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Introduccin a la Relacin Estructura Actividad Cuantitativa QSAR

Quantitative Structure Activity Relationship

Lucas Fabian Albertina Moglioni Qumica Medicinal

Modificaciones del prototipo


Diseo racional - Sntesis dirigida Hallazgo casual - Screening Observacin de efectos secundarios Estrategias de farmacomodulacin

Cabeza de serie- Prototipo

Optimizacin del prototipo

Farmacomodulacin SAR
A partir del compuesto prototipo se busca establecer relacin cualitativa entre la estructura qumica y su actividad biolgica.

REA cuantitativa QSAR


A partir del compuesto prototipo se busca establecer relacin cuantitativa entre la estructura qumica y su actividad biolgica.

Relacin estructura actividad cuantificada - QSAR


Objetivos del QSAR: 1. 2. 3. 4. 5. Predecir la actividad de compuestos de estructura similar an no sintetizados. Disear compuestos con actividad ptima. Estudiar mecanismos de accin. Estudios de toxicidad. Complemento de otros estudios.

Etapas del estudio de QSAR: A. Planeamiento de los objetivos.

B.
C. D. E.

Determinacin de la actividad biolgica de la serie de compuestos a estudiar.


Describir los parmetros a correlacionar con la actividad biolgica. Establecer la correlacin estructura actividad y anlisis estadstico. Interpretacin de la relacin establecida y prediccin.

Optimizacin del prototipo empleando QSAR


Cabeza de serie: Proveniente de una va de hallazgo o derivado de farmacomodulacin.

Criterio de seleccin: Permite establecer que anlogos a preparar. Diseo de serie de anlogos Sntesis de anlogos: Familia de compuestos con una caracterstica modificada. Prueba biolgica: Ensayos de cada uno de los anlogos sintetizados.

Anlisis matemtico: Correlacin estructura actividad y anlisis estadstico.

Respuesta Biolgica = (parmetros)

Mtodos para realizar estudios de QSAR

rbol de decisin de Topliss Diagramas de Craig

Mtodos para el diseo de series de anlogos

Series de Fibonacci Mtodo de los conglomerados de Hansch Mtodo Simplex

Mtodos para el diseo de series

Mtodos para el diseo de series de anlogos - Topliss

Mtodos para el diseo de series de anlogos - Craig

Mtodos para realizar estudios de QSAR de la serie de anlogos


Mtodo extratermodinmico de Hansch

Descriptores moleculares

Cuantitativos

QSAR 3D (GRID, CoMFA, todos computacionales)

Correlacin de descriptores

Mtodos para la evaluacin de QSAR Semicuantitativos

Mtodo de Free-Wilson

rbol de decisin de Topliss

Descriptores biolgicos

Descriptores

Descriptores utilizados en QSAR

Descriptores Biolgicos:
Concentracin necesaria para una respuesta fija (DE50, DL50, CI50, CE50 , etc.)

Respuesta obtenida para una concentracin fija

Logaritmo de 1/(dosis o concentraccin) empleada para una respuesta determinada. Logaritmo de la constante K de disociacin compuestoenzima/receptor. Logaritmo de la relacin de concentraciones control/prueba.

Descriptores utilizados en QSAR


Descriptores Moleculares: 1. Fisicoqumicos Lipoflicos Electrnicos Estricos ndices de conectividad

2.

Topolgicos

3.

Estructurales

Presencia de subestructuras (binarios) Repeticin de subestructuras

4.

Geomtricos

Clculos de superficie ngulos

Descriptores fisicoqumicos Electrnicos


Constante de Hammet parasistemasaromticos:Hallada para las posiciones meta y para, indica para un sustituyente determinado la capacidad para ceder o donar, ya sea por efecto inductivo o mesomrico, electrones al sistema conjugado. <0 donadores,>0 atractores,=0 para el H. = log KX - log KH Constante de Taft *parasistemasalifticos: Indica para un sustituyente determinado la capacidad para ceder o donar electrones a la cadena alqulica a la que esta unido.
CH3 F O H3C O CH3 H3C O CH3 O
O OH O OH

NH2

NO2

Otros descriptores electrnicos: Densidad de carga HOMO-LUMO Potencial electrosttico Potencial redox Momento dipolar pKa Desplazamientos H-RMN Frecuencias IR.

Descriptores fisicoqumicos Lipofilia


Mide la tendencia de un compuesto X determinado a formar enlaces hidrofbicos. Expresado como el logaritmo de P, es obtenido experimentalmente, como la particin del compuesto X entre octanol y agua. [Compuesto X]octanol [Compuesto X]agua Hay otras metodologas para obtener el Log P de un compuesto pero requieren de transformacin matemtica.

