Controle e Regulao

Princpios de feedback e Homeostase = constncia de variveis fisiolgicas vitais. Variveis reguladas = mantidas constantes ou quase constantes. Ex.: Tb nos homeotermos, glucose sangnea etc Variveis controladas = servem para manter a constncia de uma varivel regulada. Ex.: tx de sudorese, tx de glicogenlise, etc. Podem flutuar bastante. Mecanismos de regulao: 1. Feedback negativo: corrige na direo oposta do desvio do ponto de ajuste (os desvios so autocorretivos) 2. Feedforward ou alimentao antecipada= ao tomada para corrigir um desvio antes do desvio acontecer. Ex.:salivar antes de comer.

Teoria do Controle
a. 1. 2. 3. b. 1. 2. 3. 4. 5. On-off termostato aquecedor ligado/ desligado temperatura oscila ao redor do ponto de ajuste Controle Proporcional muda em proporo ao tamanho do desvio muitas vezes em situaes de fluxo tanque da descarga sanitria se o fluxo se modifica, o ponto de ajuste se modifica regulao da resp. pelo CO2 arterial

c. 1. 2. 3.

Controle Derivado ou Controle de taxa muda em proporo taxa do desvio pode responder a mudanas rpidas normalmente combinado com outros sistemas de controle
Controle Integral muda em proporco integral do controle pode lidar com erros diminutos que surgem lentamente.

d. 1. 2.

Uso de Diagramas de Bloco

Representaes de uma juno de somao, mostrando a ao de variveis controladas sobre uma varivel regulada. Utilizados para se compreender circuitos complexos, quebrandos-os em blocos menores. Cada bloco realiza uma funo particular e o diagrama mostra como esto conectados entre si. Ex.: O resultado Y dado pela soma dos sinais de alimentao A, B e C( cada varivel uma seta) C + A+ + Y + B

Modelo Simplificado da Regulao da [glucose]EC pelo controle da tx de secreo de insulina

Regulao da [glucose] extracelular (Modelos para prever peformances do sistema biolgico real em resposta a uma infuso constante de soluo de glucose)

Bloco 1 juno de somao, na qual a taxa de entrada de glucose subtrada da taxa de transporte de glucose para as clulas = taxa de mudana de [glucose]. Bloco 2 integra esta taxa p/ dar a quantidade total de glucose extracelular. Bloco 3 divide esta pelo volume do fluido extracelular a fim de obter a [glucose] extracelular. Bloco 4 caixa de funo, onde o grfico mostra a relao entre a entrada, a [glucose] extracelular e a sada, taxa de secreo de insulina.

Regulao da [glucose] extracelular- cont.

Bloco 5 calcula a taxa lquida de entrada da insulina no fluido extracelular = taxa de mudana da insulina = taxa de secreo de insulina taxa de destruio da insulina. Bloco 6 integra esta taxa lquida a fim de obter a quantidade total de insulina. A taxa de destruio da insulina dada pela constante k x insulina total. Bloco 7 realiza esse clculo. Bloco 8 calcula a [insulina], dividindo a insulina total pelo volume do fluido extracelular. Bloco 9 completa o circuito; o grfico dentro dessa caixa de funo relaciona transporte de glucose para as clulas com a [insulina] extracelular.

Regulao da [glucose] extracelular

Regulao em Bactrias

Nervos e Sistemas Nervosos

Estrutura das clulas Nervosas 1. Neurnios: componentes bsicos de todos os SN, variedade de formas e tamanhos porm c/ algumas caractersticas comuns = um corpo celular (ver., < 0,1mm diam) q contm o nu e mtas fibras finas (<0,01mm de espessura); ocorre no SNC formando agregados =gnglios, e nos rgos sensoriais. 2. Cada neurnio tem um axnio (vrios m no animal grande) + grande no. de fibras curtas (dendritos), altamente ramificados (< 1mm e compr.). 3. Um SN complexo tem imenso no. de neurnios. Ex.: crebro humano: 10 Bilhes.

