Dr. Eduardo del Carpio Perochena.

Es

el estudio del sufrimiento.

Logos: estudio. Pathos: Sufrimiento

 Disciplina

que envuelve bsicas y prctica clnica.

las

ciencias

Dedicada

al estudio de los cambios funcionales y estructurales de las clulas, los tejidos y los rganos marcados por enfermedad.

PATOLOGA COMO NEXO

Ciencia bsica

Anatoma patolgica

Prctica clnica

 Explica

el POR QU? de los signos y sntomas. tcnicas:

Usa

Moleculares. Microbiolgicas. Inmunolgicas. Morfolgicas.

Rudolph Virchow (1858) publica patologa celular y es el padre de esta disciplina. Hoy se habla de patologa celular y fisiopatologa molecular. Clula es la unidad de referencia y esto ha permitida comprender la patologa como una fisiologa alterada o fisiologa con obstculos. La enfermedad o patologa constituyen una respuesta orgnica pero en el marco de un nuevo equilibrio.

 GENERAL:

Reacciones bsicas de las clulas frente a los estmulos anormales Respuestas especficas de los rganos y tejidos

ESPECIAL:

Nos ensea que la caracterstica diferencial de la materia viva, que es la capacidad de responder y que esta respuesta puede ser normal o armnica o anormal e inarmnica.

Cuatro aspectos esenciales en el proceso patolgico

1. Su causa (ETIOLOGA).

2. Mecanismos de su desarrollo (PATOGENIA).

3. Alteraciones estructurales inducidas en clulas y rganos del cuerpo (CAMBIOS MORFOLGICOS). 4. Consecuencias de los cambios morfolgicos (SIGNIFICACIN CLNICA).

Centriolos: intervienen en la divisin celular y en el movimiento de la clula.

Mitocondrias: responsables de la respiracin celular, con la que la clula obtiene la energa necesaria. Ncleo: contiene la instrucciones para el funcionamiento celular y la herencia en forma de ADN. Retculo: red de canales donde se fabrican lpidos y protenas que son transportados por toda la clula.. Aparato de Golgi: red de canales y vesculas que transportan sustancias al exterior de la clula.

Ribosomas: responsables de la fabricacin de protenas Lisosomas: vesculas donde se realiza la digestin celular.

Vacuolas: vesculas llenas de sustancias de reserva o desecho.

CONCEPTOS BSICOS

ENFERMEDAD: Es una sintomatologa donde hay una sola causa

SIGNO: Manifestaciones de tipo objetivo SNTOMAS: Manifestaciones de tipo subjetivo

SNDROME: Conjunto de signos y sntomas que caracterizan a varias etiologas

CONCEPTOS BSICOS

AGENTE ETIOLGICO: Causa directa en la produccin de enfermedad HOMEOSTASIS: Estado de salud cuya es respuesta normal o fisiolgica HETEROSTSIS: Estado de enfermedad cuya es respuesta anormal o fisiopatolgica

CONCEPTOS BSICOS

SALUD: Un estado de completo bienestar fsico, mental y social, y no solamente la ausencia de enfermedad o dolencia ENFERMEDAD: Prdida total o parcial del completo bienestar fsico, mental y social

molculas c comp. celulares clulas tejidos rganos sistemas individuo sociedad

Estmulo

Homeostsis

Fisiolgica Normal
Clula
Tejido

Armnica

Factor

rgano Sistema

Respuesta

Organismo

Fisiopatolgica Anormal Inarmnica

Agente Injuriante Heterostsis

FUNCION CELULAR

DEMANDAS FISIOLOGICAS

EQUILIBRIO

LIMITACIONES IMPUESTAS

Factores ambientales

Salud

Individuo
Enfermedad

Noxas

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO

ADAPTACIONES

LESIONES REVERSIBLES

LESION IRREVERSIBLE

 Cuando

se exceden los lmites de la respuesta adaptativa o cuando la adaptacin no es posible

1. Causas 2. Susceptibilidad en sistemas intracelulares 3. Intima relacin

4. 1ero cambio bioqumico, luego cambio morfolgico

5. Las reacciones celulares a la lesin dependen de: clase, duracin y gravedad del dao. 6. El resultado de la lesin tambin depende de: tipo, estado y adaptabilidad de la clula.

