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NEUROBIOLOGA DE LAS ADICCIONES

Prof. Dr. Guillermo Dorado


Mdico Psiquiatra Presidente del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacologa (CLANP) Profesor Adjunto Master en Drogodependencias,Universidad del Salvador Magister en Neuropsicofarmacologia, Universidad Favaloro Director Mdico GENS Centro Teraputico Buenos Aires Argentina guillermodorado@clanp.org

Gentica
No especfica (exteriorizacin predet.) Especfica (metabolismo)

1.Experimentacin

Entorno
Disponibilidad de droga Entorno social Estrs

2. Respuesta farmacolgica

Desarrollo
Adolescencia

USO REPETIDO

3. Adiccin

ELEMENTOS INHERENTES A LA ADICCION

PERIODICIDAD CRONICIDAD
VULNERABILIDAD

/RESILIENCIA

ADICCIONES

La Adiccin a Drogas es una enfermedad crnica, recidivante, caracterizada por la prdida de control sobre el efecto de una sustancia, que pasa a ocupar un lugar preferencial en la vida del individuo.
Es una enfermedad en la que se alteran los mecanismos de regulacin conductual, motivacional y emocional.

Estas se encuentran bajo el control del denominado Sistema Lmbico.

SISTEMA LMBICO

Participa de fenmenos agudos de recompensa, las neuroadaptaciones asociadas a la administracin crnica de sustancias y de los fenmenos de aprendizaje que conducen a la formacin del deseo de consumo que caracteriza a los adictos.

NEUROANATOMA DEL SISTEMA LMBICO

Es un conjunto de elementos relacionados funcional y estructuralmente. Est formado por el crtex prefrontal medial, el crtex cingulado, el hipocampo y sus reas corticales adyacentes a nivel del telencfalo.

NEUROANATOMA DEL SISTEMA LMBICO

Estas rodean al complejo amigdalino ampliado (ncleos septales, shell del ncleo accumbens y ncleos de la amgdala) y el ncleo de la estra terminal.
En el diencfalo se encuentran el epitlamo, la zona lateral hipotalmica y la zona incerta.

NEUROANATOMA DEL SISTEMA LMBICO

En el mesencfalo estn el rea tegmental ventral (VTA), la sustancia gris central, el ncleo interpeduncular y los ncleos del rafe dorsal.

MECANISMO DE RECOMPENSA
REFORZADORES NATURALES Comida Agua Actividad sexual Actividad fsica Logros Reconocimiento del Otro
Ncleo Accumbens

CIRCUITO DE RECOMPENSA
SIST. DOPAMINRGICO (D2-LIKE) SIST. OPIOIDE (KAPPA) SIST. GABARGICO () SIST. GLUTAMATRGICO (NMDA) SIST. SEROTONINRGICO (5-HT1A, 5-HT3) SIST. COLINRGICO (NICOTINICO) SIST. CANNABINOIDE (CB1)

NEUROBIOLOGA DE LA ADICCIN
Modif. De Koob GF, 1993

CB1 receptor

NEUROANATOMA DEL REFUERZO POSITIVO

Los estudios de Olds y Milner (1954) demostraron que las drogas de abuso son capaces de estimular los circuitos de recompensa cerebral, alterando los umbrales excitatorios necesarios para sostener la conducta de autoestimulacin.

Circuitos mesotelenceflicos.

Haz
REFUERZO POSITIVO

prosenceflico

medial, que conecta


el VTA o el locus coeruleus con el

2
Estriado

Lmbico

ncleo accumbens, la amigdala o el crtex


VTA
Cerebelo

Tlamo

3
Hipotlamo

prefrontal

Nigroestriatal
Raf e

Amgdal a

medial.

2 Mesolmbica 3 Mesocortical 4 Tuberoinfundibular

Est mediado por el

sistema
dopaminrgico.

REFUERZO POSITIVO

Las drogas de abuso incrementan la actividad elctrica de las neuronas dopaminrgicas del VTA y la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens y de las neuronas monoaminrgicas de los ncleos del rafe dorsal y del locus coeruleus.

REFUERZO POSITIVO

Circuitos descendentes.
Sistema Amigdalar y eferentes (VTA, hipotlamo lateral, crtex olfatoria, entorrinal y frontal y ncleos talmicos).

REFUERZO POSITIVO

Permite dar una respuesta adaptativa integral (comportamental, endocrina y autnoma) a la exposicin a un reforzador natural o a una droga.

REFUERZO POSITIVO

Circuitos corticales.
Significado emocional de las experiencias sensoriales aversivas o positivas, mediado por el crtex cingular anterior.

REFUERZO POSITIVO

Craving o deseo compulsivo de droga, mediado por el giro hipocampal, crtex prefrontal y el crtex cingulado.

