ANTIHISTAMINICOS

Histamina y su Historia.
En 1907 se sintetiz la b-imidazoletilamina.
Se detect como estimulante uterino en
extractos de cornezuelo de centeno
(contaminantes casuales)
En 1910-1911 Dale y Laidlaw
Estimulaba numerosos msculos lisos
Accin vasodepresora
En 1927 Best, Dale, Dudley y Thorpe aislaron
la histamina de muestras de Hgado y pulmn
frescas
Amina presente en todos los tejidos Histos
Histamina
Histamina y su Historia.
En 1929 Lewis y col. Sustancia H liberada
de las clulas de piel por la accin de
estmulos traumticos. Iguales propiedades
a la Histamina
En los aos 30 en el Instituto Pasteur se
desarrollaron los primeros antihistamnicos
(fenbenzamina y pirilamina)
En 1946 en EEUU se descubri la
difenhidramina y la tripelenamina
En 1966 Ash y Schild: Receptores H1
En 1972 Black y col: Receptores H2/ Anti H2.
En 1983 Arrang y col: Receptores H3

Estructura primaria de la
Histamina
La Histamina
Hidroflica
Anillo Imidazol y grupo amino unidos por dos metilenos
Forma activa: Tautmero monocatinico
Anlogos: 2-metilhistamina (RH1)
4(5) metilhistamina (RH2)
(R) - - metilhistamina (RH3)
Sntesis a partir de histidina gracias a la L-histidina
descarboxilasa. -fluorometil-histidina
Otros sitios de sntesis cl epidermicas, mucosa gstrica
y neuronas del SNC
Distribucin: mayora de los tejidos excepto plasma y
lquidos corporales.
Depsitos: mastocitos y basfilos
Histamina. Metabolismo

Metilacin (principal mecanismo)





Desaminacin Oxidativa
Histamina N-metilhistamina
Histamina
N-metil-transferasa
MAO
cido N-metilimidazol
actico
Histamina
Imidazol actico
Diaminooxidasa
DAO
Histamina. Funciones
Participacin en las reacciones alrgicas
Liberacin de otros mediadores
Regulacin de la liberacin de
mediadores
Liberacin de histamina por accin de
frmacos, pptidos, venenos y otros
Acumulaciones de clulas cebadas y
basfilos
Secrecin de cido por el estmago
Sistema nervioso central
Histamina. Efectos Farmacolgicos
Efectos locales o sistmicos en msculos lisos y
glndulas.

Constriccin de M liso extravascular Bronquios e
Intestino H1

Glndulas exocrinas: regula la secrecin de c en el
estmago H2

Formacin de edema y estimulacin de
terminaciones de nervios sensitivos H1 g prurito

Vasculares: Vasodilatacin capilar , resistencia
vascular perifrica, hipotensin arterial, hiperemia.
H1 (endotelio) > afinidad, inicio rpido, corta duracin
H2 (Musc liso) vasodilatacin mas lenta y sostenida
Histamina. Efectos Farmacolgicos
Respuesta triple (Lewis 1927)
Rubor localizado hiperemia o eritema
papula

Corazn
Inotropismo positivo (estimula la entrada de
Ca+) H2
Cronotropismo positivo H2
Enlentecimiento de la conduccin A-V H1
automatismo, puede producir arritmias H2

Choque histamnico
Vasodilatacin capilar
permeabilidad capilar
Histamina
CH
2
-CH
2
-NH
2
HN N
- imidazoletilamina
Principal Mediador!
Histamina
Sntesis
GAG
otros
Estmulo
1. Inmunolgico
2. Mecnico