P=

Log P

x = log PX - log PH Constante de los sustituyentes hidrofobicos: es contitutiva y aditiva.

Permite hallar el log P de un compuesto de forma matemtica con cierta aproximacin al valor real Tiene valor predictivo Log P fenol - Log P benceno = oh aromtico
OH

Los primeros estudios de QSAR desarrollados por Hansch y Fujita buscaban correlacionar la actividad biolgica con la lipofilia.

Descriptores fisicoqumicos Estricos


Pueden describirse mediante el parmetro estrico de Taft ES Deriva de la hidrlisis cida de steres X-CH2-COOR Cuanto ms voluminoso es X ms negativo es ES

Sterimol: Tiene muy bien en cuenta la forma del sustituyente. Un valor de longitud.

Cinco valores de ancho.

Refractividad Molar (MR) est directamente relacionada al volumen molar (PM/d) por la ecuacin de Lorentz-Lorenz y MR es una propiedad aditiva de la molcula. MR = [(n2 - 1)/(n2 +2)](PM/)

Otros descriptores estricos: Volumen molar, Volumen de Van der Waals, Peso molecular.

Descriptores fisicoqumicos Electrnicos


Basado en el anlisis de las relaciones lineales de Energa Libre de Hammet de la dcada del 40

Hammet relacion la estructura molecular con la reactividad qumica Modelo: ionizacin en agua de lo cidos benzoicos sustituidos, definiendo la constante del sustituyente

sx: independiente de la naturaleza de la reaccin

Se estudia entonces la ionizacin de una serie de fenilacticos sustituidos en m y p y se comparan con los derivados del benzoico

Ecuacin de Hammet

r: signo aporta informacin sobre la naturaleza electrnica del centro reactivo en el estado de transicin

r: depende de la naturaleza de la reaccin, del solvente y de la temperatura

Hidrlisis bsica de benzoatos de etilo

Hidrlisis cida de benzoatos de etilo

r: en reacciones similares disminuye al alejar el centro de reaccin del sustituyente

r: su magnitud mide la susceptibilidad de la reaccin al efecto electrnico

Desviaciones de la ecuacin de Hammet: -No todas las reacciones dan buenas correlaciones con todos los sustituyentes -- Nuevas constantes corregidas -Efecto de la conjugacin

s-: para sustituyentes atractores de electrones que interaccionan con un centro rico en electrones por resonancia s+: para sustituyentes dadores de electrones que interaccionan con un centro deficiente en electrones por resonancia

Sustituyentes en o quedan excluidos porque el efecto estreo lleva tambin a grandes desviaciones de la linealidad

Sustituyentes sobre sistemas alifticos: la ecuacin de Taft

Comparacin de la velocidad de hidrlisis de benzoatos en medio cido y alcalino

Diferencia de r no influenciada por efectos estreos dada la similitud de ambos estados de transicin, sino por lo efectos electrnicos determinantes de la hidrlisis bsica.

s*: descriptor del efecto electrnico nicamente sobre sistemas alifticos y aromticos R = metilo es el de referencia y se toma el sMe=0
Determinando las constantes de hidrlisis bsica y cidas de steres para R distintos de metilo y aplicando:

Se calcula s* para distintos sustituyentes y a partir de estos y aplicando la ecuacin que sigue puede determinarse el r* para otros procesos.

Parmetros estreos: Es y d
Surgen de la comparacin de las velocidades de hidrlisis en medio cido la cual segn se vi no est casi influenciada por efectos electrnicos y depende fundamentalmente de efectos estreos.

Incorporando:

a:

Queda:

Donde d : medida de la susceptibilidad de una determinada reaccin a los efectos estreos de los sustituyentes

Hansch: Dcada del 60

Constante de Hansch : px

PH y PX: Coeficientes de reparto de las molculas de RX y RH

Ecuacin de Hansch

Buscar la MXIMA ORTOGONALIDAD POSIBLE ENTRE LOS PARMETROS

Lleva a la inclusin de otros parmetros en la ecuacin de Hansch

Constantes de Swain y Lupton: Constante de campo (F) y constante de resonancia (R)

Refractividad molar (RM) y peso molecular (PM): medida indirecta del volumen global del sustituyente

MR: OJO no es un parmetro estreo puro!!! Contiene un componente de polarizabilidad

Radios de van der Waals: linealmente relacionado con la constante Es de Taft

Por lo que el radio de van der Waals puede usarse directamente en la ecuacin de Hansch pero OJO NO todos los sustituyentes son esfricos

