BIO-CANCER

Dr. Gonzalo Rojas Del Pozo

DEFINCION DE CANCER
El cncer es un enfermedad crnica, no contagiosa, caracterizada por la presencia de clulas atpicas o transformadas, que se clonan y se multiplican indefinidamente.

Resulta de una suma de mutaciones heredadas (germinales) o adquiridas (somticas) cuyos genes y sus productos, alteran el ciclo celular.
Se clasifican por su localizacin y por el tipo de clula que la origino (carcinoma-sarcoma, etc)
El cncer es un nombre genrico de mas de 100 enfermedades distintas.

EL DIAGNOSTICO DE CANCER SIEMPRE ES CORROBORADO POR HISTOPATOLOGIA

El CANCER ES EVOLUTIVO

IMPORTANCIA BIOMEDICA DEL CANCER

EL CANCER ES LA SEGUNDA CAUSA DE MORTALIDAD EN EL MUNDO

84 millones de personas mueren cada ao

Se diagnostican 12 millones de casos nuevos cada ao

EL CANCER EN EL MUNDO

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER

EL CANCER EN BOLIVIA

ORIGEN DEL CANCER

El cncer es producto de la multifactorialidad. La suma de factores que producen mutaciones, condicionan la aparicin de esta enfermedad. Los Factores de riesgo para contraer cncer son: Endgenos: Herencia (congnitos) Exgenos: Agentes qumicos, fsicos y biolgicos. (adquiridos) El grupo expuesto a factores causales se constituyen en el Grupo de riesgo.

ORIGEN DEL CANCER

FACTORES HEREDITARIOS

ENDOGENOS + EXOGENOS

FACTORES AMBIENTALES

Dao genotoxico (DNA)

+ Alteraciones EPIGENICAS

CANCER

Factores Hereditarios (5 %)
Mutacin en genes supresores
ejem. Alteracin de BRCA 1-2

Sobreexpresion de Oncogenes
ejem. Amplificacin cromosmica p/ gen: Ras

Factores ambientales o adquiridos (90-95 %)

Estilo de vida (tabaco-alcohol) Dieta grasosa (saturadas o polins. omega 6) Dieta sin fibra ni vegetales Sedentarismo (con obesidad concomitante) Stress ( negativo) Exposicin a agentes fsicos, qumicos o biolgicos, que causen mutaciones o sobreexpresiones cromosmico-genticas

Agentes Fsicos causales de cncer

Radiacin solar luz UV a-b Radiacin ionizante Electromagnetismo acentuado Contaminacin ambiental c/s fibras o partculas pequeas (amianto) Microondas

AGENTES FISICOS CAUSALES DE CANCER

AGENTES QUIMICOS CAUSALES DE CANCER

AGENTES QUIMICOS c/CAUSALES DE CANCER

AGENTES QUIMICOS CAUSALES DE CANCER

CLASES DE SUBSTANCIAS QUMICAS CARCINOGENICAS (tipos de agentes)

A.- GENOTOXICOS (dao al DNA) Compuestos que interactan con el DNA. (Agentes alquilantes, etileno imina, ter ) Que se activan metabolicamente en el organismo
( benzopirenos, cloruro de vinilo, nitrosaminas)

Que alteran fidelidad de replicacin del DNA

(nquel, cromo, arsnico)

Que bloquean la reparacin del DNA

.Agentes Qumicos Genotoxicos

Alquitranes Aflatoxinas Benzidina Betel + tabaco Derivados del cromo, nquel, vinilo Citotoxicos ( Ciclof. Mostaza nitrogenada. Clorambucil, Nitrosoureas) Humo y derivados del tabaco

CLASES DE SUBSTANCIAS QUMICAS CARCINOGENICAS (tipo de agente)

B.-EPIGENETICOS Carcingenos slidos
(afectan a clulas y tejidos) Generan radicales libres. Amianto

Hormonas (promotoras, alteran equil. Endocr. DEB, estradiol) Inmunosupresores (estimulan Ca. por virus. Azatioprina) Proliferantes de peroxizomas (> radicales libres que
superan las defensas . Clofibrato)

Citotoxinas (destruyen clulas. > RL. > ciclo celular. TCC) Promotores (aceleran ciclo celular, inducen enzimas
descarboxilasas, bloquean fosfatasas)

.Agentes Qumicos Epigeneticos

Azatioprina Ciclosporina A Anticonceptivos orales Estrgenos sintticos: Dietilestrolbestrol.

.Agentes Qumicos No clasificados en su dao

Bebidas alcohlicas Arsnico y sus derivados Benceno Aceites minerales rganos clorados Nitrosaminas Plomo Formaldehido - Ester de Forbol

Agentes Biolgicos causales de cncer

Virus DNA y algunos retrovirus Bacterias Hongos Parsitos

AGENTES BIOLOGICOS COMO CAUSALES DE CANCER virus bacterias

AGENTES VIRALES COMPROBADOS DE OCASIONAR CNCER Virus del Papiloma humano (HPV) Virus de la Hepatitis B Virus de Epstein Barr (Linfoma de Burkitt) Virus de la Linfoprolif. T humano (HTVL1) Virus del Sarcoma Humano-40 (KSHV) Virus del Herpes humano tipo 8

AGENTES BACTERIANOS COMPROBADOS DE OCASIONAR CNCER

Helicobacter pilory (digestivo, ocular, mama) Borrelia burgdorferi (piel) Chlamydia psitacii (ojo) Streptococcus bovis (Intestino)

AGENTES PARASITARIOS COMPROBADOS DE OCASIONAR CNCER Schistosoma Hematobium (vescula) Esquistosomiasis (vejiga) Opistorchis viverini (hgado) Clonorchis sinensis (hgado)

LA MOLCULA QUE SUFRE DAOS PARA LA TRANSFORMACIN CELULAR ES EL ADN

Si el ADN se daa, y no se repara correctamente, la clula puede obtener las instrucciones equivocadas y comenzar a multiplicarse sin control. Esto puede conducir al cncer.

DAOS AL ADN (4 TIPOS)

1.- Oxidacin de las bases (por ejemplo, 8-oxo-dihidroguanina (8oxoG) y generacin de interrupciones de la cadena de ADN por parte de especies reactivas del oxgeno. 2.- Alquilacin de bases Dr. Gonzalo Rojas Del Pozo (normalmente metilacin), como la formacin de 7-metilguanina, 1metiladenina, O6-metilguanina 3.- Hidrlisis de bases, como desaminacin, depurinacin y depirimidinacin. 4.- Errores en la replicacin del ADN,.

Oncogen
Es cualquier gen con potencial para causar cncer, cuando se encuentra mutado o expresado de forma anormal. Un oncogen es un protoncogen alterado. Muchos oncogenes conocidos actan descontrolando el ciclo celular normal, evitando que una clula inicie un proceso normal de muerte programada (apoptosis) y

causando la divisin incontrolada de las mismas

ONCOGENES

Vienen de genes no mutados llamados PROTONCOGENES

Engloba a todo un set de genes reguladores del crecimiento celular despus de varias formas de activacin patolgica

La mayora de tumores son clnales u oligoclonales (predomina la progenie de una sola clula)

Oncogenes dan lugar a polipeptidos o protenas que actan como:

Factores de crecimiento Receptores para Factores de crecimiento Activadores de cinasas (tirtre-sercinasa) Factores de transcripcin ( nuclear)

BIOQUIMICA DELCANCER
Dr. Gonzalo Rojas Del Pozo

ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS

Oncogn Neoplasia

K-RAS H-RAS N-MYC

Leucemia mieloide aguda, cncer de tiroides, melanoma Cncer de colon, pulmn y pncreas Neuroblastoma

L-MYC
NEU RET EGFR SRC v-fos v-jun

Cncer de pulmn
Neuroblastoma, cncer de mama Cncer de tiroides Carcinoma espinocelular Cncer de colon Osteosarcoma Sarcoma

Virus
studiados:

Oncogen
v-src
v-sis v-erbA or v-erbB v-kras v-mos v-myc

Rous sarcoma virus

Sarcoma virus del simio Virus de la eritroblastosis aviar Virus del sarcoma en las ratas Kirsten Virus del sarcoma en las ratas Moloney Virus del mielocitoma aviar MC29

Patologa
Linfoma asualidad! de Burkitt *

C-onc
myc

translocacin
8 a 14

Leucemia mieloblstica aguda

mos
abl fes myb myb

8 a 21
9 a 22 15 a 17 Supresin 6 6 a 14

Leucemia mielgena crnica Leucemia promieloctica aguda

Leucemia linfoctica aguda Cncer ovrico

Patologa
asualidad!

C-onc

translocacin

Linfoma de Burkitt *

myc mos abl fes myb myb

8 a 14 8 a 21 9 a 22 15 a 17 Supresin 6 6 a 14

Leucemia mieloblstica aguda Leucemia mielgena crnica Leucemia promieloctica aguda Leucemia linfoctica aguda Cncer ovrico

GENES SUPRESORES
Genes que producen protenas que se constituyen en los guardianes del genoma, llevando a la apoptosis a clulas cuyo genoma este alterado.

Normalmente inhiben la proliferacin a nivel ciclo celular.

Cuando sufren mutaciones pierden su rol inhibidor.

GENES SUPRESORES TUMORALES

GENES SUPRESORES TUMORALES

P53 RB1 BRCA I BRCAII VHL APC P16 NF-1 NF-2 WT-1 DCC

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS

Gen supresor Rb1 p53 APC WT-1 NF-1 NF-2

Sndrome Retinoblastoma Li-Fraumeni Poliposis adenomatosa familiar Tumor de Wilms Neurofibromatosis 1 Neurofibromatosis 2

Tumores asociados Retinoblastoma, osteosarcoma Sarcoma, cncer de mama, gliomas Adenoma y adenocarcinoma de colon Nefroblastoma Neurofibromas, sarcomas, gliomas Schwannomas, meningiomas Cncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma Cncer de mama

VHL
BRCA-1 BRCA-2

von Hippel-Lindau
Cncer mamario familiar

TSC-2
p16

Esclerosis tuberosa
Melanoma familiar

Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma

Melanoma, cncer de pncreas

GEN p53

Descubierto en 1979 Es un gen supresor, produce la protena 53 El p53 descubierto en muchos cnceres se encuentra defectuoso Es un reloj generacional que notifica a las clulas para muerte celular Apoptosis

MECANISMO DE ACCION DEL p53

Detiene el ciclo celular en los checkpoints si detecta anomalas en el DNA de esa clula. Se eleva su expresin gnica, las clulas dejan de multiplicarse, horas ms tarde el p53 decrece Las clulas inician nuevamente crecimiento Durante este tiempo las proteinas se dedican a reparar el dao producido por la agresin sea por agentes fsicos, qumicos o biolgicos

P53 (verde) enlazada al ADN (azul) los aminocidos mutados en amarillo se encuentran frecuentemen te en los cnceres humanos. En rojo un tomo de Zn.

Cnceres en humanos que implican al p53

al p53

Crvix uterino Glndula mamaria Vejiga

Hgado Pulmn Piel

Prstata

Colon

P53 mutado

EL P 53 NORMAL DETIENE EL CRECIMIENTO O REPRODUCCION CELULAR POR EL TIEMPO SUFICIENTE PARA QUE EL ADN SEA REPARADO Cuando no hay p53 o ha sufrido una mutacin las clulas se continan dividiendose a pesar del riesgo de plantilla daada del ADN Clula que sobrevive a una agresin lleva alto riesgo de hacerse cancerosa

Genes de apoptosis

Normalmente existe un reloj biolgico. Cuando llega momento de la muerte celular se activan genes de apoptosis. Cuando sufren cambios estos genes pierden funcin de apoptosis y las clulas se Inmortalizan. Genes de apoptosis

Bcl2 Bax 5

Carcinogenesis
gen

alteracin

Activacin de oncogen

Inactivacin de gen supresor

Proliferacin celular

Suspensin de apoptosis

cncer

Carcinogenesis Viral

Fases de la historia natural del cancer

Iniciacion:

Proceso rapido e irreversible causado por la exposicion a un agente carcinogenetico (Quimico, fisico o biologico)

Promocion:

Proceso prolongado de exposicion reiterativa a un agente promotor, reversible

Progresion:
Proceso irreversible, alteracion en el cariotipo celular transformacion maligna celular

FASES DEL CANCER

CAMBIOS MORFOLOGICOS Y BIOQUIMICOS DELCANCER

Algunos cambios morfolgicos en las clulas neoplsicas

Pleiotropismo Desproporcin ncleo-citoplasma Ncleos mltiples o > de tamao Nucleolos abundantes Hipercromatismo Desmosomas otros

Cambios bioqumicos en las clulas neoplsicas (I)

Modificaciones en la concentracin y accin de actina y vinculina que alteran al citoesqueleto y evitan el anclaje celular.

Patrn desordenado de proliferacin celular, pediendo la inhibicin de contacto y alterando la comunicacin intercelular por disminucin de fibronectina.

Aumento de factores de crecimiento epidrmico, insulina y transferrina

Circulacin autocrina de Factores de Crec.

Cambios bioqumicos en las clulas neoplsicas (II)

Accin aumentada de oncogenes que llevan a la inmortalidad a las cepas tumorales.

Formacin de antigenos nuevos en su superficie.

Declinacin de la respuesta inmune regulando la expresin antigenos HLA

Estado de diferenciacin parcial con potencial de crecimeinto ilimitado.

Expresin de protenas que se encuentran en tejidos embrionario (AFP en hgado)

Cambios bioqumicos en las clulas neoplsicas (III)

Sntesis y liberacin de protenas que se forman en otras clulas (AFP en testculo)

Formacin de polipptidos en gran cantidad ( insulina en insulinomas. HCG. en coriocarcinoma)

Gluclisis anaerobia muy aumentada y transportadores de glucosa sobre expresados.

Angiogenesis especifica dada por Fde C en lechos capilares de los tumores

Cambios bioqumicos en las clulas neoplsicas (IV)

Invasin al tejido adyacente y metstasis a distancia.

Secrecin de enzimas para romper las capas de la matriz extracelular ( Colagenasa, heparanasa, estromelisina).

Produccin de substancias quimiotaxicas y receptores para ellas en otros tejidos

DIVISIN CELULAR

CICLO CELULAR

CICLO CELULAR

El perodo G1, llamado primera fase de crecimiento, se inicia con una clula hija que proviene de la divisin de la clula madre. La clula aumenta de tamao, se sintetiza nuevo material citoplsmico, sobre todo protenas y ARN. El perodo S o de sntesis, en el que tiene lugar la duplicacin del ADN. Cuando acaba este perodo, el ncleo contiene el doble de protenas nucleares y de ADN que al principio.

CICLO CELULAR

El perodo G2 , en el cual se sigue sintetizando ARN y protenas; el final de este perodo queda marcado por la aparicin de cambios en la estructura celular ,que se hacen visibles con el microscopio y que nos indican el principio de la Mitosis .
La mitosis se establece por la condensacion de los cromosomas, seguido de la separacion de estos y la division celular que da origen a 2 celulas hijas.

El Periodo G 0, no responde a las seales que desencadenan la sintesis de ADN. las celulas estan en una fase quiesecente, listas para ciclar si se las requiere

CONTROL DEL CICLO CELULAR: Reloj Molecular

Todas la clulas eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debe dividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas molculas proteicas. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj son:

las ciclinas las quinasas

Ciclinas y ciclasas :
Complejo Cdk/ciclina Cdk-G1 Cdk-G1/S Cdk-S Ciclinac
i c ciclina l D i n ciclina a E s

a l g u n a s

Cdk Cdk 4,6 Cdk2 Cdk2

ciclina A

Cdk-M

ciclina B

Cdk1

a Proteinas y factores que l g regulan el ciclo celular u n a s c i c l i n a s

Ciclo celular y control por ciclinas y ciclasas

Ciclo celular y checkpoints

PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR (checkpoints)

G1:
Se detecta si hay ADN daado y se repara antes de que se inicie la fase S de sntesis. En los mamferos este punto de control es regulado por la P53 que responde a la presencia de ADN daado.

En el cncer es comn que el gen que codifica esta protena este mutado (daado).
.

PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

G2:
En este punto se realiza la verificacin de que la replicacin del ADN ha finalizado. El genoma sin replicar genera una seal que frena el ciclo evitando que la clula inicie la mitosis.

Se detecta si hay ADN daado.

Final de la Mitosis: Se monitorea la alineacin correcta de los cromosomas a travs del huso mittico y asegurar as que cada clula hija reciba un juego exacto de cromosomas.

FACTORES POLIPEPTIDICOS Y CANCER

Definicin Son substancias dentro del cuerpo humano cuya funcin es regular la divisin y la supervivencia celular.

Estos Factores de Crecimiento se unen especficamente a receptores en la superficie de la clula donde deben actuar.
Es un mensajero qumico capaz de inducir crecimiento celular de clulas especficas para formar vasos sanguneos, tendnes, nervios, hueso, piel, etc.

FACTORES POLIPEPTIDICOS son mitognicos

Factor de crecimiento epidrmico Cncer epitelial Factor de crecimiento similar a la insulina Condrosarcomas Eritropoyetina Regula desarrollo de clulas eritrociticas Interleucina 1 Estimula produccion de IL2 Interleucina 2 Estimula proliferacin de clulas T Factor de crecimiento nervioso Caballero Negro de la noche Factor de crecimiento derivado de las plaquetas estimula proliferacin de celulas mesenquimales y gliales Factor transformador de crecimiento (TGF beta) Inhibidora en ciertas clulas, en otras no.

MARCADORES SEROLOGICOS EN CANCER (l)

Alfafetoprotena Gonadotropina corinica humana Lactato deshidrogenasa Enolasa especfica de las neuronas Antgeno prosttico especfico (PSA) S-100 Tiroglobulina Cinasa de linfoma anaplsico BCR-ABL Beta-2-microglobulina Beta-HCG Antgeno del tumor de la vejiga

MARCADORES SEROLOGICOS EN CANCER (II)

CA 15-3 CA 19-9 CA 27-29 CA 125 Calcitonina Antgeno carcinoembrionario (CEA) Cromogranina A Receptor del factor de crecimiento epidrmico HE-4 HER2

MARCADORES SEROLOGICOS EN CANCER (III) Receptores hormonales Gonadotropina corinica humana Lactato deshidrogenasa Enolasa especfica de las neuronas Antgeno prosttico especfico S-100 Tiroglobulina

METASTASIS

Resumen de los cambios en una clula cancerosa

GRACIAS