin

Presentacin de Ag intracelulares a LT CD8+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular

Presentacin de Ag extracelulares a LT CD4+ Inmunidad celular y humoral

MHC
Genes Of MHC Organized In 3 Classes
Class I MHC genes
Glycoproteins expressed on all nucleated cells Major function to present processed Ags to TC

Class II MHC genes

Glycoproteins expressed on M, B-cells, DCs Major function to present processed Ags to TH

Class III MHC genes

Products that include secreted proteins that have immune functions. Ex. Complement system, inflammatory molecules

Genes de MHC estructura en 3 clases Genes MHC de clase I Las glicoprotenas expresadas en todas las clulas nucleadas Funcin principal de presentar Ags procesa para TC Genes clase II del MHC Las glicoprotenas expresadas en M , clulas B, los pases en desarrollo Funcin principal de presentar Ags procesados a TH Los genes del MHC de Clase III Productos que incluyen protenas secretadas que tienen funciones inmunes. Ex. Sistema del complemento, molculas inflamatorias

Class I, II and III MHC

Class I MHC Genes Found In Regions A, B and C In Humans (K and D In Mice) Class II MHC Genes Found In Regions DR, DP and DQ (IA and IE In Mice) Class I and Class II MHC Share Structural Features Both involved in APC Class III MHC Have No Structural Similarity To Class I and II Ex. TNF, heat shock proteins, complement components

 Los genes MHC de clase I encontrados en las regiones A, B y C en humanos (K y D en ratones) Clase II MHC genes encontrados en las regiones DR, DP y DQ (IA e IE en ratones) Clase I y Clase II MHC Compartir Estructurales Caractersticas Ambos participan en APC Clase III MHC Have No Estructural similitud con Clase I y II Ex. TNF, protenas de choque trmico, componentes del complemento

Haplotype = Combination of MHC Genes Inherited from Each Parent Co-dominantly Expressed = both sets of alleles are expressed Haplotipo = combinacin de genes MHC heredada de cada padre Co-dominantemente Expresado = ambos conjuntos de alelos se expresan

Both parents are of course histocompatible with their own tissues, and their progeny tolerate skin grafts from either parent because the progeny recognizes antigens from either parent as self. Transplanting hematopoietic stem cells from parent to mixed progeny could generate graft-vs-host reaction Ambos padres son, por supuesto histocompatible con sus propios tejidos, y su progenie toleran los injertos de piel a partir de cualquiera de los padres debido a que la progenie reconoce antgenos de cualquiera de los padres como yo. El trasplante de clulas madre hematopoyticas de los padres a la progenie mixta podra generar reaccin de injerto contra husped

What happens if we transplant skin from one b/k progeny hybrid to another b/k hybrid? What happens if we transplant from a b/k hybrid back to either of the parental strains (b/b or k/k)? Qu sucede si transplantamos piel de un b / k progenie hbrida a otro b / k hbrido? Qu sucede si transplantamos de ab / k hbrida de nuevo a cualquiera de las cepas parentales (b / bo k / k)?

Why is this collection of genes controlling whether one can transplant a tissue from one mouse to another or from one human to another? Nature doesnt do transplants. Why does Nature bother to generate genes that control transplantability of tissue?

Por qu es esta coleccin de genes que controlan si se puede trasplantar un tejido de un ratn a otro o de un humano a otro? Naturaleza no hace trasplantes.

Por qu la naturaleza molesta para generar genes que controlan transplantability de tejido?

What are these genes controlling tissue compatability (histocompatibility)? Histocompatability Complex or Major Histocompatability Genes = MHC Genes What products are these genes coding for that control histocompatibility?

Cules son estos genes que controlan la compatibilidad de tejidos ("histocompatibilidad")? "Los genes de histocompatibilidad o complejos? Genes mayores de histocompatibilidad MHC ="
Qu productos son estos codifican para que el control de los genes de histocompatibilidad?

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)

MHC clase I Codificante para protenas de HLA con mismo nombre (Clase I) involucradas en la presentacin de pptidos endgenos (incluyendo a patgenos intracelulares) a clulas inmunes. HLA-A, HLA-B y HLA-C MHC clase II Codificante para protenas de HLA de Clase II involucradas en la presentacin de antgenos exogenos a clulas inmunes e involucradas en la seleccin de pareja sexual entre mamferos (incluyendo a nosotros). HLA-DP, HLA-DQ y HLADR. MHC clase III Codificante para protenas un poco ms primitivas del sistema inmune, incluyendo a aquellas pertenecientes al complemento y algunas citocinas.

