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Introduccin a la Farmacologa Clnica

AMA-SMIBA 02-08-2011

Temas a discutir
Condiciones de utilizacin de los medicamentos Cmo resolver el uso de un medicamento? Qu riesgos corren el paciente u otras personas por el uso de un medicamento? Caracterizacin de los principales tipos de riesgo y su minimizacin. Responsabilidad en FARMACOVIGILANCIA Desarrollo de medicamentos Prescripcin de medicamentos Algunos aspectos econmicos y sanitarios del uso de medicamentos

Intoxicaciones en La Plata

BAE, Panorama Econmico, p.4 02-05-2008

Mirando slo los nios


El riesgo es mayor en los ms pequeos

BAE, Panorama Econmico, p.4 02-05-2008

El buen uso de los medicamentos

El uso de medicamentos debera basarse en el balance entre beneficio a obtener y riesgo asociado a su empleo
Sin embargo, a veces hay problemas.

Veamos algunos ejemplos locales...

Tratamiento de bronquiolitis en Argentina

Bernztein et al Arch Argent Pediatr 2008; 106:205

Cervellino et al., Pan Am J Public Health 13:203, 2003

Cervellino et al., ibidem.

Hay casos por doquier


Por ejemplo, qu evidencia tienen los productos para la tos (muchos de ellos, de venta libre)? CASI NO HAY DATOS!!!

Revisin reciente del BMJ sobre medicacin para la tos de venta libre
Schroeder & Fahey, BMJ 324:329, 2002.

Revisin sistemtica de antitusivos


Buscaron ensayos comparados con placebo en Medline, Embase, Cochrane, y NHS. Slo 15 ensayos con 2166 participantes. Anti-H1 solos daban igual que placebo. Otras alternativas, incluyendo antitusivos, expectorantes, combinacin de anti-H1 y descongestivos, y otras DABAN RESULTADOS CONFLICTIVOS!!!. Conclusin: NO hay evidencia para recomendar su uso en ningn caso.

Qu tiene que ver la Farmacologa con la Teraputica?


Farmacologa clnica: los principios por detrs del proceso de prescripcin. Vs. Teraputica: el proceso de realizar un tratamiento mdico
Beggs E. Clinical pharmacology essentials.The principles behind the prescribing process. Hong-Kong, 2000, p.1

La calidad de una decisin teraputica se mide por...


Resultado clnico (eficacia, toxicidad, alergia, etc.) Estado funcional del paciente (y su modificacin) Satisfaccin global del paciente. Costos (directos e indirectos).
Melmon & Morellis Clinical Pharmacology 4 Edicin, N.Y., 2000, p.4.

Principios de Teraputica
Hacer un diagnstico preciso. Es necesario un tratamiento con drogas? Elegir la droga correcta. Usar esa droga correctamente. Definir los objetivos del tratamiento. Monitorear el efecto de la droga. Hablar al paciente acerca de la droga(s).
Beggs E. Clinical pharmacology essentials.The principles behind the prescribing process. Hong-Kong, 2000, p.64

Principios de Teraputica (continuacin)


Conocer y utilizar bien unas pocas drogas, ms que muchas mal. Usar la dosis efectiva ms baja, por el tiempo ms corto posible. Evitar la sobreprescripcin. Evitar la subprescripcin. Escribir una prescripcin clara, concisa, correcta y completa. Revisar peridicamente la terapia con drogas.
Beggs E. Clinical pharmacology essentials.The principles behind the prescribing process. Hong-Kong, 2000, p.64

Pilares de la decisin: balance entre....


Beneficio (medido a partir de efectividad en ensayos clnicos en diversas fases); Riesgo (medido en ensayos y especialmente, durante la Farmacovigilancia, en fase IV). Costo (directo es decir, precio que se pagae indirecto costo agregado por haber tomado una decisin determinada). En general, el determinante primario es el beneficio.

Beneficio
Efectividad: los Ensayos clnicos estiman el techo del beneficio obtenible (los pacientes usuales NO son como los de los ensayos de fase II y III) necesidad de otros ensayos (por ej., los pragmticos). Cuantificacin: de los resultados usuales en ensayos se puede medir reduccin de riesgo absoluto, reduccin de riesgo relativo y nmero de pacientes que es necesario tratar (para beneficiar a uno)

Qu determina el efecto de un medicamento en un paciente?


Hay por lo menos dos componentes:
La actividad objetiva de la droga, como resultado de haber alcanzado una cierta concentracin en el rgano blanco. El efecto placebo y otros efectos no vinculados a sus propiedades farmacodinmicas sino a las expectativas del paciente.

Efecto Placebo
Existe siempre, incluso en enfermedades claramente orgnicas, como el Parkinson. El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor es el componente subjetivo de la dolencia en evaluacin y cuanto mejor es el centro asistencial donde se efecta un estudio. Problema implcito: no siempre es fcil detectar falta de eficacia asociada a defectos en la medicacin, especialmente a corto plazo.

Efecto Placebo
(en ensayos clnicos de antidepresivos)

Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTA Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999

Efecto Placebo en SNC


Aumento de flujo similar en tronco cerebral y cingulus cortical rostral anterior con opiceo y con placebo (n=9) Painless. This is your brain on placebos. CREDIT: P. PETROVIC ET AL (Tomado de Holden, Drugs and Placebos look alike in the brain. Science 295:947, 2002.

Placebo en Parkinson

Liberacin de dopamina en estriado por placebo (PET con [11C]racloprida en un paciente con Parkinson). La menor imagen obtenida con placebo (solucin fisiolgica) es por ocupacin de sitios de unin de racloprida por la dopamina liberada. De la Fuente Fernndez et al., Lancet Neurol 1:85, 2002.

The placebo response: its putative role as a functional salutogenic mechanism of the central nervous system.
Kradin RL.Perspect Biol Med. 2004; 47:328-38. Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston 02114, USA. rkradin@partners.org

Cmo cambi el concepto?


Histricamente, ha sido visto como la base de la teraputica premoderna. Frecuentemente usado como procedimiento seguro, pero no cientfico, para aliviar sntomas. Actualmente, muchos mdicos lo consideran un mero elemento de confusin al analizar ensayos clnicos. Probablemente todas estas interpretaciones dejan de considerar los aspectos centrales de qu es y cmo acta.

Continuacin...
La controversia persiste pero est cambiando.. Crecientemente se ve el placebo como poniendo en evidencia un mecanismo salutognico funcional del cerebro. El marco terico involucra elementos del modelo neurobiolgico del self de Edelman y la teora de atractores. El trabajo concluye que las respuestas al placebo se enrazan en la complejidad de las interacciones mente-cuerpo y que los mecanismos fisiolgicos subyacentes pueden ser dilucidados mediante mtodos que examinen directamente la actividad cerebral como base de las experiencias subjetivas.

El modelo
Biological organisms (specifically animals) are the beings that seem to have minds. So it is natural to make the assumption that a particular kind of biological organization gives rise to mental processes.

However, by "biology" Edelman means: the sheer staggering complexity of biological systems such as the brain; the consideration of the historical component of individuals' developmental (both in evolution of the species, and the idiosyncratic growth of each individual); and embodiment, or how the mind evolves and grows in interaction with an equally staggeringly complex, open-ended environment containing other minds.

In this model, the self-conscious mind has various evolutionarily determined value systems, and feedback loops between them, the categorization of inputs, and language centres. He claims that language is necessary for self-consciousness. (I don't understand while he feels it had originally to be a spoken one.)

Incertidumbre en la comprensin de efectos


El experimento en a sugiere errneamente que la droga es superior al placebo, pero al administrarse sin conocimiento (b) carece de efecto!!! Colloca & Benedetti, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:545

Eventos tras sugestin


El placebo con sugestin verbal de analgesia podra reducir el dolor a travs de mecanismos que usan opioides y no opioides por expectarivas y/o condicionamiento. Colloca & Benedetti, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:545

Placebo en depresin

Benedetti et al., J Neurosci 25:10390, 2005

Time course of regional metabolic changes in drug nonresponders (left), drug responders (middle), and placebo responders (right). Ventral striatal and orbital frontal increases are seen uniquely at 1 week (middle and right images) of both active and sham treatment in those patients that go on to show clinical response at 6 weeks. Such changes are not seen in patients who failed to respond (left image) and are no longer present in either group of responders once clinical remission has been achieved (6 week time point; bottom).

Imgenes de reas involucradas


a. Placebo y opioides activan las mismas reas. b. Red cognitivo-evaluativa activada durante anticipacin por placebo. c. Disminucin por placebo en reas vinculadas a transmisin del dolor.

Nomenclatura de figura previa


aAPC, anterior anterior prefrontal cortex; aINS, anterior insula; DLPFC, dorsolateral prefrontal cortex; OrbF, orbitofrontal cortex; PAG, periacqueductal grey; rACC, rostral anterior cingulate cortex; rmAPC, rostral medial anterior prefrontal cortex; SPC, superior parietal cortex; Th, thalamus
Colloca & Benedetti, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:545

Nocebo
Por contraposicin a placebo, nocebo (daar) alude a efectos adversos inducidos por medicacin inerte. Mucho menos estudiado que placebo, en general ha sido evaluado revisando la rama placebo de estudios controlados o la administracin de placebo a normales o encuestas de tasa de eventos adversos sin medicacin. Se han identificado varios componentes (cont....)

Componentes del efecto nocebo


Expectativas y sugestin (consentimiento de AAS en angina inestable en 2 ramas menciona GI y otro no, etc.). Condicionamiento previo (vmitos en cncer, broncoespasmo en alrgicos, etc.). Caractersticas psicolgicas (tendencia a la somatizacin, depresin o ansiedad). Influencias de la situacin y contexto del tratamiento (presencia en los medios, atributos como nombre, color o tamao, etc.).
Barsky et al., JAMA 287:622, 2002

Magnitud del efecto


Incide en cualquier tratamiento. Aproximadamente un cuarto de los pacientes que reciben placebo en ensayos refieren eventos adversos. Manifestaciones ms comunes: cefalea (7%), somnolencia (5%), debilidad (4%), mareos y nuseas (1% cada uno). Es ms comn en mujeres que en varones, y se piensa que es afectado por factores tnicos y culturales (aunque no hay datos al respecto).
Barsky et al., JAMA 287:622, 2002

Qu es el buen uso (uso racional) de los medicamentos?

Segn la OMS, el Uso Racional requiere:


Que el paciente reciba el medicamento apropiado para sus necesidades clnicas, En dosis que se ajusten a sus propios requerimientos, Por un perodo de tiempo adecuado Al menor costo posible para ellos y para la comunidad.
ESTO SIGNIFICA

....
Indicacin apropiada, Droga apropiada, Administracin, dosificacin y duracin apropiadas, Paciente apropiado, Con informacin para el paciente apropiada, Con una evaluacin apropiada.

