ALTERACIONES DE LA INFORMACION GENTICA:

MUTACIONES

Qu es una mutacin?
cualquier cambio en la cantidad o estructura del material hereditario de un organismo, que tiene como resultado un cambio de sus caractersticas hereditarias.

Bajo este concepto de mutacin se agrupan:

los cambios hereditarios que afectan a un solo gen los cambios que afectan al nmero o estructura de los cromosomas

mutaciones puntuales

cambios cromosmicos

No debe confundirse con el concepto de modificacin, que se refiere a los cambios fenotpicos debidos al medio o al uso.

Las mutaciones pueden clasificarse por:

su origen
Por las clulas en que se localizan

espontneas
no interviene ningn factor fsico o qumico externo

inducidas

gamticas
Afectan a las celulas productoras de gametos

somticas
Afecta a las celulas somanticas

Por su expresin
neutras

Por su efecto
letales teratologicas
Causan malformaciones

dominantes

recesivas

patologicas
Causan enfermedades

beneficiosas

La clasificacin que sigue se basa en la naturaleza de la alteracin que provoca segn lo cual podemos distinguir : mutaciones cromosmicas numricas o estructurales mutaciones gnicas o puntuales.

CAMBIOS CROMOSMICOS NUMRICOS: MUTACIONES GENMICAS

La mitosis y la meiosis son los mecanismos biolgicos que aseguran la constancia en el nmero de cromosomas de las clulas pero si se producen anomalas en cualquiera de estos dos procesos se pueden formar clulas que presentan un nmero anormal de cromosomas, estas son: Euploida: la clula tiene 1 o ms juegos completos de cromosomas Poliploida: tres o ms juegos completos de cromosomas, esta se subclasifica en: autopoliploida y alopoliploida
Union de genomas de una misma especia Union de genomas de especies distintas

Continuacin
Aneuploida: aneu=impar, osea que afecta a uno o varios cromosomas pero no todo el genoma. Se divide en: Nulosmicos ha perdido un par de cromosomas (2n1)tanto en organismos diploides como haploides, se caracteriza por reduccion de vigor y fertilidad y sobreviven hasta la madurez Monosmico (2n-1) pero solo en organismos diploides, presentan alta mortalidad o reduccion de fertilidad Trismico organismos diploides con un cromosoma extra (2n+1).

CAMBIOS CROMOSMICOS ESTRUCTURALES: MUTACIONES CROMOSOMICAS

Estas alteraciones se deben a la prdida, ganancia o reordenacin de determinadas regiones de un cromosoma. Su origen son errores que pueden producirse durante la mitosis o la meiosis que consisten en la ruptura de una cromtida que puede ir seguida de la prdida del fragmento roto o bien de la fusin equivocada de este fragmento. Existen cuatro tipos de cambios estructurales:

Inversiones: cambios del orden lineal de los genes en un cromosoma Translocaciones: son intercambios o transferencias de fragmentos
cromosmicos entre cromosomas no homlogos

Delecciones o deficiencias:
cromosomas.

son prdidas de fragmentos de

Duplicaciones:
cromosoma

consisten en la repeticin de un fragmento en un

MUTACIONES GENICAS O PUNTUALES

Son las mutaciones en sentido estricto y las responsables de la aparicin de nuevos alelos de un gen. Debidas generalmente a errores no corregidos en el proceso de autoduplicacin del ADN o a la accin de determinados agentes fsicos o qumicos que alteran el ADN. Se distinguen varias: Mutaciones por sustitucin de una base por otra distinta Mutaciones por prdida e insercin de bases Mutaciones por cambios de lugar de algunos segmentos del ADN (transposiciones).

AGENTES MUTAGENICOS
Son la mutaciones inducidas por factores: Fsicos Qumicos
Ejem. cido nitroso (HNO), la acridina y la proflavina que son dos colorantes y el benzopireno, que se encuentra en el humo del tabaco.

Biolgicos
Los Transposones q son segmentos mviles de ADN que pueden cambiar de posicin y ciertos virus (retrovirus, los adenovirus o el virus de la hepatitis B humana,etc)

Radiaciones: rayos X, rayos gamma o ultravioletas.