Estrutura da Clula Nervosa

Partes Funcionalmente mais importantes: 1.Axnio: principais linhas condutoras; maioria Mede de 1-10m em diam; os da lula , 1000 m. Um nervo consiste de 100s ou 1000s de ax, cada um se originando de um neurnio. 2. Sinapses: ponto onde neurnios e suas extenses fazem contato com outros neurnios. Um neurnio pode se conectar com 10s de outros neurnos. Funcioa como uma vlvula uniDirecional.

Como os Neurnios funcionam

Um impulso nervoso uma correte eltrica que viaja ao longo de dentritos ou axnios devido ao movimento de ons atravs de canais com portes de voltagem na mambrana plasmtica dos neurnios. Os canais de porto de voltagem abrem e fecham em resposta a uma voltagem eltrica, de tal maneira que so afetados por mudanas na carga eltrica ao redor deles.

 Quando um neurnio est em repouso, uma diferena de carga mantida entre o lado de dentro e o lado de fora da clula.
Esta diferena de carga produzida e mantida amplamente por transporte ativo utilizando bombas de Na+ e K+. As bombas enviam Na+ para fora da clula e trazem ons K+ para dentro.

 Enquanto outros canais permitem algum fluxo de ons de K+ de volta para clula, os ons Na+ no podem voltar facilmente para dentro e assim, substituir as cargas positivas perdidas.
O resultado final que o exterior das clulas possui uma carga lquida positiva e o interior possui carga lquida negativa.

Potencial de Repouso da Membrana

Diferena de carga entre o interior e o exterior da clula

Gerao de um Impulso Nervoso

Um impulso nervoso se inicia quando um estmulo perturba a membrana plasmtica de um dendrito, fazendo os canais de Na+ se abrirem.
Os ons de Na+ fluem para a clula, diminuindo a diferena de carga naquele local. Se a mudana for o suficiente, far com que os canais de Na+ da vizinhana se abram.

Vdeo: Potencial de ao

Potencial de Ao da Membrana (PA)

Isto permite muitos ons Na+ entrarem na clula naquele local, que a membrana l fica despolarizada com a regio local, o interior da clula com uma carga lquida positiva e o exterior com carga lquida negativa.
Isto afeta os canais com porto de voltagem de Na+ da vizinhana, que, ento se abrem, movendo a despolarizao ao longo da membrana (PA)

Repolarizao da Membrana
Mudanas na regio antes do potencial de ao para restaurar o potencial de repouso (PR), os canais com porto de voltagem de sdio fecham e os canais com porto de voltagem do K+ se abrem. Isto permite um fluxo rpido de ons K para fora da clula, repolarizando a membrana de tal maneira que o interior fica novamente com carga lquida negativa e o exterior com carga lquida positiva.

Seguem-se as bombas de Na-K para restaurar completamente o potencial de repouso da membrana e re-estabelecer a concentrao apropriada dos ons Na+ e K+ dentro e fora da clula.

Diagrama de um Neurnio

Como calcular a diferena de potencial Usando as leis da fsico-qumica. A diferena de potencial causada pela distribuio desigual nos dois lados. Descrito pela Equao de Nernst E= RT/F loge [K]f / [K]d
Em eletroquimica esta equao d o potenial de eletrodo (E), em relao ao potencial de eletrodo padro (Eo), das meias-clulas de uma bateria. Em fisiologia, esta equao usada para descobrirmos o potencial eltrico da membana de uma clula em relao a um tipo de on.

E = Potencial eltrico R = constante universal dos gases [constante fsica que relaciona a quantidade de um gs (nmero de molculas) com a presso e a temperatura]. F = constante de Faraday = carga carreada por 1 equivalente de ons [K] = conc de K, dentro e fora da clula

temp ambiente, os valores de R e T so tais que: Ek = 25 loge [K]f / [K]d mV = 58 log10[K]f / [K]d= 75mV, com o lado de dentro negativo em relao ao de fora. [K]f / [K]d = 1:20

Como medir o Potencial de membrana

Inserindo um microeletrodo no axnio e lendo o potencial relativo ao lado de fora. O valor assim observado prximo daquele calculado, um pouco menor (-60 a -70mV).