El uso NO racional de los medicamentos puede ser concebido como una Enfermedad de la Prescripcin
SUS SNTOMAS


El uso de drogas, cuando no est indicada la terapia con drogas. El empleo de una droga equivocada, en una condicin que requiere un medicamento especfico. El uso de drogas de eficacia dudosa o no probada. El empleo de drogas de seguridad incierta. La incapacidad de prescribir drogas efectivas, seguras y disponibles. Administracin, dosis o duracin incorrectas.
Problemas del Uso Irracional, Boston University

Algunos ejemplos....
La sobreutilizacin de antibiticos y antidiarreicos para diarreas no especficas en la infancia; El uso indiscriminado de inyectables; Prescripciones mltiples, o sobreprescripcin; El empleo de antibiticos para infecciones no bacterianas, por ejemplo en vas areas superiores; La falta de utilizacin de suplementos de hierro disponibles para prevencin de la anemia en nios; El uso innecesario de anti-hipertensivos caros...
Boston University INRUD y otros.

Incluso en algunos casos el beneficio es tan pequeo que para muchos mdicos se hace imperceptible y/o insuficiente...

Ejemplo: Enfermedad de Alzheimer...

Nominal Benefits Seen in Drugs for Alzheimer's Disease


By DENISE GRADY Published: April 7, 2004 (Top Stories) Cathleen McBride, 64, a retired guidance counselor and English teacher in Bridgewater, Mass., was diagnosed two and half years ago. She and her husband, Owen, do not know if know yet if the drug she has taken has made a difference.

La nota, publicada en NYT, comentaba una reunin en Johns Hopkins (marzo 2004) y deca...
The drugs now available to treat the memory and thinking problems of Alzheimer's disease have not lived up to the public's high expectations for them and offer such modest benefits on average that many doctors are unsure about whether to prescribe them. .....

When a frustrated doctor in the audience accused a panel of experts of evading the question of whether the drugs should be prescribed, the auditorium burst into applause.
.....

Componentes del Sistema de Uso de Drogas


Importacin Produccin local

El Proceso de Suministro de drogas

Comportamiento de + Proveedores y usuarios


Hospital o Centro de Salud

Mdicos particulares y otros profesionales

Farmacias o equivalentes

Patrones de enfermedad

Pblico

Factores subyacentes en el Uso Irracional de los Medicamentos


Pacientes
Informacin errnea Creencias errneas Incapacidad para comunicar sus problemas

Industria
Promocin Aseveraciones infundadas

Regulacin
Disponibilidad de drogas NO seguras Prescriptores no autorizados etc.

Prescriptores
Falta de educacin y entrenamiento Falta de informacin sobre las drogas Pesada carga de pacientes Presin para prescribir Generalizaciones inapropiadas Creencias errneas sobre la eficacia

Suministro
Manejo ineficiente Falta de disponibilidad de las drogas requeridas

Impacto del Uso Inapropriado de los Medicamentos


Menor calidad del Tratamiento
Desperdicio de Recursos

Riesgo de Efectos indeseados

Impacto Psicosocial

morbilidad mortalidad

Disponibilidad disminuida Mayores costos

Reacciones adversas Resistencia bacteriana

Los pacientes confan en drogas innecesarias

Vacunacin?!
Vacuna contra el SIDA del Dr Abalaka en Nigeria. Prohibida en julio de 2000 por el gobierno, por no cientfica, pese a haber sido usada en unos 30.000 nigerianos y, segn el Dr Abalaka, haber salvado numerosas vidas (algunos jefes militares comunican 30 casos de soldados curados).

Por qu se regulan los medicamentos?


La historia de la regulacin de medicamentos es relativamente breve. Se incluye entre las responsabilidades del Estado en todos los pases desarrollados, y as es recomendada por la OMS, debido a los problemas que representa para la salud pblica la presencia de drogas inefectivas, inseguras o de mala calidad en las distintas comunidades.

Contexto de la regulacin de medicamentos


Fuertemente condicionada por el cambio de paradigma en el concepto de medicamento y su calidad, desde la nocin de producto casi artesanal (responsabilidad exclusiva de un profesional, el boticario/farmacutico) a un producto tecnolgico, fabricado a escala industrial

Evolucin del concepto


La historia de la regulacin de medicamentos durante el siglo XX muestra que se construy sobre los errores y accidentes detectados en el uso de medicamentos. Estas regulaciones son el resultado del balance entre el inters pblico e intereses de sectores profesionales e industriales. La tendencia en el mundo ha sido privilegiar el inters pblico.

Tiempos idos que no volvern...


Hacia 1900 no haba leyes para el control de los medicamentos. En 1906 existan alrededor de 50.000 medicamentos patentados en EEUU, muchos comercializados para TBC, diabetes, cncer, etc. !!!! Se administraba corrientemente opio para trastornos menstruales, menopausia, inquietud en los nios, etc.

Propaganda de calmante con opio

El inicio en EEUU
A comienzos del siglo XX al menos 12 nios murieron de ttanos tras recibir suero anti-diftrico contaminado con Clostridium tetani. El Congreso de EEUU sancion en 1902 la ley de control de productos biolgicos (Biologics Control Act). Esta ley requera inspecciones de los fabricantes y comercializadores de productos biolgicos y el testeo de estos productos para verificar pureza y potencia.

Elxir de sulfanilamida

Elixir de sulfanilamida
En septiembre y octubre de 1937 murieron 107 personas en 15 estates de EEUU por ingerir Elixir Sulfanilamide. El fabricante era Sam E. Massengill Company, de Bristol (TN) que fabric una forma lquida de sulfanilamida, previamente disponible en polvo y en comprimidos. El qumico jefe (Harold Watkins), un experto reconocido, prob sin xito con varios solventes, incluso alcohol, y descubri que el dietilenglicol (DEG) poda disolverla. Agreg colorante rojo, esencia de frambuesa, lo prob y mand a produccin, sin testeo (ya que no era obligatorio). Contina...

Elixir de sulfanilamida (continuacin)


Se fabricaron 240 galones (1091 l) divididos en ms de 1500 botellas, que se distribuyeron en farmacias, distribuidores (drogueras), mdicos y agentes de ventas. Empezaron los muertos, por insuficiencia renal, lo que condujo a que la AMA (por denuncia de mdicos) hiciera estudios con el elixir en ratas, demostrando que era txico.. Una campaa masiva (forzada) permiti recuperar buena parte del elxir. Se calcula que hubieran muerto alrededor de 4000 personas si se hubiera consumido en su totalidad. La compaa fue multada en US$ 26.000 (el mximo posible), Watkins fue echado y muri (aparente suicidio).

Fenobarbital y GMP
En 1941 hubo alrededor de 300 personas afectadas (incluyendo muertos) por usar los comprimidos de sulfatiazol de una compaa, que estaban contaminados con fenobarbital. Ese incidente desencaden que la FDA revisara los requisitos de fabricacin y control de medicamentos, conduciendo a lo que actualmente llamamos GMP.

Efecto de Talidomida
(Tomado de Perri & Hsu, Dermatol Online J. 2003;9:5)

Propaganda de talidomida en Argentina

Cortesa del Dr Martn Seoane, ANMAT

Otro problema: falsificaciones

Falsificacin: en todas partes se cuecen habas

Comunicado de prensa de la Comisin Europea del 31-05-07

CORRECCIONES DURANTE EL SIGLO XX


Acta de drogas y Alimentos del Congreso Norteamericano (impurezas y aditivos, de 1906). Modificada en 1938 (aparece la FDA), exige pruebas de seguridad y autorizacin para comercializacin. Reforma Kefauver (1962), con exigencia de eficacia y seguridad en ensayos clnicos, Acta de Genricos (1984). Acta de Modernizacin de la FDA (1997)

Situacin en Argentina

Regulaciones
Fines del s. XIX hasta los aos 40: Ministerio de Interior (Departamento Nacional de Higiene, con su Direccin de Qumica y dependencias relacionadas). Marco legal: ley 4687 (Reglamentacin del ejercicio de la Farmacia, sancionada el 11-091905). En su art. 9 establece que el P.E., mediante el Dpto Nacional de Higiene, reglamentar la elaboracin y expendio de drogas, sueros, vacunas y dems agentes curativos, preventivos y de diagnstico....

El caso de la especialidad Te del Abate Hamn


El 18-01-38, el Dpto Nacional de Higiene deneg autorizacin de venta del producto Te del Abate Hamn, en base a lo dictaminado por la Comisin de Especialidades, por considerarlo una expresin de engao y curanderismo. El dictamen y su ratificacin por el Procurador General de la Nacin ilustran muchos puntos de la evaluacin en esos das. (Boletn Sanitario del Dpto
Nacional de Higiene, 1939, pp 418-423)

Contina....

El caso de la especialidad Te del Abate Hamn (cont.)


El Departamento autoriza y no recomienda, pero condicionado por las leyes y el postulado esencial de la defensa de la salud pblica. El Estado slo puede autorizar aquellos productos que por su composicin y accin farmacolgica responden a los conocimientos cientficos de la poca, y cuando no se formulan en la literatura o propaganda indicaciones exageradas, inexactas o engaosas.
Contina....

El caso de la especialidad Te del Abate Hamn (cont.)


...al considerar la solicitud de aprobacin, no slo debe limitarse a determinar si el producto es nocivo para la salud, sino tambin tener en vista la utilidad del preparado, vale decir, su eficacia teraputica, por cuanto lo contrario supondra librar al pblico de buena fe al afn de lucro de personas inescrupulosas, quienes especulando sobre el enfermo, constituiran un serio peligro para la salud pblica. El rechazo fue finalmente ratificado mediante decreto presidencial (Decreto 22.836 del 30-01-39).

Creacin del Ministerio de Salud y planes quinquenales (Carrillo)


En 1946, durante la primera presidencia del Gral Pern, se cre la Secretara de Salud (y en 1949, el Ministerio de Salud), sacando la regulacin sanitaria de la esfera del Ministerio de Interior.

Argentina
Ley 16463 (de Medicamentos), de 1964. Decreto 150/92 Creacin de ANMAT (Decreto 1490/92). Es el evento que cambi crticamente las reglas y EFICIENCIA del proceso regulatorio. Adhesin creciente a las normas de la International Conference on Drug Harmonization (ICH) Ley 25.649 (Prescripcin por nombre genrico).

Argentina (continuacin)
Control de GMP en el primer lote producido (ao 2000). Programa de determinacin de biodisponibilidad y eventualmente bioequivalencia para productos de riesgo sanitario alto (1999, an incumplido). Crisis de fines de 2001 y efecto Mquina del tiempo.

Algunas diferencias entre FDA y ANMAT


Tamao Historial Organizacin, entre otras Ambas regulan medicamentos, alimentos y tecnologa mdica; pero FDA tiene centros separados (CDER y CBER) para productos de sntesis o biolgicos. Financiamiento

Qu puede hacer ANMAT?