In Humans the Genes Corresponding to MHC Region in Mice are Called Human Leukocyte Associated Antigens or HLA Genes
En los humanos los genes correspondientes a MHC Regin en ratones se llaman Leucocitarios humanos o antgenos asociados a HLA genes

MHC Genes Are Polymorphic Los genes MHC son polimrficos

MHC Products Are Highly Polymorphic Vary considerably from person to person However, Crossover Rate Is Low 0.5% crossover rate Inherited as 2 sets (one from father, one from mother) Haplotype refers to set from mother or father MHC Alleles Are Co-dominantly Expressed Both mother and father alleles are expressed Inbred Mice Haplotypes Are Designated With Italic Superscript Ex. H-2b Designation refers to entire set of H-2 alleles

MHC productos son altamente polimrfica Varan considerablemente de persona a persona Sin embargo, Crossover tasa es baja 0.5% tasa de cruce Heredado como 2 juegos (uno de padre, uno de la madre) Haplotipo se refiere al conjunto de la madre o el padre MHC alelos son Co-dominantemente Expresados Tanto la madre como el padre alelos se expresan Los haplotipos ratones endogmicos se designan con Superndice Cursiva Ex. H-2b Designacin hace referencia a todo el conjunto de H-2 alelos

Inheritance Of HLA Haplotypes Herencia de haplotipos HLA

Recombinant Collection of HLA Genes not existing in this grouping in either parent

MLR Assay

See Figure 14-16, p.367, Kuby, 6th Edition

Strain X Cells are activated to proliferate by exposure to unmatched cells from Strain Y

Strain X Cells are also activated by exposure to strain Y cells in the living mouse Strain X mouse makes T-cells that will lyse strain Y cells
Cuele X Las clulas tambin son activados por la exposicin a la cepa Y clulas en el ratn que vive

La cepa X ratn hace las clulas T que se lisar clulas Y cepa

Cell-Mediated Lympholysis Assay (CML Assay) Strain Assay X Cells are also activated by exposure to strain CML Y cells in the living mouse Strain X mouse makes T-cells that will lyse strain Y cells. th
See Figure 14-17, Kuby 6 Edition, p. 368. For CML Why is Strain X mouse doingAssay this?

What does the strain X mouse think it sees?

Get lysis of Strain Y target cells

See Figure 8-15, p. 207, Kuby, 6th Edition For MHC Restriction. MHC Restriction will be covered later

 Linfolisis Ensayo mediada por clulas (CML Ensayo) Cuele X Las clulas tambin son activados por la exposicin a la cepa Y clulas en el ratn que vive

La cepa X ratn hace las clulas T que se lisar clulas Y de deformacin.

Por qu est haciendo Strain X mouse esto? Qu hace la cepa X del ratn "pensar" que ve?

CML Assay
See Figure 14-17, Kuby 6th Edition, p. 368. For CML Assay

See Figure 8-15, p. 207, Kuby, 6th Edition For MHC Restriction. MHC Restriction will be covered later

Restriction to Self MHC Alleles Restriccin a la libre MHC alelos

In Vitro exposure of target cells to spleen cells from LCM virusinfected mouse. En la exposicin in vitro de las clulas diana a las clulas de bazo de ratn infectado por virus LCM.

Class I MHC Molecule

Comprised of 2 molecules a chain (45 kDa), transmembrane b2-microglobulin (12 kDa) Non-covalently associated with each oth Association Of a Chain and b2 Is Required For Surface Expression a Chain Made Up Of 3 Domains (a1, a2 and a3) b2-microglobulin Similar To a3 a1 And a2 Form Peptide Binding Cleft Fits peptide of about 8-10 a/a long a3 Highly Conserved Among MHC I Molecules Interacts with CD8 (TC) molecule