Como demonstrar que o PM causado pelo gradiente de potssio

Mudando a razo entre [K]d Qdo Kf alto o pot responde como previsto pela equao de Nernst, porm qdo Kf baixo, o potencial observado desvia daquele previsto pela Equao de Nernst. O que isso pode significar? Que a presena de outros ons deve ser considerada. Contribuio de Goldman para explicar essa diferena entre pot observado e pot calculado: E = RT/F ln PK [K]f + PNa[Na]f + PCl [Cl]f

Se PNa fosse 0,01 da PK, a eq de Goldman prev um PM a [K]f que corresponde aos pontos realmente observados.

Experimento para demontrar que o elemento essencial era a integridade da membrana e no a composio do axoplasma
Baker et al., 1962 removeu o contedo do axoplasma e substituiu por soluo salina artifiial (Fig. 11.7) o axnio se comportou como axnio normal; pde ficar excitvel por muits horase capaz de dar 100de PA. Concluses: O axoplasma no possui nenhum elemento estrutural necessrio para gerar PM; pde ser substitudo por soluo artificial; Se o Kd for diferente do normal, o PM muda como previsto pelas equaes, e se Kd=Kf, o PR abolido; o PM pode mesmo ser revertido fazendo a [K]d < [K]f

1.

2.

O que aconteceria com o PM se a PNa fosse aumentada O grad de conc e o PM puxaria Na+ pra dentro tornando o lado de dentro positivo at que o potencial evite mais Na entrar. O PM seria de acordo com a eq de Nernst +55mV (dentro +). Assim, a membrana passou de um PM de 70mV (pot do K) para +55mV (pot do Na). O PM pode se alterar 125mV, meramente aterando-se as permeabilidades relativas ao Na e K = Pot Ao (PA)

Vdeo Bomba de sdio

Papel da Bomba de Sdio

O Na que entrou na clula qdo a PNa estava alta deve ser removido p/ manter o sistema funcionando Normalmente = TA. Esta qt de Na pode ser calculada a partir de consideraes tericas ou medida experimentalmente:

o axnio submerso em gua do mar com 24Na estimula-se repetidamente o axnio p/ produzir PA Os Na+ entram no ax e o lado de dentro se torna radioativo aps cessar o estmulo, o ax fica em repouso, o Na removido lentamente do lado de dentro.

Como demonstrar que a sada de Na atravs de Transporte Ativo

Envenena-se a bomba de sdio com dinitrofenol (DNP) cessa a sada do Na e a [Na]d pemanece constante aps outra estimulao, mais Na entra, mostrando que o PA e a entrada de Na esto acoplados. Outra demonstrao: Injeta-se 24Na em axnio gigante atravs de microtubos de vidro o ax colocado em volume conhecido de gua do mar a tx na qual o 24Na deixa o ax medida se o ax for envenenado com DNP , a tx de sada do Na cai drasticamente DNP interfere com o proc de resp que fornece ATP, o requerimento da bomba de sdio Se ATP for adicionado ao ax, haver aumento transitrio na tx de sada do Na.

Universalidade da Bomba de Sdio

Todas as clulas possuem bomba de sdio Na-K-ATPase = grande protena (120kDa com subuniades de 35kDa) Mantm a [Na]IC baixa e [K]IC alta crucial para todos os rgos, mas especialmente para o tecido nervoso e o crebro. A hidrlise do ATP coloca o Na+ para fora da clula e o K+ para dentro.

Localizao da bomba de sdio

Uso do glicosdeo ouabana marcado com 3H. Este glicosdeo inibe a Na-K-ATPase, se ligando ao stio ativo da bomba. Axnios de lula possui 1000s de bombas/m2.

Na,K-ATPase

Canais e Portes
Durante o PA os ons fluem atravs da membr. graas aos gradientes de concentrao. Esses movimentos so auxiliados por protenas de transporte especficas da membr celular lipdica, q formam canais atravs dos quais solutos podem ser transportados por simples difuso.

Alguns canais ficam continuamente abertos; outros abrem transitoriamente = canais com portes (de voltagem, em resposta a mudanas no PM; portes ligantes, em resposta a um agente externo, um ligante.