(para qu cosas tiene incumbencia)

Otorga el registro de un producto (lo cual habilita al producto para ser comercializado a nivel nacional). Habilita los establecimientos que fabrican medicamentos para ser comercializados. Tiene poder de polica (puede hacer inspecciones, poner sanciones como multas o suspensiones o directamente, cancelacin del registro). Autoriza y evala los ensayos clnicos con medicamentos. Puede decidir el retiro de un lote de un producto del mercado (recall) Otras cosas...

Riesgos de la regulacin
Breaking News on Pharmaceutical Technology - Europe
China sentences former drug official to death By Kirsty Barnes 29/05/2007- China has today sentenced to death the former director of its State Food and Drug Administration (SFDA), on charges of corruption, according to reports in the Chinese media. The hardline approach may be an attempt by the country to demonstrate to the world its seriousness in stamping out the corruption that is reportedly rife throughout the healthcare and pharmaceutical, among other industries, and has been muddying the country's reputation, causing it to miss out on billions of dollars of foreign investment. The death penalty was slammed on Zheng Xiaoyu by a Beijing court for taking over $850,000 (632,000) worth of bribes in the form of cash and gifts. Incidently he also received a sentence of seven years' imprisonment for dereliction of duty.

Estado actual (Clarn, 05-03-2008)


INFORME DE LA DEFENSORIA DEL PUEBLO DE LA NACION

Denuncian graves fallas en la comercializacin de remedios


Hallaron medicamentos falsificados, robados, adulterados y hasta reetiquetados para ocultar su fecha de vencimiento. Reclaman la vigencia de un decreto de 1997 que propiciaba la creacin de una base nica de datos.

Es raro que aparezcan problemas? O que se los vea?

El mismo da, en El Cronista


Advertencia: La informacin de la nota sobre propinoxato (el principio activo del SertalNR) revela el pensamiento usual de la gente, no la informacin cientfica al respecto. El Cronista comercial, 05-03-2008

El tipo de hallazgos presentados en la denuncia de la Defensora, presentados como infografa de Clarn del 05-03-2008
En todo el mundo existen problemas, no es la primera vez ni la ltima, pero hay un enorme espacio para mejorar o corregir el deterioro reciente,

Parte del texto de la nota periodstica...


En el informe de la Defensora se cuentan varios casos testigo de irregularidades, que haban sido detectadas por la misma ANMAT. Se hall que la droguera Del Sol, de la ciudad de Rosario, por ejemplo, minti el origen de unas tiras reactivas que usan personas con diabetes. Y en una farmacia portea, de avenida Rivadavia al 4900, se encontraron medicamentos para el VIH/sida que formaban parte del programa de frmacos gratuitos del Ministerio de Salud de la Nacin.
Entre otros casos, tambin basados en inspecciones de la ANMAT, se detectaron jarabes en la farmacia Catedral II, de la ciudad de Salta, que haban sido denunciados por el laboratorio como robados. Tambin se mencionan casos de etiquetas y estuches de medicamentos adulterados, reetiquetamientos y vencimientos adulterados.

CONDICIN DE EXPENDIO DE LOS MEDICAMENTOS


VENTA LIBRE
VENTA BAJO RECETA

VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA (listas de psicotrpicos y estupefacientes; otros que no generan adiccin ) VENTA BAJO RECETA Y DECRETO (Recetario oficial)

Hasta dnde es razonable que haya venta libre?


En esto tambin hay un lmite difcil y probablemente muy teido de valores y juicios personales entre la excesiva medicalizacin de la sociedad y la irresponsabilidad o el consumismo. Hay mltiples ejemplos de riesgo inaceptable y de incumplimiento de las normas.

Caricatura de Fontanarrosa, Clarn 11-09-06

Productos de venta libre

Diario Popular, cuerpo principal, p.6. 22-04-2008

Segn la PMA*....
En promedio, el desarrollo de un producto (desde su entrada en evaluacin preclnica hasta licenciamiento) demora 12 aos en EEUU. De cada 5.000 molculas que ingresan a evaluacin preclnica, slo 5 son sometidas a evaluacin clnica. De estas 5, slo 1 recibe autorizacin de comercializacin.
* Pharmaceutical Manufacturers Association

Qu es una Nueva Droga?


El trmino droga o frmaco alude a una entidad qumicamente definida que modifica algn sistema biolgico. El concepto de Nueva Droga, que aparece en la reforma de FDA de 1962, requiere no slo el dato cronolgico (es nuevo lo que previamente no exista, o no se conoca) sino un acto positivo de reconocimiento por la autoridad regulatoria, basado en la evidencia de eficacia y seguridad aportada por el solicitante.

Qu es una Nueva Droga? (cont.)


Segn la Corte Suprema de EEUU, la FDA tiene la autoridad de determinar qu es una Nueva Droga de acuerdo a la ley federal. En los aos 70 y comienzos de los 80 existieron casos desafiando la autoridad de FDA de determinar que es una Nueva Droga para me-too o versiones genricas de productos con drogas (Drug Product). Despus de la ley de genricos (1984) cambi.

Qu se haca entonces?
FDA permita la comercializacin en la medida en que se hubiera presentado una Solicitud Abreviada de Nueva Droga (ANDA), aunque an no estuviera aprobada. En esa poca, ANDA slo contena informacin sobre fabricacin e identificacin (labeling) pero NO datos de eficacia y seguridad. La Corte (1983) fall que se requera NDA para cualquier diferencia, incluso en componentes inactivos.

Clarificacin
Las preocupaciones sobre biodisponibilidad de las drogas en los diferentes productos y su eventual intercambiabilidad llevaron al Acta de Genricos (1984), que extendi ANDA a versiones genricas de productos aprobados despus de 1962. Desde 1997 (Acta de Modernizacin de FDA) agreg requisito de estudios peditricos, adems de fast track y otras modificaciones.

Resumiendo,
Estudios clnicos para: Eficacia y seguridad en NDA Bioequivalencia en ANDA Condiciones especiales (biolgicos, grupos vulnerables, trmite acelerado, drogas hurfanas, etc.)

Tipos de efectos adversos


Conceptualmente, efectos adversos son los eventos adversos (indeseados) que causa una droga. Implica que la droga debe ser imputable de su produccin.
Una de las actividades centrales y crticas en Farmacovigilancia es el anlisis de imputabilidad!!!

Cul es la magnitud del problema?


Es alta pero difcil de cuantificar, por la heterogeneidad de datos disponibles y las enormes diferencias entre pacientes, drogas y condiciones/modalidades de uso. La frecuencia y magnitud de efectos adversos es mayor en pacientes graves, hospitalizados, con mltiples drogas, en tratamiento prolongado. Existen diversos grupos vulnerables. Una buena idea surge del estudio de Lazarou et al, 1998, que fue un meta-anlisis de los estudios en hospitales universitarios de EEUU entre 1966 y 1996.

Qu evalu?: Incluy 39 estudios prospectivos de Medline, Excerpta Medica, International Pharmaceutical Abstracts y Scientific Citation Index. Para evitar sobre-estimacin, tom la definicin de reaccin adversa medicamentosa de la OMS en ese momento: any noxious, unintended, and undesired effect of a drug, which occurs at doses used in humans for prophylaxis, diagnosis, or therapy. This definition excludes therapeutic failures, intentional and accidental poisoning (ie, overdose), and drug abuse. Also, this does not include adverse events due to errors in drug administration or noncompliance (taking more or less of a drug than the prescribed amount). Excluy reacciones adversas posibles (explicables por la droga pero tambin por la condicin clnica del paciente). Analiz particularmente reacciones adversas serias (definidas como ADR that requires hospitalization, prolongs hospitalization, is permanently disabling, or results in death).

Datos principales

Resultados

Datos ms destacables: 6,7% de reacciones adversas serias y 0,32% de reacciones adversas fatales. De acuerdo a los datos de EEUU, las reacciones adversas fatales de acuerdo a su IC95% estn entre la cuarta y la sexta causa de muerte en EEUU. Lazarou et al. JAMA 279:1200, 1998

A veces esta informacin sale distorsionada: No es por MAL uso!!!


Las estimaciones corresponden a una encuesta de la Universidad Maimnides y del Instituto Argentino de Atencin Farmacutica (Iadaf), realizada entre 3000 pacientes y 400 farmacuticos, y a la extrapolacin de estadsticas de los Estados Unidos, donde el mal uso de frmacos constituye la tercera causa de muerte, despus de las enfermedades cardiovasculares y el cncer.

Cmo se presenta?
Continuamente se va actualizando (de all la necesidad de que cada fabricante tenga un Plan de Farmacovigilancia). La autoridad regulatoria lo registra y eventualmente adopta decisiones en base a datos nuevos o percibidos en forma diferente. En las normas de tratamiento u otros metaanlisis, frecuentemente se emplea una aproximacin cuantitativa (NNH) para compararla con NNT, RRA o RRR.

Efectos y Eventos Adversos


Efectos txicos Efectos colaterales Efectos secundarios (y Resistencia) Efectos por supresin (sndromes de abstinencia) Reacciones de hipersensibilidad Idiosincrasia Falta de eficacia

Tipos de efectos adversos

Edwards & Aronson, Lancet 356:1255, 2000

Marcadores farmacogenticos

Ingelman-Sundberg, N Engl J Med. 2008; 358:637

Cmo lo prevenimos?
La tendencia es prevenir la aparicin de los efectos adversos, tanto por parte del fabricante como de las autoridades. Es creciente el uso de biomarcadores de riesgo.

Canal de K+ en repolarizacin cardaca

Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean, algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras, numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos adversos (tpicamente, prolongacin del QT y arritmias)

Biomarcadores en riesgo cardiovascular

Estimulantes, ADHD y riesgo CV


La FDA, Health Canada y otras agencias regulatorias han incluido una advertencia (Black Box) advirtiendo el riesgo de muerte sbita en nios y adultos que usan metilfenidato y drogas similares. La tasa BASAL en la comunidad es 4,6 por 100 000 personas-ao en nios y adolescentes y 100 por 100 000 personas-ao en adultos. Los pacientes que usan estas drogas no han mostrado an una tasa mayor, tampoco ninguna droga en particular. Entonces, por qu la advertencia? Porque frente a una razonable sospecha (son drogas que aumentan la TA y la frecuencia cardaca)la evidencia de seguridad es endeble, por baja potencia de los estudios, subregistro, datos insuficientes, etc. Se proponen estudios de caso y control, entre otras medidas.

Wooltorton E. CMAJ, 175:29, 2006

Casos especiales
Farmacodependencia/ adiccin Toxicidad durante el embarazo (teratogenia u otras) Carcinognesis Interacciones

FARMACODEPENDENCIA

Adiccin en perspectiva
Hasta el siglo XX la farmacodependencia no era percibida como un problema legal ni social. Las regulaciones comenzaron en los aos 20-30, con prohibicin (junto con alcohol). En los aos 50, la OMS y consensos internacionales elaboraron definiciones incluyendo tolerancia, dependencia fsica, psquica y efectos adversos para el individuo y la sociedad. Desde los 80-90, el concepto es bastante distinto.