NEUROANATOMA DEL REFUERZO NEGATIVO

Estado motivacional negativo derivado de la bsqueda continua del elemento motivacional reforzador primario, la droga de abuso, que potencia an ms el ciclo adictivo.
Mayor en las que producen dependencia.

REFUERZO NEGATIVO

Neuroadaptaciones varan segn las drogas, pero el sndrome motivacional negativo es comn en todos los modelos de adiccin a las diferentes drogas de abuso.

REFUERZO NEGATIVO

Disminucin de actividad dopaminrgica del


VTA. Igual actividad a nivel serotoninrgico ascendente o peptidrgicos en reas amigdalares. Induccin de secrecin hormonal

glucocorticoidea.

CIRCUITOS IMPLICADOS EN LA DEPENDENCIA

Anfetaminas, Cocana, Opioides, Cannabinoides, Fenciclidina.

DEPENDENCIA
Estrs

Crnico

DA
DA
Opioides, Alcohol, Barbitricos, Benzodiazepinas

Hipofrontalidad Desinhibicin conductual

RECAIDAS

PfC: Zona de eleccin de toma de drogas. Modula impulsos para gratificacin inmediata a favor de consecucin de objetivos a largo plazo mas importantes.

CORTEZA ASOCIATIVA
electrical rewarding

NAcc
CORTEZA LMBICA Y AMGDALA

HL
1 2
DA

3
OP / GABA

ATV

PVHyp

DORADO G, 2009

Juega la Actividad Prefrontal algun Papel en la Regulacin de la Liberacin de Dopamina?

TYROSNA I

TYROSINA

DOPA

DOPA DA

control

cocainmano

DA D A DA DA

DA

DA

Controles n = 20
DA DA DA DA R R DA DA R DA DA DA DA DA R

Alcoholicos n = 20 2 Racloprida (con y sin metilfenidato)

racloprida
R R

metilfenidato racloprida

1 FDG

Captacin de [11C]Racloprida en Cocainmanos (n=18) Durante la Observacin Vidos Neutrales o con Contenido Asocido a la Cocana

Neutral video

Imgenes neutrales

Imgenes de so de Cocana

La mera observacion de un video con escnas asociadas a la cocana causa (en cocainmanos) una reduccin en la captacin especfica de [11C]racloprida, presumiblemente a raz de un aumento en el nivl de Dopamina

Volkow et al J Neuroscience 2006

EVOLUCIN CORTICAL

TRADA CEREBRAL
(Mc Lean, 1949)

CINTURONES PARALMBICOS

oCorteza Orbitofrontal oCorteza Parahipocmpica

CORTEZA FRONTAL

Neanderthal

Cro-Magnon

EL CASO PHINEAS GAGE


ANTES
Capataz eficiente, trabajador, puntual, sensato y sagaz, muy perseverante en la ejecucin de todos sus proyectos (Harlow J, 1848)

DESPUS
Impulsivo, irreverente, se permite las blasfemias ms groseras, no tolera las restricciones o los consejos cuando estn reidos con sus deseos; es obstinado, caprichoso e indeciso, concibiendo numerosos planes que, tan pronto como son organizados, abandona por otros que le parecen ms viables...Su forma de ser cambi radicalmente, por lo que sus amigos decan que haba dejado de ser Gage (Harlow J, 1848)

Lesin traumtica frontal bilateral

Funcin Frontal
Enfrentar tareas

nuevas. Iniciar secuencias de comportamiento. Interrumpir tareas ya no apropiadas. Monitorear desempeo para corregir errores. Alterar planes. Reconocer oportunidades. Sostener la atencin. Prevenir respuestas inapropiadas.

Funcin Frontal Alterada

Pobre juicio, pobre capacidad

de decisin.

Comportamiento controlado por el ambiente. Hiperactividad, distractibilidad, impulsividad. Dficit en habilidades sociales. Disminucin de la iniciativa

CORRELATO CLNICOANATMICO
ORBITOBASAL

Desinhibido, impulsivo, Confabulador, antisocial

Pobre atencin, pobre memoria DORSO LATERAL de trabajo, pobre organizacin, y planeamiento MEDIAL FRONTAL Apata, depresin

LAS ADICCIONES COMO SNDROME DISEJECUTIVO FRONTAL


El desarrollo de la enfermedad adictiva implica cambios en el funcionamiento cerebral, con compromiso variable de estructuras frontales (Encefalopata Cocanica, E. Kalina, 2006) Estos cambios llevan frecuentemente a diferentes manifestaciones clnicas, pasibles de confundir diagnsticos en comorbilidad Estas manifestaciones clnicas corresponden a distintos Estados de la enfermedad adictiva, la que librada a su evolucin natural presentar cuadros psicopatolgicos polimorfos y variados en Eje I Slo debieran diagnosticarse Trastornos de Personalidad comrbidos cuando stos preexistan al desarrollo de la adiccin Muchos sntomas cognitivo-conductuales inherentes a la adiccin pueden revertir con una buena evolucin, pero debe considerarse a la Adiccin como condicin crnica e irreversible, por lo que su tratamiento debe necesariamente acompaar los diferentes estados de la enfermedad. DORADO G, 2008

COGNICIN
LBULO

ATENCIN

PULVINAR

PARIETAL

LBULO

RECONOCIMIENTO

TEMPORAL

N.LAT.POST.