Verloop: dcada del 70 calcula nuevas constantes a partir del programa Sterimol a partir de las dimensiones de un modelo molecular de tipo CPK: - Longitud L -Ancho mnimo B1 - Anchos:B2,B3,B4 - Ancho mximo B5

Descriptores geomtricos
Anlisis de superficie. Determinacin de ngulos Distancias entre grupos.
+

Descriptores fisicoqumicos

QSAR 3D

Mtodos para evaluar QSAR

Mtodos cuantitativos - Extratermodinmico de Hansch


En la dcada del 60 Hansch y Fujita desarrollaron un mtodo para describir en forma

cuantitativa relaciones entre la actividad biolgica y propiedades fisicoqumicas (descriptores)

Correlacin lineal de energa libre

Inicialmente estudiaron series homlogas utilizando como descriptor la lipofilicidad. Para una serie homloga de compuestos generalmente se obtienen relaciones parablicas entre la lipofilia y la actividad biolgica: log (1/C) = -k1(log P)2 + k2(log P) + k3

Respuesta biolgica = (descriptores moleculares) Log (1/C) = b + a1.X1 + a2.X2 + a3.X3 + ... + an.Xn

Mtodos cuantitativos - Extratermodinmico de Hansch


Posteriormente Hansch incluy otros parmetros en su ecuacin: A = (descriptores lipofilos) + (descriptores electrnicos) + (descriptores estricos) Ejemplo: log (1/C) = - a.2 +b.+c.+d.Es+f

La ecuacin de Hansch busca alcanzar una correlacin estadsticamente significativa entre la actividad biolgica y ciertos parmetros fisicoqumicos de una familia de compuestos.

Consideraciones para aplicar el mtodo de Hansch:

A) Seleccin de variables ortogonales entre s. B) Justificacin estadstica de las variables independientes.

C) Principio de parsimonia.
D) Nmero significativo de compuestos. E) La mejor correlacin debe poder racionalizarse sobre la base de principios fisicoqumicos.

Mtodos cuantitativos - Extratermodinmico de Hansch


Ventajas: Permite predecir la estructura de nuevos compuestos. Brinda informacin para estudiar mecanismos de accin. Es un mtodo econmico y fcil de aplicar. Las conclusiones se pueden aplicar a sustituyentes no includos en el estudio.

Desventajas: Disponer para cada sustituyente los parmetros elegidos.

Requiere de un nmero alto de compuestos por variable para que las ecuaciones sean estadsticamente significativas.

Anlisis estadstico
Anlisis exploratorio: No tenemos prescrito un modelo y deseamos establecerlo. Los modelos lineales de regresin son los ms aceptados por su relativa sencillez: Mtodo de mnimos cuadrados. Simple: Variable cuantitativa explicada Y Variable cuantitativa explicativa X Y = X + Confirmacin del anlisis exploratorio: Suma de cuadrados residual: Q Coeficiente de correlacin: r o R2 Desvio estandard: s2 Suma de cuadrados de prediccin: PRESS (mide la capacidad predictiva del modelo). Determinante de la matriz de correlaciones: DET (indica nivel de ortogonalidad) Hiptesis: relacin significativa (95%) entre X y valores Y Test de Fisher: F (prueba de significacin global) Test de Student: t (prueba de significacin individual en la regresin multiple) Multiparamtrica: Variable cuantitativa explicada Y Dos o mas variables cuantitativas explicativas X Y = 1X1 + 2X2 + 3X3 + + nXn +

Mtodos semicuantitativos - Topliss

Mtodos cuantitativos - QSAR 3D


Son mtodos netamente computacionales. Todos los programas tienen en cuenta la estructura tridimensional de la molcula, cmo afecta esta a las propiedades fisicoqumicas.

Clculos del potencial molecular de interaccin (PIM): Calculan las energas de interaccin de la molcula en estudio con unas sondas moleculares (grupos funcionales como: aminos, carbonilos, carboxilato, fenilo, etc.) que simulan aquellos grupos funcionales con los que podra encontrarse la molcula en estudio con el receptor o enzima. Programa: GRID.

CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis): Se elaboran matrices de datos, donde se incluyen las medidas de actividad, propiedades moleculares y valores de PIM. Aplica un anlisis estadstico multivariante sobre los datos de la matriz.

LUDI: A partir de grupos funcionales identificados de una protena busca en una base de datos los posibles ligandos. Requiere de una buena biblioteca de compuestos de estructura optimizada.