Actualmente
Incluida entre las enfermedades mentales crnicas, con criterios diagnsticos en catlogos como DSM-IV o equivalentes. Criterios de DSM para Dependencia (3 en un ao): tolerancia; abstinencia; dosis o duracin superior a la establecida; intentos infructuosos de suprimir la droga; empleo de mucho tiempo usando la sustancia, recuperndose de sus efectos o tratando de obtenerla; reduccin o abandono de actividades importantes por la sustancia; uso continuado pese a tener conocimiento de los problemas fsicos o psicolgicos que causa.

Qu tan importante es la adiccin como problema?


Es muy importante, en forma creciente, y va mucho ms all de las drogas de uso teraputico. Un ejemplo....

Prevalencia de uso de una droga ilcita a lo largo de la vida en adolescentes en USA

Bruner & Fishman, JAMA 280:597, 1998

Adiccin: Conceptos centrales


La adiccin es una enfermedad mental crnica, recidivante, con aspectos conductuales y en el contexto social. La adiccin es el resultado de efectos prolongados de las drogas en el cerebro, que producen la bsqueda y empleo compulsivos de la droga, pese a sus consecuencias negativas, tanto pasadas como futuras.

Adiccin: Conceptos centrales (cont.)


La compulsin para buscar y usar la droga es el rasgo MS CARACTERSTICO de la adiccin, NO la severidad del sndrome de abstinencia. El proceso adictivo incluye componentes cognitivos, que involucran regiones cerebrales, adems de las clsicas vas de recompensa (rewarding).

Por qu el anlisis de la adiccin por las neurociencias es relativamente reciente?


Los modelos previos (hoy considerados errneos) consideraban la adiccin como consecuencia de procesos sociales (el adicto era la vctima), caractersticas de personalidad o defectos morales. Muy diferentes perspectivas entre los proveedores de servicios de salud y los investigadores. Comorbilidades y otros problemas asociados.

Mtodos de estudio
Neuroimgenes funcionales: fMRI MR espectroscopia PET (estudio de receptores en reposo o activados) Electrofisiologa Ejecucin de tareas neurocognitivas

Sistema dopaminrgico mesolmbico

Neurona DA del VTA

Circuitos DA centrales

Van Craenenbroeck et al Mol Cell Endocrinol 245:10, 2005

Agonistas parciales D3 y craving

Pueden distintas drogas adictivas actuar en vas diferentes?


SI
Hay diferencias interindividuales en la distribucin de receptores, efectos subjetivos, etc.

NO
Redes y vas neurales comunes participan en el abuso por todas las drogas adictivas identificadas hasta el presente.

Todas las drogas de abuso ejercen efectos a travs de redes mesolmbicas y de la corteza prefrontal

Aspectos cognitivos de la Adiccin


Existe evidencia sugerente de la participacin de la Corteza Orbito-Frontal en varios componentes de la conducta inadaptada (maladaptative) de los adictos, incluyendo la expectativa, craving y el dao en los mecanismos de decisin. London et al., 2000.

Qu es una conducta adecuada?


Alude al proceso de toma de decisiones. La capacidad de seleccionar la conducta ms ventajosa a partir de un conjunto de respuestas posibles. Involucra un conjunto de circuitos en la Corteza Prefrontal ventromedial. Defectuosa en pacientes con lesiones de la corteza prefrontal y en adictos.

Ho: los tres estadios de la adiccin

Kalivas & Volkow, Am J Psychiatry. 2005; 162:1403

Cambios en sensibilidad de Gi

JUEGUITOS INOCENTES???

5-HT 1B

PET

PET en Abusador de Cocana

Metilfenidato IV sobre DA extracelular y glucosa en estriado de cocainmanos

Kalivas & Volkow, Am J Psychiatry. 2005; 162:1403

Efecto de la concentracin

Parece ser relevante la velocidad de entrada en SNC y la tasa de variacin

Concentracin de metilfenidato

Es un estudio en voluntarios sanos con dos formulaciones (n=6 para cada una)

Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387

Ocupacin de DAT en estriado

Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387

Ocupacin de DAT por PET

PET con 11C-altropano en 2 voluntarios sanos que recibieron formulaciones diferentes de metilfenidato

Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387

Correlato subjetivo
Medido en encuesta con 29 puntos, cuanto ms alto el valor, mayor experiencia subjetiva (tanto agradable como desagradable).

Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387

Teratognesis
El riesgo potencial de daar el embrin/feto existe con cualquier tratamiento, de donde surge la recomendacin de evitar drogas durante el embarazo. No todas las drogas portan el mismo nivel de riesgo (algunas requieren anticoncepcin), No siempre los mdicos comunican el riesgo de dao al administrar medicamentos (incluso algunos de riesgo significativo) a mujeres en edad frtil. Se espera de Uds. que no repitan ese error.

Realmente ocurre?
Litio, carbamazepina y valproato son teratgenos. A veces son empleados en psiquiatra. En UK, un estudio de revisin sistemtica de historias clnicas de un proveedor de servicios de salud mental con 750 000 beneficiarios, identific prescripcin de una o ms de esas drogas en 138 (16%) de 837 mujeres en edad frtil. Estaba documentado que 29 (21%) de ellas haban sido informadas del riesgo de teratogenia y que a 33 (24%) se les haba recomendado anticoncepcin.
James et al., J Psychopharmacol. 2007 Sep 19; Epub ahead of print

Realmente ocurre?
14 mujeres (10%) se embarazaron mientras reciban litio, carbamazepina o valproato y 8 tuvieron una complicacin del embarazo. Si los datos son extrapolados al conjunto de UK, entre 7000 y 11 000 mujeres en edad frtil recibirn probablemente una prescripcin psiquitrica de una de esas drogas sin una discusin documentada de sus riesgo de teratogenia. Cmo sern los nmeros en Argentina?
James et al., J Psychopharmacol. 2007 Sep 19; Epub ahead of print

Causas de malformaciones

Brent Clin Perinatol. 2007 34:233

Ejemplos de malformaciones por drogas

Brent Clin Perinatol. 2007 34:233 Contina...

Ejemplos de malformaciones por drogas

Brent Clin Perinatol. 2007 34:233 Contina...

Ejemplos de malformaciones por drogas

Brent Clin Perinatol. 2007 34:233 Contina...

Ejemplos de malformaciones por drogas

Brent Clin Perinatol. 2007 34:233 Contina...

Ejemplos de malformaciones por drogas

La tabla original incluye 4 pginas de ejemplos, entre los que se destacaron los ms relevantes en general o para F1. Un caso particular son los anticonvulsivantes. Contina...

Brent Clin Perinatol. 2007 34:233

Ejemplos de malformaciones por drogas

El tratamiento antiepilptico suele ser crnico y frecuentemente involucra mujeres en edad frtil.

Brent Clin Perinatol. 2007 34:233

RESISTENCIA
The History of Medicine 2000 B.C. Here, eat this root 1000 A.D. That root is heathen. Here, say this prayer. 1850 A.D. That prayer is superstition. Here, drink this potion. 1920 A.D. That potion is snake oil. Here, swallow this pill. 1945 A.D. That pill is ineffective. Here, take this penicillin. 1955 A.D. Oops....bugs mutated. Here, take this tetracycline. 1960-1999 39 more "oops"...Here, take this more powerful antibiotic. 2000 A.D. The bugs have won! Here, eat this root. Anonymous Tomado del Reporte sobre Enfermedades Infecciosas, OMS, 2000

reas a preguntar
Estamos en vas de desarrollo? Impacto de la crisis y el efecto mquina del tiempo sobre la investigacin clnica en Argentina. Existe relacin entre la investigacin clnica y la actividad clnica usual? Investigacin clnica y pseudoinvestigacin. Financiamiento: genuino o artificial.

La mquina del tiempo


Estamos en vas de desarrollo? Impacto de la crisis y el efecto mquina del tiempo sobre la investigacin clnica en Argentina. Ejemplos : Pasteurizacin Genricos Vacunacin (calendario, FHA, hepatitis, etc.) Hay que volver a demostrar todo?!

Obviedades
Un ensayo clnico es una experimentacin en humanos, que debe seguir los lineamientos generales de la investigacin cientfica. El paradigma actual involucra la generacin de una hiptesis y su refutacin (o no) experimental. En el caso de los ensayos clnicos en el contexto de la actividad de la industria farmacutica, una buena parte est pautada dentro de la lgica y normativa legal del desarrollo de un medicamento.

Modelos usuales
Durante el desarrollo de un producto basado en un principio activo totalmente nuevo, existe una serie de fases (desde la preclnica hasta la fase III) orientadas a obtener el mejor grado posible de evidencia sobre su utilidad y seguridad, de forma de justificar su eventual ingreso al mercado farmacutico. Para el desarrollo de productos a base de principios activos ya conocidos, existen diversos procedimientos, siendo los casos extremos la repeticin de un desarrollo completo o el desarrollo de un producto genrico.

De qu variables depende...?
Del momento histrico. El estado actual es diferente del existente hace 50 aos y es probable que cambie sustancialmente en los prximos aos. De la sociedad donde se produce el estudio/desarrollo. A lo largo del planeta, distintas comunidades tienen normas diferentes, e incluso grados muy diferentes de aplicacin de normas aparentemente similares.

Veamos algunos modelos usuales


En todos los casos, debe existir una hiptesis y una precisa descripcin de la poblacin a estudiar (y la muestra de la misma a utilizar), el tratamiento a emplear y la respuesta a medir.

Estudios de Fase I
Objetivo principal: determinar a grandes rasgos si es producto es suficientemente seguro como para ser evaluado en humanos. Cmo puedo saberlo? Probndolo en humanos. Por duro que suene, hasta el momento no hay forma de predecir adecuadamente el riesgo de una droga para el Homo sapiens a partir de estudios in vitro o en animales. Base: decenas de voluntarios (sanos o pacientes, segn droga).

Recaudos elementales
Debe existir informacin preclnica que permita suponer que el balance entre riesgo y beneficio podra ser favorable al beneficio. Esto incluye alguna evidencia de efecto potencialmente til y de produccin del mismo sin generar en la misma concentracin toxicidad severa.

March 15, 2006

Six In London Hospital After Drug Trial


Six persons who participated in a drug trial have been taken into intensive care after experiencing strong adverse reactions to a drug being tested in a hospital in north-west London.

The trial has been stopped by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency and an international warning was sent to other health authorities.
The company running the trial said that such reactions were extremely rare.

Six taken ill after drug trials (original on BBC) Six men remain in intensive care after being taken ill during a clinical drugs trial in north-west London. The healthy volunteers were testing an anti-inflammatory drug at a research unit based at Northwick Park Hospital when they suffered a reaction. Relatives are with the patients, who suffered multiple organ failure. Two men are said to be critically ill. An investigation has begun at the unit, run by Parexel, which said it followed recommended guidelines in its trial.