 Hipoxia Agentes Agentes Agentes

fsicos qumicos y frmacos infecciosos inmunolgicas

Reacciones Trastornos

genticos nutricionales

Desequilibrios

CARACTERSTICAS DEL AGENTE INJURIANTE

Naturaleza: Qumica, fsica, biolgica, etc. Calidad: Tipo de factor (metal, alimento, radiacin, frmaco, hipoxia, iones, oxidantes, oxgeno, ruido, virus, bacterias, t, solvente orgnico, etc). Intensidad: Es el nivel, concentracin o cantidad a la cual est actuando el factor.

Duracin: Es el tiempo que acta este factor. En forma aguda (segundos, minutos, horas o das) o acta en forma crnica (larga duracin: das, semanas, meses, aos, toda la vida).

AGRESIN

CLULA NORMAL
FISIOLGICA O PATOLGICA

ADAPTACIN

LESIN
PUNTO DE NO RETORNO

Molculas Organelas Clulas

MUERTE CELULAR

LESIN CELULAR
SISTEMAS CRTICOS CELULARES (DIANAS) Membranas celulares (homeostasis) Respiracin aerbica (mitocondrias) Sntesis de protenas (estruct. enzim. h.) Aparato gentico (DNA)

MODELOS DE LESIN CELULAR I. ISQUMICO O HIPXICO II. RADICALES LIBRES III. QUMICOS IV. VIRUS

Cuando el BALANCE se pierde

ADAPTACION CELULAR

LESION Y MUERTE CELULAR

Representacin de las etapas de la injuria celular

Agente injuriante

CLULA NORMAL

Adaptacin celular

Muerte sbita Injuria Reversible

Punto de no retorno (injuria Irreversible) Muerte Celular: Necrosis o apoptosis

situaciones fisiolgicas

equilibrio homeosttico

clula normal

apoptosis adaptacin

estmulos o agresiones

reversible

lesin

irreversible

necrosis

 La

respuesta celular frente a estmulos nocivos depende del tipo de lesin , su duracin e intensidad. consecuencias de la lesin celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptacin de la clula lesionada

Las

 La

lesin celular es el resultado de anomalas funcionales y bioqumicas en uno o ms de los varios componentes celulares esenciales

 Deplecin

de ATP Dao mitocondrial Flujo de calcio intracelular y prdida de la homeostasia del calcio Acumulacin de radicales libres derivados de oxgeno Defectos en la permeabilidad de la membran

 Se

asocian frecuentemente con lesin hipxica y qumica (txica)

Reduccin de la actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmtica dependiente de energa Tasa aumentada de gluclisis anaerbica

Fallo de la bomba de calcio

Alteracin estructural del aparato sinttico de protenas Respuesta de la protena desplegada

 Por Por Por

aumento del calcio citoslico estrs oxidativo degradacin de fosfolpidos

 Formacin

de canales conductibilidad (transicin permeabilidad mitocondrial)

de a

alta la

Citocromo

C desencadena la va de la muerte apopttica en el citosol

 Isquemia

y ciertas toxinas

Liberacin

de calcio de las mitocondrias y del retculo endoplsmico

 ATPasas
Fosfolipasas Proteasas

Endonucleasas

 Especies Especies

de oxgeno reactivo

qumicas que tienen un nico electrn sin su par en una rbita externa energa creada por esta configuracin inestable se libera

La

 Peroxidacin Modificacin Lesiones

lipdica de las membranas oxidativa de protenas

en el DNA

 Los

antioxidantes y cobre

Hierro

Catalasa Superxido Glutatin

dismutasas

peroxidasa

 Por

disfuncin mitocondrial y disminucin de sntesis de fosfolpidos prdida de fosfolpidos de la membrana anormalidades citoesquelticas especies de oxgeno reactivo productos de descomposicin de los lpidos

Por Por Por Por

RESUMEN

MECANISMOS DE INJURIA CELULAR

1. Disminucin en la Agotamiento de ATP. capacidad de generar energa

2. O2 y radicales libres derivados del O2 3. Prdida de la homeostasis del Ca+2 4. Defectos en la permeabilidad de membrana celular 5. Lesin mitocondrial irreversible.

