COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

DR. JORGE CHAVEZ MEZONES MEDICO INFECTOLOGO TROPICALISTA

ESPECTRO DE AGENTES INFECCIOSOS QUE ENFRENTA EL SISTEMA INMUNE

TIPOS DE ANTIGENOS
ANTGENOS EXGENOS 1 - ANTGENOS BACTERIANOS: a) Ag relacionadas con clulas bacterianas - Antgeno somtico (O): pared celular - Antgeno capsular: general polisacrido - Ag flagelar (H): una protena (flagelina) - Ag Fimbrial : Ag superficie bacilos con fimbrias b) Ag secretado por bacterias: - Exotoxinas - Enzimas

ANTGENOS ENDGENOS

1. ANTGENOS DE GRUPO SANGUINEO: a) A B y Rh 2. ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD: Antgenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) Antgeno Leucocitario Humano (HLA)

2 - ANTGENOS VIRALES: -Protena cubierta de Ag virales -Ag solubles (nucleoprotenas solubles: influenza)

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En contraste con lo que ocurre en el caso de los Ap o receptores de clula B, que pueden reconocer Ag libre, los receptores de clula T solo reconocen Ag que han sido procesados y presentados en el contexto de molculas codificadas por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC, del ingles major histocompatibility complex). El MHC fue estudiado inicialmente y llamado as como un complejo gentico que influye en la capacidad de un organismo de aceptar o rechazar tejido trasplantado de otro miembro de la misma especie. El MHC influye en la reaccin de un individuo a Ag de microorganismos infecciosos, y por tanto se le ha implicado en la susceptibilidad a enfermedades as como en el desarrollo de autoinmunidad.

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1.Contiene un grupo de genes que codifican protenas expresadas en la superficie de una amplia variedad de tipos de clulas. Major histocompatibility complex.

2.En el ser humano representa alrededor del 0.1% de todo el genoma y se localiza en el brazo corto del cromosoma 6. 3.A este grupo de genes tambin se les conoce como ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS o Sistema HLA (human leukocyte antigens). 4.El uso del trmino MHC hace referencia a esta serie de genes en general, mientras que el trmino HLA solo se refiere al MHC humano.

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5. Las molculas HLA/MHC participan en el reconocimiento del antgeno por parte de los Linfocitos T 6. Importancia en rechazo de un injerto de tejido o de un rgano trasplantado (histo: tejido compatibilidad) segn diferencias en las molculas del HLA entre individuos.

7. Estudios Gentica: ciertos genes HLA se relacionan con > vulnerabilidad a determinadas enfermedades (Esclerosis Mltiple, DM 1, Espondilitis anquilosante).
8. Controlan la respuesta inmunitaria y son presentadoras de antgeno.

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Linfocitos T: defensa frente a microbios intracelulares y activacin de Macrfagos y Linfocitos B. Para desempear esta funcin, los Linfocitos T deben interactuar con estos Macrfagos y Linfocitos B. Entonces los Linfocitos T solo pueden reconocer a estos microbios (antgenos) si son presentados en forma de pptidos con estas clulas.
MHC CLASE I: Presentan pptidos a los Linfocitos T citotxicos (LTC) CD8. MHC CLASE II: Presentan pptidos a los Linfocitos T cooperadores CD4. Para comprender como los Linfocitos T reconocen a los Ag extraos es necesario conocer la estructura y biosntesis de las molculas MHC y la asociacin de los Ag peptdicos.

Molculas de Clase I y Clase II a) Diagrama que muestra los dominios y segmentos transmembrana; las hlices y las lminas plegadas se observan en la parte superior.

b) Representacin esquemtica general de la superficie superior de una molcula clase I humana(HLA-A2). Las hebras que forman la lmina plegada se muestran como flechas gruesas en la direccin del amino al carboxilo; las -hlices estn representadas como cintas helicoidales rojas. Las superficies que se enfrentan hacia la parte interna de las 2 hlices y la superficie superior de la lamina forman un surco. Los 2 crculos negros representan un puente disulfuro intracatenario.

c) Vista lateral de la misma molcula que muestra la anatoma del surco y el plegamiento tpico tipo Ig de los dominios 3 y 2-microglobulina.

MOLECULAS CLASE I y II DEL CMH

Las molculas Clase I estn constituidas por una cadena polipptidica pesada, de 44 KDa, unida de manera no covalente a un polipptido mas pequeo de 12 KDa denominado 2-microglobulina.
La parte mas grande de la cadena pesada esta organizada en 3 dominios globulares 1 - 2 - 3 que protruyen de la superficie celular; una porcin hidrfoba fija la molcula en la membrana y una corta secuencia hidrfila transporta el extremo C- terminal al Interior del citoplasma.