GENES LETALES
El alelo que causa la muerte de un organismo es llamado alelo letal y el gen involucrado es llamado gen esencial. Genes esenciales son genes que al mutar pueden resultar en un fenotipo letal. Un ejemplo de un gen esencial, es el gen para el color amarillo del pelaje en ratones. El color amarillo es una caracterstica codificada por AY. Ratones genotpicamente AYAY no son viables y mueren antes del nacimiento. Los ratones AYA son amarillos y los ratones AA son no amarillos. La figura siguiente muestra los resultados del apareamiento AYA x AYA.

MUTACIONES Y EVOLUCION
Los cambios producidos en el material gentico constituyen el motor de la evolucin de las especies. Los principales agentes de la variabilidad de las poblaciones son la recombinacin gentica y las mutaciones. La recombinacin gentica consiste en una reordenacin de los genes ya existentes en la poblacin, que puede traducirse en la aparicin de nuevos genotipos pero no de nuevo material hereditario. Las mutaciones, por el contrario, permiten la aparicin de genes que antes no existan Existen mutaciones genomicas y cromosomicas.

MUTACIONES Y CNCER
El cncer es causado por un proceso de divisin celular sin control que provoca una multiplicacin rpida y desorganizada de las clulas. Hoy en da sabemos que existe relacion entre determinados cambios en el material gentico y la aparicin de clulas cancerosas, porque fecuentemente se observa en ellas la presencia de alteraciones cromosmicas.
La protena p53 ayuda a reconocer y efectuar reparos al ADN daado.

TRISOMIA DE LOS AUTOSOMAS

SINDROME de PATAU (Trisomia 13):
Sndrome congnito polimalformativo grave, con una supervivencia que raramente supera el ao de vida, causado por la existencia de tres copias del cromosoma 13 en el cariotipo. Los fetos afectados presentan anomalas mltiples: Paladar hendido Deficiencia mental Polidactilia(numero anormal de Malformaciones del SNC dedos) Frente inclinada Prominencia posterior de los Oidos malformados talones Defectos del cuero cabelludo Microftalmia Labio leporino

Sndrome de edwards
(Trisomia 18)
John Hilton Edwards

1928-2007

El sndrome de Edwards, tambin conocido como trisoma18, es un tipo de aneuploida humana que se caracteriza usualmente por la presencia de un cromosoma adicional completo en el par 18. Su frecuencia se calcula entre 1/6000 y mundial 1/13000 Nacidos vivos. Se da en todas las razas y zonas geogrficas.

Trisoma de toda gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos corresponden a trisoma completa producto de no-disyuncin, siendo el resto trisoma por traslocacin. La trisoma parcial y el mosaicismo para trisoma 18 suelen presentar un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las anomalas tpicas del Sndrome de Edwards. No se ha identificado una regin cromosmica responsable del sndrome. Parece que es necesaria la duplicacin de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el fenotipo tpico de Sndrome de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte influencia en el retraso mental.

*Retraso de crecimiento pre y postnatal. (Peso medio al nacer: 2340 g) *Nacimiento postrmino *Panculo adiposo y masa muscular escasa al nacer.

*Hipotona inicial que evoluciona a hipertona

*Craneofacial: microcefalia fontanelas amplias, occipucio prominente con dimetro bifrontal estrecho defectos oculares (opacidad corneal, cataratamicroftalma, coloboma de iris) fisuras palpebrales cortas, orejas displsicas* de implantacin baja*, micrognatia*,boca pequea, paladar ojival, labio/paladar hendido. * Trax-Abdomen: mamilas hipoplsicas, hernia umbilical y/ inguinal, espacio intermamilar aumentado, onfalocele.

*Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con cltoris prominente, malformaciones uterinas, hipospadias, escroto Bfido. *Malformaciones renourolgicas: rin en herradura*, ectopia renal, hidronefrosis, duplicidad ureteral, rin poliqustico.

Mortalidad del 95% en el primer ao de vida. El 5% restante suele sobrevivir ms tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivientes es del 2% a los 5 aos de vida). Las nias presentan mayor tasa de supervivencia. Causa principal de fallecimiento: cardiopata congnita, apneas, y neumona.

Problemas mas frecuentes en los supervivientes

Dificultades en la alimentacin: La mayora necesitarn alimentacin por sonda. Puede ser necesario recurrir a la gastrostoma. No obstante algunos consiguen tomar bien el bibern, y se ha conseguido lactancia materna en casos aislados. Muy pocos sern capaces de comer solos. Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de los supervivientes. No parecen ser de utilidad los aparatos ortopdicos, lo mejor y ms cmodo es usar almohadones o respaldos de madera que se coloca en la cuna en el carrito para modificar la postura del nio.