Canais de Na e K
Baiacu

Durante um PA, Na e K se movimentam em direes opostas, utilizando canais diferentes. Demonstrao? Uso do veneno do peixe baiacu alcalide tetrodotoxina (TTX)- bloqueia o canal com porto de voltagem para o Na, enquanto deixa os de K inafetado.

Tetrametil amnio (TEA)

Um outro veneno- tetrametil amnio (TEA) bloqueia os canais de K enquanto deixa os de Na inafetados. possvel estudar experimentalmente o fluxo de ons Na, sem inteferncia dos ons K, que se movimentam no sentido oposto. Pode-se medir a qt de Na que circula atravs da membrana pela medida da corrente eltrica gerada pelo fluxo inico.

Seqncia de Eventos na Propagao do PA

1. 2. 3. 4. 5.
6.

Um ponto do axnio sofre despolarizao Os portes de Na se abrem Entram na clula e mudam o PM A rea adjacente se despolariza parcialmente Os canais se abrem e o Na entra e despolariza completamente a membrana. Os canais de K se abrem mais lentamente.

Potencial de Ao

A Funo de Canais com Portes de Voltagem

Insetos que se alimentam de plantas pobres em Sdio conseguem ter PA similares queles dos demais animais?
O SN dos insetos circundado por uma bainha nervosa, que separa o nervo do contato imediato com o FEC. Essa bainha consiste de uma camada no celular externa + membrana interna (perineurium)camada nica de clulas especializadas. A bainha age como uma barreira que separa a superfcie do axnio da hemolinfa e assim, restringe o movimento de materiais entre a hemolinfa e o fluido nas superfcies neuronais. O Na+ nessas superfcies pode ter uma ordem de magnitude maior do que aquela da hemolinfa. A [Na+] mantida nas superf neuronais provavelmente atravs de uma bomba de Na+.

Velocidade da Conduo Nervosa

Velocidade = k d

o tamanho dos PA similar entre os animais, porm, a velocidade de conduo varia de nervo p/ nervo e de animal para animal. A constncia de proporcionalidde k varia tb dentre os animais. Os axnios dos vertebrados possuem alta velocidade de conduo porque so recobertos por uma fina camada de mielina (formada pelas clulas gliais de sustentao), que interrompida a intervalos curtos, expondo a membrana nervosa (ndulos de Ranvier).

Tabela. Velocidade de conduo (m.s-1) em nervos de vrios animais

Fatores que interferem com a velocidade da conduo nervosa

Mielinizao + grande dimetro = a distncia entre os ndulos de Ranvier aumenta com o dimetro do axnio. Como o retardo da conduo ocorre nesses ndulos, um menor nmero de ndulos nos axnios maiores permite ma propagao mais rpida do PA. Mielinizao + Dimetros muito pequenos (< 1m) Fibras mielinizadas velocidade = k.d Fibras no-mielinizadas Velocidade = k d Importante consequncia: para diam muito pequenos (<1m), os axnios melinizados conduzem mais lentamente do que os nomielinizados = coincide com o limite mnimo p/ o tamanho real das fbras mielinizadas no organismo, que nunca menor do que 1m em diam.(Fig.11.13).

Velocidade de Conduo x Mielinizao x Dimetro

Grande vantagem das fibras

Mielinizadas: seu tamanho pequeno, que permite um SN complexo, com altas velocidades de conduo, sem espao indevidamente ocupado pelos condutores.
Se quisssemos aumentar 10X a velocidade de conduo em uma fibra NM necessitaramos de um aumento de 100X no diam, e volume do nervo/unidade de compprimento seria aumentado 10.000X.

Invertebrads com mltiplas camadas de Mielina

Alguns invertebrados (insetos, minhocas, caranguejos e camares) possuem fibras nervosas cobertas com mltiplas camadas de mielina similares mielinizao dos nervos dos vertebrados. A velocidade de conduo dessas fibras bem maior do que aquela das fibras no mielinizadas de dimetro similar. Ex.: Palaemonetes vulgaris dim = 26m v = 18-23 m s 1, bem mais rpida do que em outros nervos de dim similar, porm no to alta quanto a velocidade da conduo nos nervos mielinizados dos vertebrados.