DISTRIBUCIN TISULAR DE MOLCULAS CMH

En esencia, todas las clulas nucleadas poseen molculas clase I clsicas, los cuales expresan con abundancia en las clulas linfoides y mieloides, menos en el hgado, pulmn y rin y solo escasamente en el cerebro y msculo esqueltico. En los seres humanos, la superficie del citotrofoblasto extravelloso placentario carece de HLA-A y HLA-B, si bien en la actualidad hay evidencia de que puede expresar HLA-C. Lo que si esta bien establecido es que este citotrofoblasto velloso expresa HLA-G molcula presente en la medula, epitelio subcapsular del timo y monocitos sanguneos luego de activacin con el interfern .

Las molculas Clase II estn altamente restringidas y estn presentes solo en las celulas B, clulas dendrticas, macrfagos y epitelio del timo. Sin embargo, cuando celulas del endotelio capilar y celulas epiteliales de tejidos diferentes al timo, son activadas por agentes como el interfern expresan molculas clase II en su superficie y niveles mas altos de clase I.

DISTRIBUCION DE MHC
MHC CLASE I: Se expresan en cualquier tejido, prcticamente en la superficie de todas las clulas excepto los eritrocitos maduros y los trofoblastos. MHC CLASE II: Se expresan habitualmente (expresin constitutiva) en la superficie de Macrfagos, Monocitos, Clulas Dendrticas y Linfocitos B excepto Clulas Plasmticas. Todas tienen la capacidad de llevar a cabo el proceso de presentacin del antgeno. Las clulas que tpicamente solo expresan el MHC Clase I pueden ser inducidas a expresar molculas MHC Clase II y a regular el nmero de MHC Clase I. Capacidad de regulacin es importante en la erradicacin de infecciones vricas intracelulares.

DISTRIBUCION MHC
CLASE I
PRACTICAMENTE TODAS LAS CELULAS NUCLEADAS

CLASE II
MACROFAGOS MONOCITOS CELULAS DENDRITICAS LINFOCITOS B

CD4
PRESENTE EN LA SUPERFICIE DE 2/3 DE LOS LINFOCITOS T. INTERACTUA CON MOLECULAS MHC CLASE II EN LAS CELULAS PRESENTADORAS DE Ag Y AUMENTA LA AFINIDAD DE LA UNION. SON LOS LINFOCITOS T COLABORADORES (TH )

CD8
INTERACTUA CON LAS MOLECULAS MHC CLASE I EN LAS CELULAS ESTABILIZANDO LAS INTERACCIONES DEL LINFOCITO T CON LAS CELULAS PRESENTADOTRAS DE Ag. DESTRUYEN LAS CELULAS DIANA.

 Genes MHC clase I: codifican glucoprotenas que se expresan en la superficie de casi todas las clulas nucleadas; la principal funcin de los productos gnicos clase I es la presentacin de antgenos pptidos a clulas TC.
Genes MHC clase II: codifican glucoprotenas que se expresan sobre todo en clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas y clulas B), donde presentan pptidos antignicos procesados a clulas TH. Genes MHC clase III: codifican, adems de otros productos, varias protenas secretadas que desempean funciones inmunitarias, inclusive componentes del sistema de complemento y molculas relacionadas con la inflamacin.

LAS 2 CLASES DE MHC SE EXPRESAN DE MANERA DIFERENTE SOBRE LAS CLULAS.

La expresin de molculas MHC difiere entre tejidos. Las molculas del MHC CLASE I se expresan sobre todas las clulas nucleadas, aunque se expresan ms en clulas hematopoyticas. Las molculas del MHC CLASE II normalmente slo se expresan en un subgrupo de clulas hematopoyticas y en clulas del estroma del timo, aunque pueden ser expresadas por otros tipos de clula con la exposicin a la citocina inflamatoria IFN-. *En los seres humanos, las clulas T activadas expresan molculas del MHC de clase II. En el cerebro, casi todos los tipos de clulas son negativos para MHC de clase II, pero en la microglia, que se relaciona con macrfagos, las clulas son MHC de tipo II positivas.

La funcin de molculas del MHC es unirse a fragmentos peptdicos derivados de agentes patgenos y desplegarlos sobre la superficie celular para su reconocimiento por las clulas T apropiadas.

Las consecuencias casi siempre son nocivas para el agente patgeno (se mata a las clulas infectadas por virus, se activan los macrfagos para que maten bacterias que viven en sus vesculas intracelulares y se activan las clulas B para que produzcan anticuerpos que eliminen agentes patgenos extracelulares o para que los neutralicen).
Las molculas del CMH actan como marcadores de la superficie celular que permiten a las celulas infectadas enviar seales a las clulas T citotxicas y helper.

Dos propiedades separadas del MHC hacen difcil que los agentes patgenos evadan respuestas inmunitarias de esta manera. En primer lugar, el MHC es polignico: contiene varios genes diferentes de MHC de clase I y de MHC de clase II, de modo que cada individuo posee un grupo de molculas del MHC con diferentes rangos de especificidades de unin a pptidos.
En segundo lugar, el MHC es muy polimrfico; es decir, hay mltiples variantes de cada gen dentro de la poblacin en conjunto. De hecho, los genes del MHC son los ms polimrficos conocidos.