Estreimiento: Precisarn enemas

infecciones: Neumona, otitis media, e infecciones urinarias. Desarrollo psquico/motor: Importante retraso. En un grupo de supervivientes con edad media cronolgica de 8 aos, la edad de desarrollo media fue de 6.8 meses. Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4 5 Palabras. Existe gran variabilidad en el desarrollo fsico y psquico en los supervivientes a medio-largo plazo. Los pocos pacientes que alcanzan largas supervivencias tienen marcadas limitaciones psicomotoras.

La trisoma 18 suele darse de forma aislada en familias por otra parte normales. En estos casos el riesgo de recurrencia estimado es del 0.55%. En los casos de trisoma por traslocacin, los padres deben ser remitidos a un Servicio de Gentica para estudio citogentico. Es ms frecuente en madres de edad avanzada. A partir de los 35 aos la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2500 nacidos vivos a los 36 aos hasta 1/500 a los 43. En mujeres de edad >35 aos, con hijo anterior con trisoma 18 debe ofrecerse diagnstico prenatal mediante amniocentesis en los siguientes embarazos.

John Langdon Haydon Down

(18 Nov1828 - 7 Oct. 1896)

El Sndrome de Down (SD), tambin llamado trisoma 21, es la causa mas Frecuente de retraso mental identificable de origen gentico. Se trata de una anomala cromosmica que tiene una incidencia de 1 de cada 800 nacidos, y que aumenta con la edad materna. Es la cromosomopata mas frecuente y mejor conocida.

En el 95% de casos, el SD se produce por una trisoma del cromosoma 21Debido generalmente a la no disyuncin meitica en el vulo. Aproximadamente un 4% se debe a una traslocacin robertsoniana entre el cromosoma 21 y otro cromosoma acrocntrico que normalmente es el 14 o el 22. Ocasionalmente puede encontrarse una traslocacin entre dos cromosomas 21. Por ltimo un 1% de los pacientes presentan un mosaico, con cariotipo normal y trisoma 21. No existen diferencias fenotpicas entre los diferentes tipos de SD. La realizacin del cariotipo es obligada para realizar un adecuado asesoramiento gentico dado que el riesgo de recurrencia depende del cariotipo del paciente.

Los nios con SD se caracterizan por presentar una gran hipotona e hiperlaxitud ligamentosa. Fenotpicamente presentan unos rasgos muy caractersticos. CABEZA y CUELLO: leve microcefalia con braquicefalia y occipital aplanado. El cuello es corto. CARA: los ojos son almendrados, y si el iris es azul suele observarse una pigmentacin moteada, son las manchas de B r u s h f i e l d. Las hendiduras palpebrales siguen una direccin oblicua hacia arriba y afuera y presentan un pliegue de piel que cubre el ngulo interno y la carncula del ojo (epicanto). La nariz es pequea con la raz nasal aplanada. La boca tambin es pequea y la protusin lingual caracterstica. Las orejas son pequeas con un helix muy plegado y habitualmente con ausencia del lbulo. El conducto auditivo puede ser muy estrecho.

MANOS Y PIES: manos pequeas y cuadradas con metacarpianos y falanges cortas (braquidactilia) y clinodactilia por hipoplasia de la falange media del 5 dedo. Puede observarse un surco palmar nico. En el pie existe una hendidura entre el primer y segundo dedo con un aumento de la distancia entre los mismos (signo de la sandalia). GENITALES: el tamao del pene es algo pequeo y el volumen testicular es menor que el de los nios de su edad, una criptorqudia es relativamente frecuente en estos individuos. PIEL y FANERAS: la piel es redundante en la regin cervical sobretodo en el perodo fetl y neonatal. Puede observarse livedo reticularis (cutis marmorata) de predominio en extremidades inferiores. Con el tiempo la piel se vuelve seca e hiperqueratsica. El retraso mental es constante en mayor o menor grado.

 Los nios con SD deben seguir los controles peridicos (tabla II) y vacunas como cualquier otro nio de la misma edad, pero adems se debe prestar especial atencin a las complicaciones que pueden aparecer inherentes a su cromosomopata.. Deben usarse grficas de crecimiento especficas para el SD (www.growthcharts.com), y si existe un retraso pondoestatural muy marcadas nos puede orientar hacia la existencia de una patologa cardaca, endocrina o a una alteracin nutricional.