Mltiplas Camadas de Mielina

1) 2) As camadas so arranjadas mais frouxamente H um espao EC entre a camada interna da bainha e o axnio. Assim, menos membranas esto presentes em uma bainha de camaro de uma dada espessura do que na bainha de mielina de fibras de vertebrados da mesma espessura. 3) Os espaos formam um reservatrio para ons que aumenta a capacitncia da bainha nervosa = Explicao para terem veloc menor do que a dos vertebrados. 4) O espaamento entre os ndulos menor e, como o retardo da veloc. da conduo est nos ndulos, o maior nmero de ndulos explica a menor velocidade de conduo.

Sinapses: Inibio, Excitao e Computao

Como a informao transferida de um neurnio para outro? A transmisso de sinais nas sinapses de dois tipos distintos: eltrica ou qumica.

 Sinapses Eltricas (menos difundidas que as sinapses qumicas): demonstradas em lagostim, vrios artrpodes, aneldeos, celenterados e moluscos. Nas SE a extremidade de um axnio fica to prxima da membrana do prximo neurnio que h continuidade eltrica entre o interior do axnio e o prximo neurnio junes gap (2nm) esse espao forma um caminho de baixa resistncia que fornece um desvio para a corrente fluir do terminal do axnio para a prxima clula.

Sinapses Eltricas

Alm da rota de baixa resistncia entre o interior de um neurnio e o prximo, a transmisso eltrica tambm requer uma alta resistncia que evita vazamento lateral da corrente no ponto de contato. Muitas sinapses eltricas permitem os impulsos serem conduzidos em ambas as direes, porm outras permitem a corrente fluir somente do ponto prsinptico para o ps-sinptico, como as sinapses qumicas.

Sinapse Qumica
Os potenciais de ao ao chegar no terminal prsinptico fazem com que os canais com porto de voltagem de Ca++ se abram. Os ons Ca++ se difundem para dentro da clula e fazem com que as vesculas liberem acetilcolina (neurotransmissor)

 As molculas de Acetilcolina se difundem do terminal pr-sinptico para a fenda sinptica e se ligam aos stios receptores nos canais de Na+ com porto de ligante. Os canais de Na+ com portes ligantes se abrem e os ons Na+ se difundem para o interior da clula, tornando o potencial de membrana mais positivo. Se o potencial de membrana atingir o nvel , um potencial de ao ser produzido.

Sinapses Qumicas
O terminal do axnio forma o boto sinptico (estrutura pr-sinptica), que faz contato com um dendrito ou corpo celular de outro neurnio (estrutura pssinptica) fenda sinptica (20nm). Boto sinptico: contm um grande nmero de vesculas (20-100nm de dimetro). Exceto quando a velocidade for muito importante a transmisso qumica parece ser superior. A grande vantagem est na durao = permite integrao por perodos mais longos. A transmisso de um impulso do boto prsinptico para o neurnio ps-sinptico ocorre atravs da liberao de neurotransmissores armazenados nas vesculas [adrenalina, dopamina, acetil-colina, GABA, serotonina, cido glutmico, noradrenalina].

Sinapse Quimica

Transmisso de um Impulso
O impulso chega no boto pre-sinptico a mudana no PM permite os ons Ca++ fluir para o terminal (passam por canais de Ca normalmente fechados, mas que se abrem em resposta a mudana na voltagem) a elevao na [Ca] (extremamente breve) afeta as vesculas, que se fundem com a membrana pr-sinptica e libera o neurotransmissor [na juno NM cerca de 300 vesculas so liberadas para cada impulso nervoso].

Transmisso de impulso na juno NM

Cada vescula contm cerca de 10.000 molculas de acetilcolina, que rapidamente se difunde atravs da fenda sinptica para a membrana ps-sinptica [pequena distncia pequena frao do milisegundo = mais lento que a sinapse eltrica]. Na membrana ps-sinptica as molculas de acetilcolina se ligam a receptores [protenas constituintes da membrana ps-sinptica que formam canais normalmente fechados, mas abertos em resposta acetilcolina e assim permitem Na e K fluir]. Cada canal requer 2 molculas de acetilcolina para abrir; fica aberto por curto perodo qdo 20.000 Na e K fluem atravs do canal antes de fechar. Como resultado do movimento de ons, a diferena de potencial atravs da membrana reduzida, aproximando-se de zero.