PLANIFICACIN

LBULO
FRONTAL

N.DORS.MEDIAL

Modificado de Prochaska y DiClemente, 1984, en La Entrevista Motivacional: Preparar para el cambio de conductas adictivas, W. Millner & S. Rollnick. Paids, 1991

LAS 6 ETAPAS DEL CAMBIO

1.PRECONTEMPLACIN

SALIDA PERMANENTE

6.RECADA

2.CONTEMPLACIN

5.MANTENIMIENTO

3.DETERMINACIN

4.ACCIN
Psicofarmacoterapia Psicoterapia Grupal Psicoterapia Cognitivo-Comportamental Psicoterapia del Ncleo Familiar / Red de Soporte

INHIBICIN CORTICAL

VULNERABILIDAD?

STOP

GO
DESEO REGULACIN

CIRCUITO LMBICO

RESP. MOTIVACIONALES APRENDIDAS

MODULACIN DOPAMINRGICA

Medicamentos para Prevenir la Recada


Cerebro No Brain Adicto Addicted
Control Control

Fortalecer los efectos placenteros de refuerzos no farmacolgicos Fortalecer los mecansmos inhibidores

Saliency Saliency

Drive Drive

STOP GO

Fortalecer comunicacin cortico-estriatal


Interferir con memorias condicionadas (antojos)

Memory Memory

Contrarrestar el estrs que lleva a la recada

ABSTINENCIA: NEUROBIOLOGA

firing LC CRF
ESTADO EMOCIONAL NEGATIVO
NEUROSENSIBILIZACIN

FRAS / CART

DA y 5-HT

( Trastorno de Ansiedad transitorio)

ABSTINENCIA: CUADRO CLNICO

S. FISIOLGICOS

S. COGNITIVOS

S. CONDUCTUALES

ABSTINENCIA: CUADRO CLNICO


ABSTINENCIA/ SUSTANCIA SNTOMAS FISIOLGICOS
+++
+++ 0 ++

SNTOMAS COGNITIVOS
+++
+++ +++ ++

SNTOMAS CONDUCTUALES
+++
+++ + +++

REGISTRO SUBJETIVO
+++
+++ + +++

ALCOHOL
OPICEOS CANNABIS COCANA IV FUMABLE COCANA INH ANFETAMINAS ECSTASY

+ + + +++ 0 ++ ++

++ ++ ++ +++ ++ +++ ++

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ ++ +++ 0 ++ +++

SEDANTES/HIP
ALUCINGENOS INHALANTES NICOTINA

0 = AUSENTE + = LEVE ++ = MODERADO +++ = GRAVE

DORADO G, DE NICOLA A, 1999

DAMIN (31)
22/04/1999
Hipoflujo frontal dorsal bilateral Hipoflujo frontal orbitario derecho Hipoflujo frontal medial

11/12/2000
Hipoflujofrontal orbitario derecho Hipoflujo temporal mesial derecho

DAMIN (31)
22/04/1999 11/12/2000

Hipoflujo frontal dorsal bilateral Hipoflujo frontal orbitario derecho Hipoflujo frontal medial

NORMAL

Hipoflujo frontal orbitario izquierdo Hipoflujo temporal mesial derecho

DAMIN (31)
22/04/1999 11/12/2000

INHIBICIN CORTICAL

VULNERABILIDAD?

STOP

GO
DESEO REGULACIN

CIRCUITO LMBICO

RESP. MOTIVACIONALES APRENDIDAS

MODULACIN DOPAMINRGICA

CONCLUSIONES
La adiccion conduce a un proceso neuroadaptativo irreversible, con cambios en el funcionamiento cerebral

Estos cambios implican alteraciones cognitivas, conductuales y motivacionales (busqueda de droga) en los que intervienen circuitos cerebrales con cambios desadaptativos

CONCLUSIONES
Resulta imprescindible un tratamiento farmacologico que contemple y revierta estos cambios neuroadaptativos Los ejes principales del tratamiento farmacologico seran acciones sobre el sistema mesolimbico y sobre los circuitos corticales descendentes

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guillermodorado@clanp.org