 Compuesto por 2 molculas cadena (45 kDa), transmembrana 2-microglobulina (12 kDa) Asociado no covalentemente con cada OTH Asociacin de la Cadena y 2 se requiere para la expresin de superficie cadena formada por 3 dominios ( 1, 2 y 3) 2-microglobulina Similar A 3 1 Y 2 Formulario de pptido de unin Hendido Se adapta pptido de alrededor de 8 a 10 a / de un largo 3 altamente conservada entre las molculas MHC I Interacta con CD8 (TC) molcula

Class II MHC Molecule

Comprised of a and b chains a chain and b chain associate non-covalently a and b chains Made Up Of Domains a1 and a2 (a chain) b1 and b2 (b chain) a1and b1 Form Antigen Binding Cleft a and b Heterodimer Has Been Shown To Dimerize CD4 Molecule Binds a2/b2 domains

 Compuesto por y cadenas cadena y la cadena asociada de forma no covalente y cadenas compone de Dominios 1 y 2 ( cadena) 1 y 2 ( cadena) 1 y 1 Formulario Antgeno Encuadernacin Hendido y heterodmero se ha demostrado que dimerize Molcula CD4 liga 2 / 2 dominios

MHC-I

MHC-II

Class I MHC Protein Binding Cleft

Amino Acids Positions of Polymorphic Variations in Class I MHC Proteins in Humans Aminocidos Posiciones de variaciones polimrficas en la clase I del MHC Las protenas en los seres humanos TransMembrane Distal a1 and a2 Domains (Comprise Peptide-binding Cleft) Membrane Residues

Kuby, 6th Edition, Figure 8-10(a) p. 201; MHCIVary

Kuby, 6th Edition Figure 8-10(b) p. 201

MHCIPoly

MHC-Class I Polymorphisms

Positions of Polymorphic Amino Acid Residues in a Human Class I MHC Protein Las posiciones de los Amino polimrfica Residuos de cido en un Clase I humana MHC Protena

Comparison of Class I and Class II

TCR and MHC-Class II

MHC-Class II and Bound Antigen

Class I and Class II Antigen Acquisition

C. Ltzelschwab, 2004

Una APC muestra en su superficie varios pptidos diferentes en varias molculas MHC diferentes que sern reconocidos por varios LT, cada uno con diferentes especificidades.
Molculas MHC Pptidos

APC

Class I And II Specificity

Several Hundred Allelic Variants Have Been Identified In Humans However, up to 6 MHC I And 12 MHC II Molecules Are Expressed In An Individual Enormous Number Of Peptides Needs To Be Presented Using These MHC Molecules To Achieve This Task MHC Molecules Are Not Very Specific For Peptides (Unlike TCR and BCR) Promiscuous Binding Occurs A peptide can bind a number of MHC An MHC molecule can bind numerous peptides

 Varios cientos allica variantes se han identificado en humanos Sin embargo, hasta el 6 de MHC I y MHC II 12 Las molculas se expresan en un individuo Enorme cantidad de pptidos necesita ser presentado usando estas molculas MHC Para lograr este Molculas MHC de tareas no son muy especficos para pptidos (A diferencia de TCR y BCR) Se produce la unin promiscua Un pptido se puede unir un nmero de MHC Una molcula de MHC puede unirse numerosos pptidos

Class I And II Diversity And Polymorphism Clase I y II diversidad y polimorfismo

MHC Is One Of The Most Polymorphic Complexes Known Alleles Can Differ Up To 20 a/a Class I Alleles In Humans: 240 A, 470 B, 110 C Class II Alleles In Humans: HLA-DR 350 b, 2 a! 90DQ HLA-DR
b genes vary from 2-9 in different individuals!!!, 1 a gene (a can combine with all b products increasing number of APC molecules)

DP (2 a, 2 b) and DQ (2 a, 3 b)

 MHC es uno de los complejos ms conocidos polimrficos Los alelos pueden diferir hasta 20 A / a Los alelos de clase I en humanos: 240 A, 470 B, 110 C Clase II alelos en los seres humanos: el HLA-DR 350 , 2 ! 90DQ HLA-DR Genes varan 2-9 en diferentes individuos 1 gen ( puede combinar con todos los productos creciente nmero de molculas de APC) DP (2 , 2) y DQ (2 , 3 )

Class I MHC Peptides

Peptides Presented Thru MHC I Are Endogenous Proteins As Few As 100 Peptide/MHC Complex Can Activate TC Peptide Features size 8-10 aas, preferably 9 Peptides Bind MHC Due To Presence Of Specific aa Found At The Ends Of Peptide. Ex. Glycine aa Position 2