El polimorfismo y la poligenia contribuyen con la diversidad de las molculas del MHC expresadas por un individuo. El gran polimorfismo de los loci del MHC clsicos asegura una diversidad en la expresin gnica del MHC en la poblacin en conjunto. La poligenia, presencia de varios genes diferentes, relacionados y con funciones similares, garantiza que cada individuo produzca varias molculas del MHC diferentes. El polimorfismo y la poligenia se combinan para producir la diversidad de las molculas del MHC que se observan dentro de un individuo y en la poblacin total.

Los superantgenos difieren de otros Ag protenicos, porque son reconocidos por clulas T sin ser procesados para generar pptidos que son capturados por molculas del MHC Clase II. La fragmentacin de un superantgeno destruye su actividad biolgica. Adems de adherirse a molculas del MHC de clase II, los superantgenos tienen la capacidad de unirse a la regin V de muchos receptores de clula T.

Los superantgenos se unen de manera directa a receptores de clula T y a molculas del MHC Los superantgenos pueden unirse de modo independiente a molculas del MHC de clase II y a receptores de clula T, al adherirse al dominio V del receptor de clula T (TCR), lejos de las regiones determinantes de complementariedad, y a las superficies externas de la molcula del MHC de clase II, fuera del sitio de unin al pptido.

MOLCULAS MHC CLASE I Y CLASE II TRANSPORTAN PPTIDOS A LA SUPERFICIE CELULAR DESDE 2 COMPARTIMIENTOS INTRACELULARES

Agentes infecciosos pueden replicarse en 2 compartimientos intracelulares

2 compartimientos intracelulares principales, separados por membranas. 1.Citosol, que tambin se comunica con el ncleo mediante los poros nucleares localizados en la membrana nuclear. 2. Sistema vesicular: RE, Golgi, endosomas, lisosomas y otras vesculas intracelulares. Es continuo con el LEC. Vesculas secretoras brotan del RE y son transportadas por medio de fusin con membranas de Golgi para mover contenido vesicular fuera de la clula, mientras que el material extracelular se capta mediante endocitosis hacia los endosomas.

 Los virus y ciertas bacterias se replican en el citosol o en el compartimiento nuclear contiguo (sgte. figuraprimer panel), mientras que muchas bacterias patgenas y algunos parsitos eucariticos se replican en los endosomas y en los lisosomas que forman parte del sistema vesicular (sgte. figura-tercer panel). Ag exgenos derivados de agentes infecciosos extracelulares o de otras clulas infectadas por agentes patgenos tambin pueden entrar al citosol de clulas presentadoras de antgeno especializadas.

LOCALIZACION DE AGENTES PATGENOS Y SUS PRODUCTOS: CITOSOL O EN SISTEMA VESICULAR DE LAS CLULAS.

Todos los virus y algunas bacterias se replican en el compartimiento citoslico. Sus Ag son presentados por molculas del MHC de clase I a clulas T CD8.

Ag exgenos de una clula moribunda infectada por virus que es fagocitada por una clula dendrtica pueden retrotransportarse al citosol, donde es posible que se degraden y que sean cargados sobre molculas MHC de clase I.

Otras bacterias y parsitos son captados en endosomas, por clulas fagocticas especializadas como macrfagos. Ah son eliminados y degradados, Sus Ag son presentados por molculas del MHC de clase II a clulas T CD4.

Protenas derivadas de agentes patgenos extracelulares pueden entrar al sistema de vesculas intracelular al unirse a receptores de superfi cie, lo cual va seguido por endocitosis.

El sistema inmunitario tiene diferentes estrategias para eliminar agentes patgenos del citosol y del sistema endosmico. Las clulas infectadas por virus o por bacterias citoslicas son eliminadas por clulas T citotxicas, que se distinguen por la molcula correceptora CD8. La funcin de las clulas T CD8 es matar clulas infectadas; este es un importante medio para eliminar fuentes de nuevas partculas vricas y bacterias citoslicas obligadas, lo que libera al hospedador de la infeccin.

Los agentes patgenos y sus productos ubicados en los compartimientos vesiculares de las clulas los detecta una clase diferente de clula T, distinguida por la molcula correceptora CD4.
Los primeros subgrupos CD4 efectores que se reconocieron fueron el de las clulas TH1, que activan a los macrfagos para matar a los patgenos intracelulares y que ayuda a las clulas B para generar Ap, y el de las clulas TH2, que responden a parsitos y ayudan en la produccin de Ap.

Los antgenos endgenos (celeste) y exgenos (rojos) utilizan vas de presentacin de antgeno distintas. El modo en que el Ag penetra en las clulas y el sitio de su procesamiento determinan que los pptidos antignicos se unan a molculas MHC clase I en el retculo endoplsmico rugoso o a molculas clase II en compartimientos endocticos.

GRACIAS
jorge- -chavez@hotmail.com