The men were being paid to take part in the early stages of a trial for the drug to treat conditions such as rheumatoid arthritis and leukaemia until they were taken ill on Monday within hours of taking it.

Qu pas? algunos componentes...


La droga era un anticuerpo monoclonal (TGN1412) dirigido contra el CD28, una molcula de la membrana de los linfocitos T necesaria como seal coestimulatoria. Se esperaba utilidad en leucemia linftica crnica B y en enfermedades autoinmunes (artritis reumatoidea y esclerosis mltiple). El intervalo entre un paciente y otro fue de minutos. Usualmente, para drogas de riesgo es de das. Aqu, cuando se inyect el ltimo voluntario, el primero ya estaba empezando con toxicidad.

Estudios de Fase I
Objetivo secundario: determinar a grandes rasgos, en el caso de drogas de accin sistmica, la cintica del principio activo del producto en humanos. Cmo puedo saberlo? Determinando si la droga llega a circulacin sistmica e idealmente, midiendo las variaciones de su nivel y de los derivados (metabolitos) relevantes a lo largo del tiempo tras su administracin. Esencialmente, esta evaluacin complementa la de seguridad (una droga puede parecer segura simplemente porque no alcanza la circulacin)

Estudios de fase II
Definicin de blanco teraputico (para qu sirve). Definicin de dosis. Ampliacin de la informacin farmacocintica Ampliacin de la informacin de seguridad (deteccin de efectos adversos) Base: centenares de individuos (entre temprana y tarda), en varios ensayos (probablemente algunos abiertos y otros controlados, a veces con placebo y doble ciego).

Estudios de fase III


Determinacin de la eficacia en trminos comparativos, a la dosis seleccionada, contra estndar. Ampliacin de la informacin farmacocintica Ampliacin de la informacin de seguridad (deteccin de efectos adversos) Base: miles de individuos, en varios ensayos (dos o tres, otros controlados, a veces con placebo y doble ciego).

Estudios de bioequivalencia
Para principios activos conocidos, se acepta que si dos productos que son equivalentes farmacuticos tienen la misma biodisponibilidad, sus efectos deberan ser similares, y por ende, esos productos podran ser intercambiables. La forma tradicional de determinar si tienen la misma biodisponibilidad es con un estudio de biodisponibilidad relativa, en voluntarios sanos.

Investigacin clnica y prctica mdica dominante


Investigacin en la diferenciacin entre atencin primaria y primitiva de la salud. Tiempo necesario para generar una cultura de la investigacin clnica, en el modelo de educacin por y para la investigacin (estilo INSERM?). Nuestra sociedad, apoya la investigacin clnica? La conoce?

Ejemplos de problemas
Investigacin y tratamiento de la esclerosis mltiple. Investigacin y tratamiento de pacientes crticos, en particular sepsis (insulina en normoglucmicos???!!). Sesgo de publicacin (raramente se conocen los resultados negativos de casi cualquier investigacin). Otros... (se reciben sugerencias!)

FINANCIAMIENTO
Cules son las fuentes genuinas? Cmo se entiende que la Seguridad Social termine financiando investigacin clnica? Cul es el lmite entre investigacin y empleo de procedimientos o medicamentos en situaciones no validadas? Cul es la garanta de que el paciente conozca y comprenda su carcter de sujeto experimental, formal o no?

CALIDAD DE MEDICAMENTOS
Calidad (Diccionario): Manera de ser de una persona o cosa implica un conjunto de caractersticas de esa persona o cosa. Medicamento (segn OMS) es toda sustancia que puede utilizarse para la curacin, mitigacin, tratamiento o prevencin de las enfermedades del hombre u otros animales. Cules son las caractersticas que definen a una sustancia como medicamento? Cules debe regular el Estado?

Desarrollo y ensayos clnicos


Las regulaciones actuales piden en el mundo desarrollado evidencia directa de eficacia y seguridad, medida en ensayos clnicos.

Requisitos para una investigacin de medicamentos en humanos


ticos: es inexcusable e irremplazable por argumentos cientficos o de otro tipo. Cientficos: debe haber un fundamento cientfico adecuado, para cada una de las fases de desarrollo. Legales: debe cumplir con la normativa general y particular aplicable (en Argentina, la de ANMAT y regulaciones locales/institucionales) Puede haber otras.

Evaluacin preclnica
Duracin promedio: 3,5 aos Incluye estudios de laboratorio y en animales. Se determina actividad biolgica y seguridad en animales (aunque algunos ensayos de laboratorio predicen riesgo en humanos). Si es exitosa, se presenta solicitud de IND en FDA o equivalente.

Preclnica...
Hay avances sustanciales en normas ICH. Consenso en reducir el nmero de animales innecesariamente sacrificados (por ej., protocolos abreviados para DL50), con generacin de informacin relevante (por ej., para productos biolgicos se requieren dos especies relevantes, definidas como respondedoras a la actividad biolgica del producto en estudio).

Tcnicas predictivas
Para anticipar efectos txicos se estn desarrollando estudios que detecten una firma txica, por ej. el programa CLOUDS genera un conjunto de referencias basadas en respuestas metablicas asociadas a txicos hepticos (azul) y renales (rojo) a lo largo del tiempo (metaboloma).

Sinha, Science 310:965, 2005

Evaluacin clnica: Fase I


Duracin usual: alrededor de 1 ao. Involucra 20 a 80 voluntarios sanos (salvo para antineoplsicos, en que son pacientes). Se determina seguridad en humanos, con evaluacin farmacocintica concomitante (no limitante de continuacin) y una primer aproximacin a la dosis. Si es exitosa, se pasa a Fase II.

Evaluacin clnica: Fase II


Duracin usual: alrededor de 2 aos. Involucra 100 a 300 pacientes que participan voluntariamente. Se determina efectividad, dosis efectiva, con evaluacin farmacocintica adicional (no limitante de continuacin) y nivel inicial de efectos adversos. Si es exitosa, se pasa a Fase III.

Evaluacin clnica: Fase III


Duracin usual: alrededor de 3 aos. Involucra 1000 a 3000 pacientes que participan voluntariamente. Se confirma la efectividad, en comparacin con alternativas (activas o placebo) y se determinan efectos adversos en uso prolongado. Si es exitosa, se solicita autorizacin de comercializacin (NDA en FDA o equivalente)

Aspectos econmicos
Todas las decisiones en salud tienen costos. Los profesionales de la salud comparten la responsabilidad al decidir cmo se orienta parte de los recursos asignados a salud (a nivel individual o en la sociedad).

Peculiaridades de medicamentos
Los medicamentos son el producto de tecnologa mdica ms utilizado. En varias estimaciones, de cada 10 consultas, 9 terminan en una receta, a veces con 2 a 3 frmacos. Frecuentemente las recetas son repetidas sin nueva consulta mdica. La automedicacin tiene un impacto creciente. El problema es global, pero tiene mayor gravedad en pases de menor desarrollo... Por qu?

Porque...

En numerosos pases de menor desarrollo los sistemas de regulacin y control son flexibles, a veces inoperantes, o directamente NO existen. En el Mercosur, la sobreprescripcin y la automedicacin estn muy extendidas y los organismos pblicos de control son menos fuertes que en los pases desarrollados, con normas flexibles de ingreso y escaso control posterior.
Tomado de una presentacin de 1998.
Contina...

Porque...

Hay adems medicamentos de baja calidad en mltiples sentidos. Entre otros: Formulaciones a veces irracionales, Indicaciones no aceptadas internacionalmente Ocultamiento de informacin sobre efectos adversos Fallas galnicas que afectan marcadamente la biodisponibilidad. Todo esto conlleva riesgo para la poblacin.
Esto era cierto en 1998 y en algunas cosas (por ejemplo, las fallas galnicas) empeor tras la crisis de 2002 (y sigue hoy, en 2010).

Porque...

La publicidad de esos medicamentos se basa frecuentemente en afirmaciones inexactas o no sostenidas por los datos sobre su eventual utilidad o riesgo. Estimula (eficazmente) el sobreconsumo y la automedicacin. No existen normas pblicas (crebles) sobre recomendaciones de tratamientos en base a evidencia de beneficio y riesgo. El uso en organizaciones intermedias es variable.
Era cierto en 1998 y en algunas cosas (por ejemplo, la produccin y utilizacin de normas) empeor tras 2002 (y sigue hoy, en 2010).

Toda decisin mdica tiene costos


Peor el remedio, por Pedro Lipcovich (ibidem)
La presentacin de los visitadores mdicos, efectuada ante el Congreso de la Nacin, incluye nombres de laboratorios y de conocidos doctores vinculados con ellos: Contratan mdicos lderes para promocionar nuevas drogas mediante notas seudocientficas. Tambin para los mdicos comunes habra contribuciones (coimas), a veces bajo pretexto de supuestos estudios cientficos, y ltimamente se hacen cosas mucho ms guarangas seal a este diario un directivo de los agentes de propaganda mdica: las guarangadas incluiran la participacin en concursos, donde cada prescripcin de determinado remedio aumenta las probabilidades de ganar un auto; tambin raspaditas y entrega directa de dinero. El control de que los mdicos efectivamente receten lo solicitado se hara mediante auditoras efectuadas por los mismos laboratorios gracias a un acceso a informacin confidencial de obras sociales. La denuncia involucra a laboratorios nacionales e internacionales, nucleados en las tres cmaras empresarias. Algunas empresas extranjeras, a causa de que las normas de sus pases de origen les impiden este tipo de procedimientos, tercerizaran la promocin de los productos nuevos en laboratorios nacionales, que no tienen trabas para estas prcticas. Los visitadores tambin dan precisiones sobre los recursos de amparo presentados por pacientes para que las obras sociales les provean determinado remedio: seran promovidos por los laboratorios mismos, a travs de estudios jurdicos asociados, para promover medicamentos de altsimo costo (ver nota aparte).

Tomado de Pgina 12, La trampa de los amparos, por P.L., 0110-2006

Pro y contra
Denuncias como la del esquema previo y los descargos de algunas de las notas acompaantes plantean temas donde todas las partes tienen posiciones pretomadas, cada una de las cuales tiene consecuencias sanitarias y econmicas. Es imprescindible que el futuro mdico adquiera entrenamiento en buscar informacin objetiva y en evaluarla, para hacer en cada momento lo que a su mejor entender sea ms correcto para defender al paciente.

Mercado de medicamentos en el mundo


Las cifras son cambiantes pero en grandes rasgos se mantienen. Argentina est incluida en Others. Billion en EEUU son 1.000 millones.

Tomado del New York Times, edicin electrnica, 16-10-04

Herramientas en polticas de medicamentos


Formularios teraputicos Sustitucin por productos genricos Fijacin de precios de referencia Requisito de autorizacin previa Produccin pblica de medicamentos Otras

Cada una tiene ventajas y defectos caractersticos, potencialmente optimizables.