 Pptidos presentados Thru MHC I son endgenas Protenas Tan slo 100 Complejo Pptido / MHC puede activar TC Pptido Caractersticas tamao 8-10 AAS, preferiblemente 9 Los pptidos de enlace MHC Debido a la presencia de aa especfica encontrada en los extremos del pptido. Ex. Aa Glicina Posicin 2

Class II MHC Peptides Clase II MHC Pptidos

Peptides Presented Thru MHC II Are Exogenous
Processed thru endocytic pathway

Peptides Are Presented To TH Peptides Are 13-18 a/a Long Binding Is Due To Central 13 a/a Longer Peptides Can Still Bind MHC II
Like A long hot dog

MHC I Peptides Fit Exactly, Not The Case With MHC II Peptides

Pptidos presentados Thru MHC II son exgenas Procesado thru va endoctica Los pptidos son presentados a TH Los pptidos son 13-18 a / a Largo Encuadernacin se debe a la central 13 de un / a Los pptidos ms largos pueden todava Enlazar MHC II Como un perro caliente de largo MHC I Pptidos Fit Exactamente, no ocurre con MHC II Pptidos

MHC Expression
Expression Is Regulated By Many Cytokines
IFNa, IFNb, IFN and TNF Increase MHC expression

Transcription Factors That Increase MHC gene Expression

CIITA (Transactivator), RFX (Transactivator)

Some Viruses Decrease MHC Expression

CMV, HBV, Ad12

Reduction Of MHC May Allow For Immune System Evasion

 Expresin est regulada por muchas citoquinas IFN , IFN, IFN y TNF Aumentar la expresin de MHC Los factores de transcripcin que aumentan MHC genes Expresin CIITA (transactivador), RFX (transactivador) Algunos virus Disminucin MHC Expresin CMV, VHB, Ad12 Reduccin de MHC puede permitir la evasin del sistema inmune

Restriccin del MHC

LT LT LT

Clula Presentadora de Ag

Clula Presentadora de Ag

Clula Presentadora de Ag

Reconocimiento

No hay reconocimiento

No hay reconocimiento

La presentacin del Ag es restringida: No solo se necesita el pptido correcto y el TCR correcto, tambien se necesita el MHC correcto

Seal especfica y co-estimulacin

MHC clase II antgeno receptor LT

LT

Activacin del LT

Los receptores que detectan seales de peligro inducen B7

slo en presencia de infeccin

Sin coestimulacin a travs de B7 se produce ANERGIA

Presentation of Exo-Antigen (Class II)

See Figure 8-8, Kuby, 4th Edition, p. 209

Presentation of Endogenous Antigen (Class I )

See Figure 8-8, Kuby, 4th Edition, p. 209

Procesamiento Antignico
Presentacin al Linfocito T

Propiedades de los antgenos para ser reconocidos por Linfocitos T

Pptido debe ser lineal. Unidos a CPA restriccin por Hla propio. LT CD4 reconoce pptidos unidos a molculas clase II.Protenas extracelulares LT CD8 reconoce pptidos unidos a molculas clase I.Derivados de protenas citoslicas.

Papel de las CPA

Capturan y muestran los ag a linfocitos T. Participan en la activacin de los LT CD4: Conversin protena nativa en fragmento peptdico Procesamiento Antignico, presentndolo para su reconocimiento, a la vez, producen coestimuladores para que LT se active y responda.

Tipos CPA

Presentacin Antignica
Ag Extracelulares Clase II-CD4

Ag Citoslicos

Clase I-CD8

Va citoslica de procesamiento del Antgeno

Va de procesamiento endosmica
1
Ingreso de protenas del amb. extracelular

Degradacin de protenas en vesculas

Biosntesis de mMHC II y transporte hacia endosomas

Asociacin de pptidos con mMHC II en vesculas

Expresin de complejos pptido-mMHC en sup. celular

Lisosoma

Vescula endoctica

Endosoma Vescula de secrecin

LTh

RE

Presentacin ag a LT CD8
Los pptidos van asociados a molculas clase I.
Son de sntesis endgena en clulas infectadas por virus o mutadas por tumor.