Tem sido estimado que um nico neurnio possui 10.000 conexes sinpticas

H mais sinapses no crebro humano do que estrelas no Universo conhecido.

Sinapses no Crebro
As sinapses no crebro diferem de tal maneira que a ao da mesma substncia pode ser excitatria em algumas sinapses e inibitria em outras. Mtodos de registros eltricos permitiram a compreenso da transmisso sinptica pipetas finssimas de vidro (<1 m de dimetro) so preenchidas com soluo salina, fazendo microeletrodos que podem ser usados para registrar qlqr mudana de potencial.

 Qdo 1 impulso chega na membrana prsinptica, h um retardo de 1 frao de ms antes de ocorrer mudana no potencial da membrana ps-sinptica = potencial pssinptico = PSP sobe rapidamente decai a uma velocidade menor.

Sinapses no Crebro (cont.)

a) b) a) Os PSP diferem dos PA em 2 aspectos: so menores em amplitude duram mais (10 a 100x). Conseqncias: um nico PSP raramente suficiente para causar um PA no neurnio ps-sinptico. b) a longa durao permite interaes com outros PSPs no mesmo neurnio, na mesma sinapse e em sinapses vizinhas.

O que causa o Potencial PsSinptico (PSP)?

Liberao do NT na membrana pr-sinptica, e o atraso corresponde liberao do NT e o tempo de difuso atravs da fenda. Qdo o NT degradado (enzimas) o PSP decai gradualmente. Se um segundo impulso chega no mesmo terminal do axnio antes do PSP precedente ter decado, a qt do NT aumentada e o PSP maior = somao temporal.

Sinapses no Crebro (cont.)

Se um impulso chega agora em outra sinapse dentro da mesma rea, o novo PSP adicionado ao potencial existente = somao espacial. Esses 2 tipos de somao formam a base da computaes em cada neurnio e em todo o SN. Se muitos impulsos estimulatrios chegam em vrias sinapses em um neurnio, uma combinao de somao temporal e espacial pode levar a PSP suficientemente grande para causar PA no axnio.

 Se o potencial de membrana pssinptico for ligeiramente diminudo ou despolarizado pelo PSP, a mudana na direo de um PA = EPSP = potencial ps-sinptico excitatrio.

Sinapses no Crebro (Cont.)

Se o PSP causa um aumento no PM normal (hiperpolarizao), seu efeito na direo oposta= IPSP = potencial ps-sinptico inibitrio (inibe a gerao de um PA).

O NT pode ser estimulatrio ou inibitrio (Figura 11.19) um EPSP sozinho causa uma despolarizao parcial na membrana pssinptica, e se a despolarizao alcana o limiar, um PA completo iniciado. Se um IPSP tambm chegar, a somao dos 2 impede a membrana de atingir o limiar para acontecer o PA.

Figura 11.19

Inibio Pr-Sinptica
Ocorre qdo uma fibra inibitria se conecta com um boto terminal de uma fibra excitatria (Figura 11.20). Um impulso na fibra inibitria causa hiperpolarizao do boto excitatrio. Como resultado, um impulso que agora chega no axnio excitatrio causa menos liberao de NT e um PSP reduzido. As inibies pr-sinpticas so altamente seletivas, pois afetam somente sinais chegando em uma determinada sinapse. J a inibio pssinptica trabalha subtraindo de todos os PSPs excitatrios que chegam no neurnio.

Inibio Pr-Sinptica

Frmulas estruturais de alguns compostos conhecidos como neurotransmissores ou candidatos

Adrenalina

Noradrenalina

Serotonina
Dopamine

cido Glutmico

GABA

Estudar:
A resposta a uma determinada substncia depende do rgo-alvo e no da natureza da substncia neurotransmissora.Ex. acetilcolina no msculo esqueltico vs no corao. Figura 12.4-Principais aspectos da ao de NT no SN perifrico de vertebrados. Dificuldades em se determinar se uma determinada substncia um NT Funo normal dos receptores opiceos especficos