Herramientas de Poltica de Medicamentos


1. Formulario Teraputico

Un Formulario debera...
Ser una herramienta de uso racional de medicamentos. Proporcionar al prescriptor y dispensador informacin actualizada, objetiva, sobre las drogas disponibles en teraputica, respaldada por equipos tcnicos apropiados. Tender a facilitar prescripciones de calidad.

Adicionalmente,
Las Comisiones encargadas de seleccionar medicamentos deben incluir criterios de farmacologa clnica (adems de teraputicos, polticos, econmicos y legales). Los mbitos universitarios pueden funcionar como sitio de entrenamiento de futuros responsables de instrumentar el uso de formularios CON CRITERIOS CIENTIFICOS y no meramente econmicos.

PREJUICIOS COMUNES (pero FALSOS!)


Los Formularios slo sirven para organizaciones pobres. Los Formularios slo sirven para quienes no se actualizan. Los Formularios permiten ahorrar mucho dinero. Otros

Formulario y Pobreza
Es parte de la crtica no objetiva a los medicamentos esenciales de la OMS. Tienen Formulario organizaciones e incluso pases de muy diferente capacidad econmica. Veamos algunos ejemplos....

Department of Defense Basic Core Formulary (BCF) was officially established on 27 April 1998 by HA Policy 98-034. Key elements and highlights of the BCF are listed below:

The BCF is a list of medications that are required to be on all Military Treatment Facility (MTF) formularies. Drugs selected for the BCF offer clinical and/or economic advantages over competing agents.
BCF agents are intended to meet the majority of primary care needs of Military Health System (MHS) beneficiaries. MTFs may add other agents to their formularies based on patients' needs. The BCF contains two closed therapeutic drug classes, statins and non-sedating antihistamines, that provide system wide cost avoidance through committed use National Pharmaceutical Contracts. The DoD Pharmacy & Therapeutics (P&T) Committee is responsible for changes to the BCF and conducts reviews at its quarterly meetings. Requests for additions/deletions to the BCF can be initiated by any DoD healthcare provider using our Request Form. The form should then be faxed or e-mailed to the DoD Pharmacoeconomic Center for consideration by the DoD P&T Committee. View Products By: Therapeutic Class or Generic Name BCF Quick Reference GuideBCF Changes BCF Policy Letter

El Formulario del Dpto de Defensa de EEUU


Tiene escasas drogas. No es porque les falte el dinero!!! Para algunas drogas, tiene marcas exclusivas (las que le dan mejor precio). Est diseado para su personal. Se aplica a una poblacin con una alta fraccin de gente joven, sana.

Formulario Nacional Britnico


Elaborado conjuntamente por la British Medical Association y la Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Empleado por los profesionales del National Health Service. Se actualiza semestralmente. Incluye apndices de utilidad prctica.

Formulario e Informacin actualizada


Individualmente, ningn profesional puede seguir el conjunto de la informacin bibliogrfica sobre un tema. La mejor solucin es reemplazar esa tarea individual por el trabajo colectivo de un grupo de profesionales que representen los distintos requerimientos usuales de informacin. Para medicamentos, esos grupos suelen incluir farmaclogos, mdicos asistenciales y farmacuticos.

Formulario y Ahorro
El objetivo central de un Formulario es contribuir a una teraputica racional. Cuando se obtienen ahorros, NO suelen ser enormes. Ejemplo: el empleo restrictivo de un formulario teraputico y la creacin de una lista de antimicrobianos de uso restringido result en una reduccin de 8,5 % en el consumo de ATB (28 vs 26,5 DDD/100 pacientes-da, 8,5% de reduccin)
Bassetti et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:529-534.

Cmo se actualiza un Formulario?


Idealmente, a medida que surgen novedades relevantes DOCUMENTADAS. Con el ritmo de cambio de las ciencias biomdicas, debera ser continuo. Entre los nacionales, el FTC tiene prevista una periodicidad anual (Buena, pero insuficiente). Los elementos tecnolgicos actuales deberan contribuir a mejorarlo.

Algunas caractersticas del FTC


Crecientemente inspirado en BNF y Formulario Modelo de OMS. Mantiene el criterio de 3 aos de evaluacin de fase IV para inclusin de nuevas drogas. Como lista propuesta, deja a los usuarios la posibilidad de tomarlo en forma total o parcial, con adaptaciones apropiadas para su poblacin. Tiende a minimizar los sesgos/desvos.

Satisfaccin de usuarios

Predictores de satisfaccin

Herramientas de Poltica de Medicamentos


2. Sustitucin por productos genricos

EL CONTEXTO INTERNACIONAL
EEUU, la Unin Europea, la OMS y varios pases perifricos tienen normativas sobre medicamentos genricos, desde hace un nmero variable de aos.

Ejemplos seleccionados: EEUU


Ley (Acta) de genricos de 1984, define el concepto, asigna a la FDA la responsabilidad de autorizar los productos genricos mediante solicitud abreviada (ANDA), que extrapola al producto genrico los datos de eficacia e inocuidad del original si ambos son bioequivalentes. Contexto: rgimen de patentes universal, con slida tradicin. Magnitud de uso de genricos: 30%.

Ejemplos seleccionados: Espaa


Mercado farmacutico con mltiples copias de productos originales. En 1996, en el marco de los acuerdos de la Unin Europea, sanciona la ley de genricos, que los define y permite la sustitucin de productos originales por genricos. Coexisten con copias no aptas para sustitucin. Magnitud de uso: aproximadamente 4%.

Ejemplos seleccionados: Brasil


Mercado farmacutico con mltiples copias de productos originales. En 1999 sanciona la ley 9787, de genricos, que los define y permite la sustitucin de productos originales por genricos. Requiere produccin local. Coexisten con productos similares (copias), no aptos para sustitucin, que deben tener marca. Magnitud de uso: no bien definida.

Algunos datos de Brasil


Centros de valoracin pblicos y privados Comienzo efectivo de cumplimiento: febrero de 2000. 70% de los productos evaluados muestran bioequivalencia ( 30% no lo hacen!). Hasta octubre de 2001, 400 productos genricos (152 principios activos) registrados en AMVISA (no todos comercializados).
Fuente: suplemento sobre medicamentos genricos, Jornal do Brasil 04-11-01.

PARTICULARIDADES DE LA ARGENTINA
Desde 1864 a 1995 la Argentina no tuvo proteccin de patentes para productos medicinales. Hasta la creacin de ANMAT en 1992 no existi una agencia gubernamental especializada para regular medicamentos.

MARCO LEGAL
Ley 16463 (ley Oativia o de Medicamentos), establece requisitos de eficacia y seguridad para aprobacin de medicamentos. No menciona biodisponibilidad (no exista) ni bioequivalencia (tampoco). Decreto 150/92: extrapola a diversos tipos de productos el juicio sobre la informacin de eficacia y seguridad emitido por otras autoridades sanitarias.

Tenemos medicamentos genricos en Argentina?


Tcnicamente, NO. La Ley de Medicamentos (16463) no menciona medicamentos genricos (es previa al desarrollo del concepto de medicamentos genricos, que data de 20 aos despus!!!). Dado que no se exige informacin de biodisponibilidad (y menos de bioequivalencia), se desconoce cules de los preparados comercializados podran ser considerados genricos.

Tenemos medicamentos genricos en Argentina?


Los preparados disponibles en nuestro medio son definidos y tratados por nuestro rgimen legal como productos SIMILARES. En 1999 se estableci un cronograma de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos de riesgo sanitario alto. Su cumplimiento es an bajo. No tiene sustento tcnico la afirmacin de algunos fabricantes de que sus productos son medicamentos genricos simplemente porque tienen igual droga y cantidad que los productos originales u otros similares.

Peculiaridades propias de Argentina


El mecanismo de aprobacin de medicamentos en Argentina ha generado una oferta heterognea, con caractersticas inusuales en el mundo desarrollado. El rol de ANMAT, siendo mejorable, es positivo y ha sido crucial para tratar de adaptarnos a los estndares actuales. A falta de otras garantas, el FTC incluye un esfuerzo importante por resaltar la calidad, a travs de sealar el cumplimiento de GMP92.

Medicamentos en la Seguridad Social


Modelos contrapuestos: Todo lo licenciado por la autoridad sanitaria debe ser cubierto por la seguridad social, vs. Debe separarse lo licenciado (autorizado a vender) de lo cubierto por la seguridad social. Por diversos motivos, en muchos pases desarrollados y en Argentina, tiende a predominar la segunda opcin (que CONAMED comparte).

El empleo de un formulario NO garantiza que no exista prescripcin irracional, pero lo dificulta.

Otros problemas actuales relacionados con formularios teraputicos


Dificultades de acceso Dificultades en definir el lmite de lo tratable con medicamentos Marketing agresivo Uso de sirolimus en transplante heptico Otros...

Presiones en la prescripcin
A veces, los mdicos sienten presiones para orientar sus decisiones teraputicas....

Cmo vender ms?


BMJ. 2002 Apr 13;324(7342):886-91.

Summary points

Some forms of "medicalisation" may now be better described as "disease mongering" extending the boundaries of treatable illness to expand markets for new products Alliances of pharmaceutical manufacturers, doctors, and patients groups use the media to frame conditions as being widespread and severe Disease mongering can include turning ordinary ailments into medical problems, seeing mild symptoms as serious, treating personal problems as medical, seeing risks as diseases, and framing prevalence estimates to maximise potential markets Corporate funded information about disease should be replaced by independent information

Algn parecido? ....


Sbado 29 de noviembre de 2003 Ao VII N 2798

CONDUCTAS: CUANDO LA TIMIDEZ ES PATOLOGICA Fobia social: afecta al 20% de los argentinos y va en aumento Dar un examen, ir a una fiesta o tener una entrevista laboral a veces produce palpitaciones, mareos o nuseas. Esta enfermedad aparece en la adolescencia, pero la gente recin consulta de grande. Mariana Iglesias. . ....Los especialistas estiman que dos de cada diez argentinos padecen esta enfermedad. Y creen que muchos de ellos lo ignoran.

La foto acompaante...

FERNANDO, SIMON Y MARIA. LOS TRES VIVIERON EL INFIERNO DE NO PODER RELACIONARSE CON LOS DEMAS. (Foto: Rubn Dubrovsky)

Pasa en muchos diarios...

MIERCOLES 3 de diciembre de 2003 Noticias | Ciencia/Salud | NotaHistoria clnica Sndrome de Intestino Irritable, un cuadro escurridizo, pero tratable Afecta al 16% de los argentinos; menos de la mitad consulta

Propaganda directa
Desde la reforma de FDA de 1997 (Acta de Modernizacin), est permitida la promocin directa al consumidor.

Propaganda de productos que requieren prescripcin mdica.


Tomado del NYT (versin en internet) del 22-05-04
Pocos meses ms tarde el Vioxx fue prohibido!!

FARMACOVIGILANCIA Concepto e historia

MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS


En la base Clin-Alert, entre 1976 y 1995 hubo 447 casos fatales (10% definitivos, 46% probable, 44% posible). WN Kelly, Am J Health Syst
Pharm 2001; 58:1317.