1er Mecanismo de injuria celular AGOTAMIENTO DE ATP

ATP
Transporte de membrana Sntesis de Protenas Lipognesis Reacciones de acilacin para recambio de fosfolpidos Disminucin del ATP es por lo general Consecuencia de Lesin Isqumica y Lesin txica

Sntesis ATP x 2 vas

1. Fosforilacin Oxidativa ADP (en presencia de O2)
2. cido glucoltico ATP (en ausencia de O2 )

2do Mecanismo de injuria celular O2 y ROS o ERDOs

Existen mecanismos de defensa celular que reaccionen frente a los ERDOs?

Oxidantes

Son especies qumicas (tomos, molculas o iones) que captan electrones.

Son especies qumicas (tomos, molculas o iones) que poseen 1 o + electrones desapareados
Es la nomenclatura + utilizada ya que no todos los ERDOs son radicales libres Especies reactivas derivadas del O2. Ej: agua oxigenada, in superxido, radical hidroxilo. Son tomos o molculas con un electrn impar en su rbita externa, son muy inestables y altamente reactivas Participan en cadenas de electrones

Radicales libres

ERDOs

No todas las especies reactivas derivadas del O2 (ERDOs) son radicales libres, pero si todas son oxidantes

3er mecanismo de injuria celular

PRDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO

4to Mecanismo de injuria celular

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD CELULAR
La lesin de la membrana es un factor central en la patogenia de la lesin Irreversible

5to mecanismo de injuria celular

LESIN MITOCONDRIAL IRREVERSIBLE

Cinco estructuras subcelulares mas vulnerables al dficit de O2

1. Membrana plasmtica 2. Mitocondria
Disminucin de la fosforilacin oxidativa, se traduce en dism ATP

3. Retculo endoplsmico rugoso 4. Ncleo

Protenas citoesquelares, receptores, canales inicos, transportadores transmembranosos

Mutaciones, proliferacin celular descontrolada

5. Citoesqueleto
Hepatitis fulminante inducida por paracetamol

Mecanismos fisiopatolgicos de lesin celular

 La

clula es capaz de compensar los daos, pero hasta cierto punto:

UMBRAL DE LESIN.

Si

cesa el estmulo, la clula vuelve a la normalidad.

1. Tumefaccin celular. 2. Cambio graso.

Alteraciones de la membrana. Mitocondriales. Dilatacin del retculo endoplasmtico. Alteraciones nucleares.

Ultrastructural features of reversible cell injury.

 TUMEFACIN CAMBIO

CELULAR.

GRASO.

 Primera

manifestacin de todas las formas de lesin celular.

Se

pierde la homeostasia inica e hdrica (dao de la membrana)

Nivel orgnico: Palidez Aumento de la turgencia Aumento de peso

EDEMA CELULAR
Regulacin del volumen celular: Membrana plasmtica Bomba Na+/K+ ATPasa Aporte de ATP

Sodio
Calcio Agua

Qu otros cambios ocurren en el edema celular?

 Aparicin Comn

de vacuolas en el citoplasma.

en:

Hepatocito. Clulas miocrdicas.

TUMEFACCION HIDROPICA

Megamitocondrias. a) Degeneracin vacuolar de hepatocitos con formacin de megamitocondrias (grnulos anaranjados). b) Mitocondrias gigantes en el hgado de un ratn alimentado con una dieta rica en grasas y deficiente en riboflavina.

Aspecto histolgico del estadio I de la reaccin celular reversiblea la agresin.a)Tumefaccin turbia del citoplasma de clulas tubulares renales.b) Tumefaccin turbia de hepatocitos.

Hydropic swelling

 Clula

se expone a:

Lesin persistente Lesin excesiva.

Cambios

celulares:

Lesin de la membrana. Hinchazn lisosmica.

Vacuolizacin mitocondrial.
Produccin defiviente de ATP.

 FENOMENOS

DE IRREVERSIBILIDAD:
de revertir la disfuncin

Incapacidad

mitocondrial.
Trastornos

graves membrana celular.

de

la

funcin

de

la

Cambios en Injuria celular reversible e irreversible

Necrosis muerte celular Apoptosis

 Prdida

de produccin de energa por las mitocondrias. (ATP). graves en la membrana, aumenta la permeabilidad a elementos extracelulares.

Alteraciones

 Desnaturalizacin Digestin

proteica.

enzimtica.

Autlisis. Heterlisis.
Cambios

nucleares:

Cariolisis: desvsnecimiento de la cromatina. Picnosis: constriccin nuclear. Cariorrexis: fragmentacin nuclear.

 N.

COAGULATIVA. Isquemia. N. LICUEFACTIVA. Bacterias. N. CASEOSA. Tuberculosis. N. GRASA. Pancreatitis aguda. N. GANGRENOSA. Isquemia e infeccin.

 Predomina Lesin Ejm:

la desnaturalizacin de proteinas.

isqumica.

Infarto de miocardio.
acidfilas, anucleadas, coaguladas. por semanas.

Clulas

Persiste

Necrosis Coagulativa Infarto Agudo del Miocardio

Necrosis Coagulativa Infarto Agudo del Miocardio

Necrosis Coagulativa Infarto Esplnico

Necrosis Coagulativa - Bazo

Necrosis Coagulativa - Intestino

Necrosis Coagulativa - Intestino

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa

Necrosis Coagulativa - Suprarrenal

 Predomina Infecciones

la digestin enzimtica. bacterianas y por hongos. de clulas inflamatorias.

Acumulacin Digestin Tejido Hay

completa de las clulas.

se vuelve una masa lquida y viscosa.

PUS.

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva Atrofia Gstrica

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva Atrofia Gstrica

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva Colonias Bacterianas

Necrosis Licuefactiva Colonias Bacterianas

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva - Cerebro

Necrosis Licuefactiva - Cerebro

Necrosis Licuefactiva

Necrosis Licuefactiva - Retina

Forma especfica de necrosis coagulativa. Infeccin tuberculosa. Caseum: blanco, como queso. Histolgicamente: foco necrtico rodeado de infiltrado inflamatorio. Predomina la digestin enzimtica. Total prdida de la arquitectura tisular.

Necrosis Caseosa - Pulmn

Necrosis Caseosa - Pulmn

 Lesin

isqumica + Infeccin Coagulativa + Licuefactiva.

Necrfosis Ejm.

Pie diabtico.

Necrosis Coagulativa Gangrena Seca

Necrosis Coagulativa Gangrena Seca

Necrosis Coagulativa Gangrena Hmeda

Necrosis Coagulativa Gangrena Hmeda

Necrosis Coagulativa Gangrena Seca

 Destruccin

de clulas grasas por accin

enzimtica.
cidos

grasos se combinan con calcio: Saponificacin grasa.

Ejm.

Pancrfeatitis aguda. Necrfosis Coagulativa + Licuefactiva.

Ejm.

Pie diabtico.

Necrosis Grasa

Necrosis Grasa

Necrosis Grasa

Necrosis Grasa

Necrosis Grasa

 Las

clulas cuentan con un programa gentico de autodestruccin que implica la activacin de enzimas que las van a destruir

La

membrana celular permanece intacta a diferencia de la necrosis

da lugar a inflamacin a diferencia de la necrosis

No

 Pueden

ser fisiolgicas y patolgicas FISIOLGICAS

CAUSAS

Destruccin

programada de clulas durante la embriognesis. Muchas estructuras del embrin han regresionado antes del nacimiento

 Involucin

de tejidos dependientes de

hormonas:
Endometrio estrgenos y progesterona Atresia folicular gonadotrofinas Mama lactante prolactina Prstata hormonas masculinas

 Renovacin Eliminacin

de epitelios (piel, tubo digestivo etc)

de clulas que ya han cumplido su funcin (neutrfilos en una respuesta inflamatoria aguda y linfocitos al final de una reaccin inmunolgica)

Eliminacin de linfocitos T autoreactivos en el timo

Eliminacin de clulas infectadas por virus, de clulas neoplsicas y de clulas de rganos trasplantados (inducida por linfocitos T citotxicos)

 CAUSAS

PATOLGICAS

Apoptosis inducida por lesin al DNA (efectuada

por radiacin y frmacos antineoplsicos)

Apoptosis inducida por proteinas mal plegadas en

la clula

Algunos virus desencadenan la apoptosis en las clulas que infectan (hepatitis viral, SIDA) Atrofia de rganos tras obstruccin ductal (pancreas, partida y rin) Muerte celular en tumores

Apoptosis acelerada por alteraciones genticas. Ejemplo: atrofia muscular espinal por mutaciones heredadas del gen SMN 1 (gen de la supervivencia de la neurona motora), situado en el cromosoma 5, cerca de este gen se ubica el gen de la proteina inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), que puede estar delecionado.

 Encogimiento

celular y aumento de la densidad del citoplasma por prdida de agua

Condensacin

de la cromatina en masas que se pegan a la membrana nuclear

CARACTERISTICAS ULTRAESTRUCTURALES DE LA APOPTOSIS. ALGUNOS FRAGMENTOS NUCLEARES MUESTRAN SEMILUNAS PERIFERICAS DE CROMATINA COMPACTADA MIENTRAS QUE OTROS SON UNIFORMEMENTE DENSOS

 Formacin

de protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos de las clulas apoptticas por macrfagos u otras clulas vecinas. Estas ltimas migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la clula que sufri apoptosis

Fagocitosis

DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS

 La

dicotoma necrosis / apoptosis no es tan clara en la naturaleza porque existen casos de muerte celular con caractersticas tanto de necrosis como de apoptosis.

 La

integridad mantenida en las membranas celulares permite que se siga sintetizando ATP (mitocondrias) y proteinas (RER), lo cual es indispensable porque la clula invierte energa encaminandose hacia la apoptosis y requiere sintetizar una serie de proteinas que necesita para morir.

 La

estabilidad de las membranas celulares tambin evita la ruptura de lisosomas y la digestin de componentes celulares tpico de la necrosis.

 Activacin

de proteasas denominadas CASPASAS.

especiales

Las

caspasas existen normalmente en las clulas como pro-enzimas (no activadas)

 Las

caspasas actan sobre las lminas, el armazn nuclear, el citoesqueleto y las DNAasas

Las

lminas son el recubrimiento externo de la envoltura nuclear, su desensamblaje causa encogimiento del nucleo

Las caspasas tambin inactivan FAK (quinasas de adhesin focal), lo cual interrumpe la adhesin celular, con lo que se desprende la clula apoptsica de sus vecinas

Entre las protenas del citoesqueleto afectadas por caspasas se encuentran los filamentos intermedios, la actina, la tubulina y la gelsolina, su desactivacin produce cambios en la forma celular

El DNA se fragmenta en NUCLEOSOMAS (segmentos de 180 a 200 pares de bases o un mltiplo de estos nmeros), por medio de endonucleasas dependientes de Ca y Mg. Dando un patrn en escalera en la electroforesis, a diferencia del patrn continuo de la necrosis (en la que los segmentos de DNA tienen un tamao variable).
Estas endonucleasas son activadas por caspasas

Reconocimiento fagoctico: cambio de orientacin de fosfolpidos de la membrana tales como la fosfatidilserina de la superficie interna a la superficie externa (por prdida del glicoclix), este cambio permite a la membrana celular fijar colorantes tales como la anexina V, que permiten reconocer a las clulas apoptticas
Existe una revoltasa de fosfolpidos responsable del cambio de orientacin de la fosfatidil serina

 Tambien

la trombospondina (glucoproteina de adhesin) se expresa en la superficie externa de las clulas apoptticas, de modo que sirve como molcula de reconocimiento fagoctico.

 Las

molculas de reconocimiento fagoctico permiten la fagocitosis sin liberacin de componentes intracelulares al espacio extracelular (lo que desencadenara inflamacin).

 Tambin

se producen enlacen cruzados entre proteinas en el citoplasma por accin de la enzima transglutaminasa.

Caracterstica
Tamao celular Ncleo Mb plasmtica

NECROSIS
Aumenta (swelling)

APOPTOSIS
Disminuye (reduced)

Picnosis, Cariorrexis y Cariolisis Disrupcin

Fragmentacin nucleosomas Intacta (alteracion estructura; orientacin de lpidos) Intacta (puede haber liberacin de cuerpos apoptticos)

Contenido celular

Digestin enzimtica

Inflamacin adjunta Rol patolgico o fisiolgico

Frecuente

No
Fisiolgicamente frecuente (eliminacin celulas muertas) y es patolgicamente (despus injuria celular al DNA)

Patolgicamente invariable (culmina injuria irreversible)

MUERTE CELULAR
NECROSIS
(Alterac morf. tras M.C./organismo vivo)

APOPTOSIS
(M.C. programada / consumo energa)

Patolgica Disrupcin cel.por f. extrnsecos Grupos celulares R. inflamatoria estmulo inflamat.

Patolgica o fisiolgica Proc. activo desintegrac. cel. Clulas aisladas Fagocitosis /clulas adyacentes o macrfagos no estmulo inflamat.

MECANISMOS DE APOPTOSIS