Autacoide
Histamina
M
e
t
a
b
o
l
i
s
m
o

Histamina
CH
2
-CH
2
-NH
2
HN N
L
E
C
LI
C
A B
G
A B
?
Histamina
CH
2
-CH
2
-NH
2
HN N
L
E
C
LI
C
G
A B
H1 Gq
H2 Gs
H3 - ?
Receptores de la
Histamina
Caractersticas
Receptor/
Caracterstica
H1 H2 H3
Ubicacin
Vasos Sanguneos,
ML vas areas y
GI, corazn, SNC
Mucosa gstrica,
tero, corazn, SNC
Neuronas en SNC,
vas areas y en GI
2do Mensajero Ca
++
AMPc ?
Efecto de la
Estimulacin
Prurito, dolor,
permeabilidad vasc,
hipotensin,
enrojecimiento,
broncoconstriccin,
entre otros
Secrecin cida
pptica, secrecin
moco vas areas,
Aumenta la sntesis
y liberacin de
Histamina; es
modulador de otros
Histamina
Efectos
Histamina
?
Antihistamnicos
Receptor H1: antialrgicos
Receptor H2: anticidos
Antihistamnicos (H1)
1. Antagonistas fisiolgicos
2. Antagonistas de su liberacin
3. Antagonistas competitivos del
Receptor H1
CH
2
-
CH
2
-NH
2
H
N
N
G
A B
Antagonistas H1
Absorcin variable
Administracin: vo, im, iv, top
Vida varia entre drogas
Antagonistas H1
Primera Generacin:
Segunda Generacin:
Ciclizina
Ciproheptadina
Clemastine
Clorfeniramina
Difenhidramina
Dimenhidrinato
Doxilamina
Hidroxizina
Meclizina
Pirilamina
Prometazina
Acrivastatina
Astemizol
Cetirizina: de Hidroxi
Desloratadina (3era?)
Fexofenadina (3era?)
Ketotifeno
Loratadina
Terfenadina: Fexo
Antagonistas H1
1e
ra
2d
a
0
5
10
15
20
H
o
r
a
s
1era 2da
1e
ra
Antagonistas H1
Efectos Anti-H1
Antialrgicos/inflamatorios
Liberacin disminuida de mediadores qumicos
(histamina, PGD2 y otras) de basfilos y mastocitos
Activacin y acumulacin disminuida de PMNs
Produccin disminuida de Superxido, LTC4, etc.
Expresin disminuida de CAMs
Nociceptivos
Anestesia
Antagonistas H1
Efectos NO
Anti-H1
Sedacin en OTC
- Cuidado en nios!
Antivrtigo
Antiemtico (embarazo)
Bloqueo 5-HT
Bloqueo -1
Sedacin prequirrgica
Anestsico?
Antagonistas H1 - Usos
Sntomas alrgicos
Reacciones anafilcticas
NO slos en asma
Sedacin
EFECTO ANTI H1
EFECTOS NO ANTI H1
Vrtigo
Nuseas/Vmitos
Sntomas Parkinson (raro)
Antagonistas H1
Contraindicaciones (pocas)
Maquinaria pesada
Combinacin con KETOCONAZOL
Enfermedad renal/heptica
Enfermedad cardaca (arritmias!)
Toxicidad (tipo Atropina)
Dry as a bone (resequedad mucosas)
Red as a beet (vasodilatacin facial)
Hot as a hare (aumento temp corporal)
Mad as a hatter (desorientacin, etc)
Blind as a bat (pupilas dilatadas)
Antagonistas H2
H2
Gs
AMP
AMPc
PK
K
+
H
+
ATP
H
Anti H2
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Clula
Parietal
Cl
-
Antagonistas H2
Absorcin excelente
Efecto 1er paso impte (no Nizatidina)
Cimetidina, Ranitidina: iv
Todos: vo
Antagonistas H2 - ADVERSOS
Raros muy seguros
Cimetidina: inhibicin impte CYP 450
Desplazamiento andrgenos:
- ginecomastia / impotencia
- galactorrea
warfarina, fenitona,
propranolol, quinidina,
cafena, lidocana,
alprazolam, teofilina,
carbamazepina, diazepam,
antagonistas Ca
++
ms comunes: cefalea, mareo, somnolencia,
otros SNC
Agonista Inverso de
Recetores de Histamina
Antihistamnicos H1
1ra Generacin
Antihistamnicos H1 1ra Generacin
Efecto de Antihistamnicos H1
Efecto Antihistamnico H1
1ra Generacin
Inhibidores competitivos reversibles de la interaccin
Histamina - receptor H1
Acciones farmacolgicas y aplicaciones teraputicas
similares
Cruzan la barrera hematoenceflica
Efecto anticolinrgico al actuar sobre receptores
muscarnicos
Efecto anestsico local (altas dosis)
Absorcin: Buena por VO, Alcanzan concentraciones
estables aprox a las 2 horas.
Metabolismo: Heptico Sistema microsomal.
Excrecin: Renal de metabolitos
Efecto Antihistamnico H1
1ra Generacin
Msculo Liso:
Inhiben casi todas las respuestas del ML a la histamina.

Eritema y Prurito:
Supresin

Glndulas exocrinas:

No inhiben la secrecin gstrica.

Suprimen las secreciones de glndulas salivales, lacrimales y otras
secreciones exocrinas inducidas por la histamina. Efecto
muscarinico.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata:

Solo algunos efectos.
Efecto Antihistamnico H1
1ra Generacin
Sistema Nervioso Central:

Estimula: inquietud, nerviosismo e incapacidad para conciliar el
sueo, Convulsiones.

Deprime: disminucin del estado de alerta, tiempo ms lentos de
respuesta, somnolencia. (etanolaminas)

Capacidad de reducir la cinetosis: dimenhidrinato difenhidramina
prometazina (bloqueo muscarnico)

Anticolinrgicos:

Bloqueo de receptor muscarnico
Sequedad de mucosas y retencin urinaria
Antihistamnicos H1
2da Generacin
Antihistamnicos H1
2da Generacin
Antihistamnicos H1
2da Generacin
Bloquean en forma competitiva y reversible los
receptores H1 de la Histamina (perifricos)

No atraviesan la barrera hemato-enceflica

Unin a protenas plasmticas elevada

Vida media prolongada

Retardo en el inicio de accin farmacolgica

Absorcin oral buena

La mayora se metabolizan en el hgado y todos tienen
excrecin renal

Los metabolitos suelen ser activos
Propiedades Farmacocinticas y Farmacodinmicas
de los Antihistamnicos

Inicio del efecto Interferencia con
alimentos
Tmx (h) Metab heptico T
1/2
Eliminacin
Astemizol 1-5 das Absorcin 1 Si CYP 3A4 20-24 horas*
10-20 das**
Fecal
Cetirizina
(Metabolito activo
de Hidroxicina)
1-2 horas No 1 No 7-10 horas 70% renal
10% fecal
Ebastina 1-4 horas Absorcin 3-6 Si CPY 3A4 Minutos*
10-16 horas**
40% renal
6% fecal
Loratadina 2-4 horas Absorcin 1,4-1,6 Si CYP 3A4 12-15 horas
17 horas
50% renal
50% fecal
Mizolastina 3-4 horas No 1 Poco 8-13 horas --
Terfenadina 1-2 horas Absorcin 2,5 Si CYP 3A4 8,5 horas*
13,4 horas**
40% renal
60% fecal
* frmaco ; ** metabolito
Propiedades Farmacocinticas y
Farmacodinmicas de los Antihistamnicos
Inicio del efecto Interferencia con
alimentos
Tmx (h) Metab heptico T
1/2
Eliminacin
Desloratadina 1-2 horas No
Unin prote
plasm 83 a 87%
3 No 27 horas 50% renal
50% fecal

Fexofenadina 1-2 horas Absorcin
No cruza BHE
Unin prot
plasm 70%
1,3 No 11-15 horas 10% renal
80% fecal
* frmaco ; ** metabolito
Propiedades Farmacocinticas y
Farmacodinmicas de los Antihistamnicos
Efectos adversos de los
Antihistamnicos H1
Efectos Adversos
TGI: nuseas, vmitos,
diarrea, estreimiento,
epigastralgia en algunos
casos, h del apetito Ej:
Astemizol y Azelastina.

SNC: sedacin Ej:
Cetirizina y Azelastina

CARDIOVASCULAR:
prolongacin del
intervalo QT por bloqueo
de los canales de K+
torsades de pointes
Terfenadina y Astemizol

OTROS: cefalea, rash,
hipersensibilidad, y
anafilaxia
Taquicardia Ventricular en forma de
Torsades de pointes
Efectos Adversos
Interacciones Medicamentosas
Efectos Adversos
Interacciones Medicamentosas
Antiretrovirales: CYP 3A4 (ritonavir, aciclovir)

Se recomienda precaucin con frmacos
depresores del SNC
(neurolpticos,Benzodiacepinas,antidepresivos,opic
eos,IMAO etc)

Desloratadina ni Fexofenadina tienen interacciones
con CYP3A4.
Indicaciones Teraputicas
Rinoconjuntivitis alrgica.
80% en nios y 30% de los adultos, dismunuye la
rinorrea, prurito y estornudos, pero carecen de efecto en
la obstruccin nasal (edema de la mucosa)
Rinitis alrgica estacional: buena respuesta
Rinitis alrgica perenne: respuesta menor

Asma
Cuando coexiste con rinitis alrgica

Urticaria y Angioedema

Dermatitis atpica

Embarazo y lactancia. FDA categora B o C.