45% de los casos tenan 40 a 69 aos; 40% eran sanos. Los grupos ms frecuentemente involucrados (69%) fueron agentes para SNC, citotxicos, antimicrobianos y drogas para aparato cardiovascular.

MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS (Cont.)


Causas de muerte ms comunes: hepatitis, insuficiencia heptica, paro cardio-respiratorio, sobredosis y agranulocitosis. 58% fueron reacciones adversas, 19% alergias, 17% errores de medicacin y 6% interacciones. 68% fueron consideradas prevenibles (>50% por un farmacutico). 14% de los casos fueron a juicio, con un costo promedio de U$S 1,1 millones.

Ejemplos...

Ejemplos de problemas diversos


DES (tiempo...) Anticonceptivos combinados (apariencias...) Cerivastatina (dosis e interacciones...) Antidepresivos en nios y adolescentes (sesgo...) Rofecoxib e inhibidores de COX-2 (excesos...) Anti-retrovirales (combinaciones y presiones)

A lo largo de los aos, se requirieron mltiples factores para analizar en perspectiva los problemas de seguridad.

Dietilestilbestrol

Tomado de Giusti et al., Ann Intern Med 122:778, 1995

Dietilestilbestrol
5 a 10 millones de norteamericanos lo recibieron durante el embarazo o estuvieron expuestos al DES in utero. Esta exposicin se asocia con riesgo aumentado de cncer de mama en las madres (RR >2.0) y riesgo durante toda la vida de cncer crvicovaginal en las hijas de 1/1000 a 1/10 000. Es controvertida la asociacin con cncer testicular. Tambin produce anomalas del tracto reproductivo en hijas e hijos. Por qu se lleg a esto?
Giusti et al., Ann Intern Med 122:788, 1995

El dietilestilbestrol...
Sintetizado en 1938, result efectivo y muy barato. En 1949, al descubrirse que toxemia, parto prematuro y muerte intra-tero eran precedidas por cada en estrgenos urinarios, se postul que esa cada era la causa y que deba ser corregida con estrgenos exgenos. En 1953, un ensayo grande mostr que DES era inefectivo. Sigui en amplio uso hasta que fue prohibido (1971 en EEUU y 1978 en Europa!!!)

Riesgo cardiovascular de anticonceptivos orales


Para infarto de miocardio, resultados contradictorios en diversos estudios, probablemente aumente. Aumenta TEP y TVP. Claramente aumentan al asociarse su uso con otros factores de riesgo, como edad, tabaquismo e hipertensin. La comparacin debe incluir tambin el riesgo asociado al embarazo para las mismas complicaciones.

Aumento de riesgo CV por ACO

Ntese que las cifras representan casos EN EXCESO

La cerivastatina y su accidentada historia


El 08-08-01 la FDA anunci que Bayer USA retiraba de comercializacin, voluntariamente, su producto Baycol (cerivastatina), que se comercializaba en comprimidos de 0,1 a 0,8 mg. La FDA estaba de acuerdo y apoyaba tal decisin. El motivo: numerosas comunicaciones de rabdomiolisis, con 31 casos fatales en EEUU. Aunque Bayer tena conocimiento de casos fatales desde enero de 2000, estaba buscando autorizacin para dosis superiores.

Cerivastatina
Las estatinas, inibidores de HMG-CoA reductasa, se emplean en teraputica desde los 80, con razonable evidencia de eficacia y seguridad. Las ms utilizadas son simvastatina y atorvastatina. La cerivastatina (originalmente conocida como rivastatina, BAY 6228) comenz a ser estudiada en fase clnica a comienzos de los 90 y obtuvo autorizacin de comercializacin en EEUU el 30-03-01. En Argentina, fines del 2000.

Cunto es la dosis apropiada?


Hay varias fuentes para consultar, incluyendo OMS (a travs de ATCDDD).

C CARDIOVASCULAR SYSTEM C10 SERUM LIPID REDUCING AGENTS C10A CHOLESTEROL AND TRIGLYCERIDE REDUCERS C10AA HMG CoA reductase inhibitors DDD C10AA01 Simvastatin C10AA02 Lovastatin C10AA03 Pravastatin C10AA04 Fluvastatin C10AA05 Atorvastatin C10AA06 Cerivastatin C10AA07 Rosuvastatin 15 30 20 40 Unit mg mg mg mg Adm.route O O O O Notes

10
0.2

mg
mg

O
O

C10AA51 Simvastatin, combination packages

Estatinas, cerivastatina y rabdomiolisis


Todas las estatinas pueden producir, en forma dosis-dependiente, rabdomiolisis. Con cerivastatina, los pacientes presentaron dolor muscular, molestias en msculos de espalda y miembros, fiebre, nuseas, vmitos, debilidad general. En el extremo, insuficiencia renal y muerte. El principal factor de riesgo fue asociacin con genfibrozil y dosis elevada.

Prescripciones de estatinas en EEUU


(tasa mensual, en 11 Managed Care Health Plans)

Graham et al., JAMA 292:2585, 2004

Cerivastatina en Argentina
Jueves 09/08/2001- Hasta ahora 356.621 lectores - Ao VI N 1954

SALUD: NO SE SABE CUANTOS LOS CONSUMIAN EN LA ARGENTINA Decidieron retirar del mercado dos medicamentos contra el colesterol
Uno es Lipobay, de Bayer, y el otro es Braxan, de Bag La droga base es la cerivastatina que produce serios riesgos, sobre todo si se la combina con otra llamada gemfibrozil En EE.UU. ya hubo 31 muertes, y 4 en Espaa Francfort, Washington y Pars. DPA, AFP y EFE.

Cuntos casos habr habido en Argentina?


En principio es desconocido, pero existi una comunicacin retrospectiva, escasamente validada.

CLOZAPINA

Desarrollo de clozapina
Dibenzodiazepina, sintetizada en 1959, fue introducida en Europa (Sandoz) en 1972. Dosis (G&G, 1975) era de 300 mg/d en adultos. En 1975 varios pacientes murieron en Finlandia por agranulocitosis, con lo que fue suspendida su utilizacin. En EEUU, la FDA la aprob en 1989 y se comercializ a partir de 1990, con programa de monitoreo sanguneo.

Evaluacin (Alvir et al., NEJM 329:162, 1993)

Cmo se estudi?
El fabricante estableci un programa intensivo de monitoreo (Clozaril Patient Management System) Requera un responsable de cada tratamiento (administrador del caso), con registro de datos demogrficos y de tratamiento. Consulta semanal para control y dispensacin de la clozapina (en cantidad slo para una semana!). Testeo piloto mostr compliance >99 %. Control hematolgico centralizado. Comunicacin inmediata de recuento <3500/mm3, cada aguda o tres cadas consecutivas.

Riesgo de agranulocitosis por clozapina

Qu tan grave fue?


Hubo 2 muertos claramente identificados en la base de datos y otros 5 fallecidos por complicaciones de agranulocitosis (7/73!)

Recomendaciones
Hemograma semanal, durante los primeros 4 a 5 meses (depende de la institucin o pas involucrado, en general 18 semanas) y luego bisemanal o mensual. En Argentina, se estableci un Programa de Monitoreo Intensivo de Clozapina, establecido por ANMAT. Particularidades: hay ms de un fabricante, y la provisin de clozapina es MUY heterognea.

El testeo prospectivo evita muchos casos de hipersensibilidad por abacavir

Al evitar tratar pacientes con el haplotipo HLA de riesgo (B*5701) se reducen los casos y se evitan todos los confirmados inmunolgicamente. Mallal et al., N Engl J Med. 2008; 358:568

Suspensin de un indinavir en 2007

Limitaciones para la deteccin de efectos adversos durante el desarrollo


- En muchas ocasiones, las predicciones de estudios en animales u otros modelos no humanos no son satisfactorias. - Fases 1 y 2 de estudios clnicos involucran ~ 100 a 500 sujetos (voluntarios sanos y pacientes). - En Fase 3 (estudios de eficacia) se reclutan ~ 1000 a 4000 pacientes. En consecuencia, el Total de datos sobre seguridad previos al registro involucran SLO ~ 1500 a 4500 individuos. No es esperable encontrar all eventos adversos raros!!!

Entonces. Por qu Farmacovigilancia?


En la historia reciente, la mayora de las reacciones adversas que han causado problemas significativos tienen una tasa de incidencia de ~ 1:1.000 a 1:50.000 Usualmente su reconocimiento se logra despus de varios episodios -o muchos ms casos- que un evento adverso comn.

FARMACOVIGILANCIA En 1994 se cre la Red Nacional de Farmacovigilancia. Incluye una estructura central (cabecera) y efectores perifricos.

Departamento de Farmacovigilancia: recibe la ficha Amarilla y la procesa


Efectores perifricos: facultades, ministerios de salud, hospitales, etc.

Comunicaciones en la base del UMC

Impacto de la farmacovigilancia
In less than 12 hours, Pfizer said that it had found increased risk of heart problems for people taking Celebrex, a painkiller that is one of the world's bestselling medicines. .... Investors punished all three companies, sending Pfizer stock down 11.2 percent, ... El 17-12 fue viernes (friday, de ah la F). NYT, 18-12-04

Mercado de inhibidores de COX-2

Los registros son en centenares de millones de US$. Fuente: NYT, 1912-04

Comparacin periodstica de estudios con celecoxib

NYT, 1912-04

Perspectivas actuales
Existen dos reas mayores de anlisis y discusin en pases desarrollados: - Base gentica de eventos adversos, y - Separacin de aprobacin y control de seguridad.

Ejemplos seleccionados de mecanismos de dao por drogas


Algunos rganos estn ms frecuentemente afectados que otros y los conceptos generales de cmo son daados son relevantes en Farmacologa I

Table 1 Common medications associated with acute renal injury

D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Neprol 2: 8091 doi:10.1038/ncpneph0076

Table 2 Common medications associated with chronic renal injury

D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Neprol 2: 8091 doi:10.1038/ncpneph0076

Table 3 Common medications associated with electrolyte/acid&ndash;base abnormalities

D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Neprol 2: 8091 doi:10.1038/ncpneph0076

Drogas que causan pseudo-aumento de la urea y creatinina sanguneas


Compiten con la secrecin tubular de creatinina Trimetoprima Cimetidina Probenecida Triamtereno Amilorida Espironolactona Interfieren con la medicin de creatinina en el laboratorio cido ascrbico Cefalosporinas (cefoxitina y cefalotina) Flucitosina Levodopa Metildopa

Cuadro hipercatablico: glucocorticoides, tetraciclinas.

Dime de lo que presumes y te dir de lo que careces


Tomado del refranero popular (con diversas variantes)

Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Una de las consecuencias importantes de la farmacocintica es determinar si la droga va a alcanzar la concentracin necesaria en el sitio y momento necesarios. Esto no siempre ocurre...

Por qu?
La principal variable es la formulacin farmacutica. Distintas formulaciones que contienen la misma cantidad de principio activo pueden liberarlo en forma diferente. Este concepto se verific en varios accidentes graves y llev en los 70 a la jerarquizacin del concepto de biodisponibilidad.

BIODISPONIBILIDAD

Biodisponibilidad
Es una propiedad de la forma farmacutica. Depende de la propia forma farmacutica (lquida, slida, para uso parenteral, de liberacin modificada, etc.). Del principio activo. Del individuo en tratamiento. Adems de su evidente utilidad, en los aos 80 fue la base conceptual para definir lo que se llaman medicamentos genricos

Elementos mnimos para caracterizar biodisponibilidad


Pico plasmtico (Cmax) Tiempo en que se produce el pico (tmax) rea bajo la curva concentracin plasmtica en funcin de tiempo (AUC) (necesaria para determinar fraccin biodisponible en biodisponibilidad absoluta o para comparar con el producto de referencia en la biodisponibilidad relativa)

Bioequivalencia
El concepto surgi para determinar cundo dos productos farmacuticos que tuvieran la misma forma y el mismo contenido de principio activo podan ser INTERCAMBIABLES. Se defini como crtico que tuvieran similar biodisponibilidad. Qu tan similar?.... Es arbitrario pero por consenso se acepta que no difieran en ms del 20%.

BE: Criterios usuales.

Fraccin Biodisponible (F)

Ejemplos de drogas con baja Fraccin Biodisponible


Alprenolol 5-fluorouracilo Lidocana Morfina Nifedipina Propranolol Salicilamida

Cul es la consecuencia de tener baja Fraccin Biodisponible?


Implica como dosis una cantidad apropiada para compensar esa baja fraccin NO ES SINNIMO DE IMPOSIBILIDAD DE USO DE LA VA INVOLUCRADA. Ejemplos: Salbutamol por va oral (jarabe u otras) Algunos antibiticos... Etc.

Lo que suele ser inaceptable es que sea impredecible (NO permite saber cunto hay que administrar!!!). Hay excepciones importantes, que permiten variaciones de magnitud, pero an dentro de ciertos lmites, debe ser previsible cunto va a estar biodisponible

BIODISPONIBILIDAD: PROBLEMAS EN EL PASADO


Estos problemas fueron detectados en los aos 70 y condujeron a reformas en los requerimientos regulatorios en pases desarrollados, incluyendo en la dcada siguiente el concepto de producto genrico.

Clorpropamida en EEUU

Con igual dosis, el pico con una de las marcas es el 50% de las otras dos!!!!.

La FDA puede requerir informacin de biodisponibilidad si....


Los resultados de estudios clnicos indican que diferentes productos con la misma droga producen resultados teraputicos diferentes. Los resultados de estudios de biodisponibilidad indican que diferentes productos con la misma droga no son bioequivalentes. La droga tiene un rango teraputico estrecho, o Baja solubilidad y/o requiere una gran dosis. Su absorpcin es mucho menos de 100%.

Antecedentes y Requisitos
Se discute desde los50, y se resolvi tcnicamente (al menos en forma parcial) en los 80, despus de dilucidar la relevancia de la biodisponibilidad. Para que dos productos sean INTERCAMBIABLES el resultado del intercambio debe ser NEUTRO (NO afectar el resultado teraputico). Los productos GENRICOS (definidos en 1984) cumplen con los principales requisitos para asumir que son intercambiables.

Cules son las recomendaciones de OMS?


(Las que mencionaba el comunicado de prensa de unos esquemas ms atrs!!!)

Un progreso interesante
Existe un importante esfuerzo de la OMS para analizar y calificar las fuentes de drogas antiretrovirales disponibles. Los principales requisitos se encuentran en diversos documentos de OMS, incluyendo la presentacin del Dr Rgo en un Seminario al respecto en Ginebra, en octubre de 2002.

Ensuring access to drug products that are of acceptable quality


WHO Pilot Procurement, Quality and Sourcing (pre-qualification) project
WHO/EDM Technical briefing seminar 2 October 2002 Geneva
Dr Lembit Rgo Quality Assurance and Safety: Medicines Essential Drugs and Medicines Policy Health Technology and Pharmaceuticals Cluster, World Health Organization Tel: +41.22.791. Fax: +41.22.791.4730 E-mail: ragol@who.int

What is WHO doing to help countries to ensure quality?

World Health Assembly resolution 52.19, 24 May 1999: Revised Drug Strategy
The Fifty-second World Health Assembly, 24 May 1999, (WHA52.19) resolution on Revised Drug Strategy noted that (b) poor quality pharmaceutical raw materials and finished products continue to move in international trade; URGED Member States: (2) to ensure that public health interests are paramount in pharmaceutical and health policies; (4) to establish and enforce regulations that ensure good uniform standards of quality assurance for all pharmaceutical materials and products manufactured in, imported to, exported from, or in transit through their countries;

What is WHO doing to help countries to ensure quality?

World Health Assembly resolution 54.11, 21 May 2001: WHO Medicines Strategy
bearing in mind the previous report on the subject, that highlight challenges related to the international trade agreements, access to essential drugs, drug quality and rational use of medicines, together with the urgent need to improve access to treating priority health problems such as malaria, childhood illnesses, HIV/AIDS and tuberculosis, among others; REQUESTS Director-General: (3) to provide support for implementation of drug monitoring systems in order better to identify developing resistance, adverse reactions and misuse of drugs within health systems, thus promoting rational use of drugs; (6) to provide support to Member States to set up efficient national regulatory mechanisms for quality assurance that will help ensure compliance with good manufacturing practices, bioavailability and bioequivalence

Why quality problems are not easy to solve?

Multisource antiretroviral drugs are in majority of cases not typical generic drugs
Usually generic drugs well established ARVs are relatively new, or very new drugs Limited information available in public domain Most antiretrovirals do not have quality standards Pharmacopoeial monogrphs exist only for three (zidovudine, zalcitabine, saquinavir) For most ARVs reference standards not readily available Reference standards available only for those that have pharmacopoeial monographs Difficulties of proving interchangeability Regulators have limited experience with this group of drugs ...

Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project

WHO Pilot Procurement, Quality and Sourcing (pre-qualification) project: Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality
Why the project was launched? Requests from countries and other organizations to help in terms of assuring quality of HIV/AIDS drugs

Other UN agencies lacking technical knowledge and seeking technical help from WHO
Technically complicated group of drugs

WHO Basic Requirements for Generic Drugs

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality


What is required (1) ? 1. Details of the product 2. Regulatory situation in other countries 3. Active pharmaceutical ingredient (s) (API) 3.1 Properties of the active pharmaceutical ingredient(s) 3.2 Sites of manufacture 3.3 Route(s) of synthesis 3.4 Specifications API described in a pharmacopoeia: API not described in a pharmacopoeia: 3.5 Stability testing
WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Thirty-fourth report. Geneva, World Health Organization, 1996: 65-79(WHO TRS, No 863) http://www.ifpma.org/ich5q.html#stability

WHO Basic Requirements for Generic Drugs

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality


What is required (2)? 4. Finished product 4.1. Formulation 4.2. Sites of manufacture 4.4. Manufacturing procedure 4.5 Specifications for excipients 4.6 Specifications for the finished product 4.7 Container/closure system(s) and other packaging 4.8 Stability testing

WHO Basic Requirements for Generic Drugs

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality


What is required (3)? 4.9 Container labelling 4.10 Product information 4.11 Patient information and package inserts 4.12 Justification for any differences to the product in the country or countries issuing the submitted WHO-type certificate(s) 4.13 Interchangeability (bioequivalence studies, or justificaton, if not provided) 4.14 Summary of pharmacology, toxicology and efficacy of the product Based on " Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with special Reference to Multisource (Generic) Products: a Manual for a Drug Regulatory Authority, WHO/DMP/RGS/98.5) and other relevant WHO documents

Problems encountered

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems I


General problems and deficiencies identified: Several substances and products not in pharmacopoeia Lack of established reference standards Active pharmaceutical ingredients e.g. route of synthesis unknown, supplier unknown Unacceptable impurities No analytical methods and method validation In vitro dissolution tests of solid dosage forms have not been carried out Regulatory approval not based on thorough evaluation

Problems encountered

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems II


Specific problems : Unacceptable chiral activity, stereo-isomerism of active pharmaceutical ingredient (API) - potentially inactive API CHIRALITY / ENANTIOMERIC PURITY Stavudine Lamivudine Indinavir (1/ 32 possible stereoisomers) Saquinavir mesylate (1/64 possible) Ritonavir Only one enantiomer registered and claimed in the innovators dossier EMEA/CPMP/375/96 EPAR : (-) Lamivudine selected because less cytotoxic than (+) Lamivudine and the racemate (50:50 mixture)

Problems encountered

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems III
CHIRALITY / ENANTIOMERIC PURITY: Lamivudine example (1): No information on the stereochemical configuration No information on how the synthesis can lead to the correct enantiomer evidence of structure / right enantiomer? No validation on manufacturing process of the API: only 2 batches with batch size unknown batch-to-batch consistency not demonstrated/ is the same enantiomer obtained each time? Is it contaminated with the same amount of the undesirable stereoisomer each time? Absence of control of the undesirable enantiomer in the finished pharmaceutical product including biobatch ...

Problems encountered

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems IV


No, or incomplete data and information on: Validation of analytical methods Stability data (both active pharmaceutical ingredient and finished product) Process validation Development pharmaceutics Bio-equivalence

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems V


BIOEQUIVALENCE Lamivudine examples 1 file for oral solution no BE study required 6 files for tablets from 4 manufacturers 2 manufacturers: no BE study 2 manufacturers: BE study included for at least one formulation strength Major deficiencies identified in BE studies from both manufacturers (assay validation, relevant test product?

Problems encountered

Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project

GMP deficiencies:

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality problems III

Hormones, cytotoxics and ARVs in same area Qualification and validation lacking (premises, systems, equipment, processes) Cleaning validation No verification of air classification of areas for sterile product manufacturing Sampling and testing of APIs Loss in traceability of materials used in production Fraudulent data ...

Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project

Why compliance with WHO standards is needed?


All literature about drugs based on originator products: Thus, the generic products have to be interchangeable with originator products! Pharmaceutical interchangeability - the same active ingredient (with the same route of synthesis), the same dosage form the same quality Therapeutic interchangeability - bioequivalence studies in vivo a must for this group to prove the same efficacy and safety If not interchangeable, then documentation to support new drug application must be prepared New toxicological studies New clinical studies Not realistic approach

Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project

Current status: Good news Relatively large number of products and suppliers indicated First pre-qualified suppliers list published Potential suppliers appreciating feedback and willing to improve Unique knowledge obtained about generic ARVs Good quality generic ARV products do exist Bad news Only limited number of products have met the required standards Takes time to get into compliance Data to be generated GMP upgrade needed Quality Assurance at a price!

Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality