BPM Validacion Procesos

Validación de
Procesos
Rebeca Rodríguez
Experto Nacional en
Medicamentos, FDA
Temario
 Requisitos Regulatorios
 Referencias de Validación
 Definiciones
 Elementos de Validación
 Tipos de Validación
 Métodos Estadísticos y
Herramientas para Validación
5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 2
Temario
 Resumen
 Acrónimos
 Referencias

Requisitos
Regulatorios
Requisitos
Regulatorios
 21 CFR 211.110(a) – “Tales
procedimientos de control se deben
establecer para monitorear la
producción y validar el desempeño
de aquellos procesos de fabricación
que puedan ser responsables de
causar variabilidad en las
características del material en-
proceso y el producto farmacéutico.”

Requisitos
Regulatorios
 21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán y
seguirán procedimientos escritos apropiados,
diseñados para prevenir la contaminación
microbiológica de productos farmacéuticos
que pretendan ser estériles. Tales
procedimientos incluirán la validación de
cualquier proceso de esterilización.”

Requisitos
Regulatorios
 211.68 Equipo automático,
mecánico y electrónico
 211.100 Procedimientos escritos;
desviación
 211.165 Pruebas y autorización
para la distribución

Requisitos
Regulatorios
 Ingredientes activos (APIs)
– La sección 501(a)(2)(B) del Acta
de FDA (FD&C Act) requiere que
todas las drogas (medicamentos)
sean fabricados, procesados,
empacados y almacenados de
acuerdo con las buenas prácticas
de manufactura
Requisitos
Regulatorios
– La definición de “droga” en el
Acta incluye los ingredientes
activos
– Las regulaciones de BPM (21 CFR
210 y 211) aplican solamente a la
preparación de productos
farmacéuticos
Requisitos
Regulatorios
– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH
Q7A la guía oficial para la
fabricación de ingredientes
activos
– No son requisitos legales

Requisitos
Regulatorios
– Los procesos de fabricación de
ingredientes activos se deben
validar, pero las expectativas
difieren en algunos aspectos de
aquellas para productos
farmacéuticos

Referencias de
Validación
Referencias de
Validación
 Pauta en Principios Generales de
Validación de Proceso (FDA, Mayo
1987)*
– Define los principios generales que
FDA considera como elementos
aceptables de validación de proceso
para la preparación de medicamentos
humanos y veterinarios.
– No son requisitos legales

Referencias de
Validación
 Orientación de Validación de
Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^
– Suministra guía sin compromiso para
las autoridades regulatorias para uso
en la regulación de dispositivos
médicos.
– Suministra sugerencias generales de
las formas como los fabricantes
pueden prepararse para y realizar las
validaciones de proceso.
Definiciones
Definiciones
 Calificación de Instalación (IQ):
Establecer por evidencia objetiva que
todos los aspectos claves del equipo
de proceso y la instalación de
sistemas auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del
fabricante, y las recomendaciones
del abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.^

Definiciones
 Calificación Operacional (OQ):
Establecer por medio de
evidencia objetiva los límites de
control de proceso y los niveles
de acción que resultan en un
producto que cumpla con todos
los requerimientos
predeterminados.^
Definiciones
 Calificación de Desempeño (PQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva que los procesos, bajo
condiciones anticipadas, producen de
manera consistente un producto que
cumple con todos los requerimientos
predeterminados.^

Definiciones
 Validación: Establecer evidencia
documentada que proporciona un
alto grado de aseguramiento de
que un proceso específico
producirá consistentemente un
producto que cumpla con sus
especificaciones y atributos de
calidad predeterminados.*
Definiciones
 Validación de Procesos:
Establecer por medio de
evidencia objetiva que un proceso
produce de manera consistente
un resultado o que un producto
cumple con los requerimientos
predeterminados.^

Definiciones
 Validación Prospectiva: Validación
conducida antes de la distribución de
un producto nuevo, o producto hecho
bajo un proceso de fabricación
revisado, donde las revisiones pueden
afectar las características del
producto.*

Definiciones
 Validación Retrospectiva:
Validación de un proceso para un
producto ya en distribución
basada en datos acumulados de
producción, de prueba y de
control.*

Definiciones
 Protocolo de Validación: Un plan
escrito que indica cómo la validación
será conducida, incluyendo los
parámetros de prueba, las
características del producto, equipo
de fabricación, y puntos de decisión
en lo que constituye un resultado de
prueba aceptable.*

Definiciones
 Protocolo de validación de proceso:
Un documento que indica como se
realizará la validación, incluyendo
parámetros de prueba, características de
producto, equipo de fabricación, y puntos
de decisión en lo que constituye un
resultado de prueba aceptable.^

Definiciones
 El “peor caso”: Un conjunto de
condiciones que abarcan
circunstancias y límites de proceso
superiores e inferiores, incluyendo
aquellos dentro de procedimientos
operacionales estándar, que plantean
la mayor oportunidad de fallo de
proceso o producto en comparación
con condiciones ideales.*

Definiciones
 ICH Q7A (Ingredientes
Farmacéuticos Activos)
– Calificación de Diseño (DQ):
verificación documentada de que el
diseño propuesto para las
facilidades, equipo o sistemas es
adecuado para el propósito
intencionado

Definiciones
– Calificación de Instalación (IQ):
equipo o sistemas, como instalados
o modificados, cumplen con el
diseño aprobado, las
recomendaciones del fabricante y/o
los requerimientos del usuario

Definiciones
– Calificación Operacional (OQ):
equipo o sistemas, como instalados
o modificados, ejecutan como
intencionado a través de los rangos
de operación anticipados

Definiciones
– Calificación de Desempeño (PQ):
equipo y los sistemas auxiliares, al
conectarlos, pueden ejecutar
efectiva y reproduciblemente
basado en las especificaciones y
método de proceso aprobado

Elementos de
Validación
Elementos de
Validación
 Validación: Establecer evidencia
documentada que proporciona un
alto grado de aseguramiento de
que un proceso específico
producirá consistentemente un
producto que cumpla con sus
especificaciones y atributos de
calidad predeterminados.*
*Pauta de Validación de
5/4/04
FDA
Taller de Validacion OMS, Guatemala 31
Elementos de
Validación
 Los tres componentes de ésta
definición incluyen:
– Evidencia documentada
– Reproducibilidad
– Especificaciones y atributos de
calidad predeterminados

Elementos de
Validación
 Evidencia documentada
– Incluye los experimentos, datos y
resultados analíticos que apoyan la
fórmula maestra, las especificaciones
de producto en-proceso y terminado, y
el proceso de fabricación aprobado.

Elementos de
Validación
 Reproducibilidad
– Se deben fabricar múltiples lotes (por
lo menos tres) de tamaño comercial
para demostrar que el proceso es
reproducible.
– ¿Se demuestra reproducibilidad
solamente demostrando que los lotes
de validación cumplen con las
especificaciones del producto?

Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Elementos de
Validación
 Especificaciones y atributos de
calidad predeterminados
– Los controles para producto en-
proceso y las especificaciones para el
producto farmacéutico deben haber
sido establecidas durante el
desarrollo del proceso y del producto.

Elementos de
Validación
 Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
– Especificaciones, tales como dureza y
tamaño de partícula, deben establecerse
previo a la validación del proceso y deben
incluirse en el protocolo de validación.
– El uso de corridas de desarrollo para
establecer especificaciones y validar el
proceso a menudo causa problemas.

Elementos de
Validación
 La validación de un proceso es el
mecanismo o sistema usado por
el fabricante para planear,
obtener datos, registrar datos, e
interpretar datos.

Elementos de
Validación
 Esas actividades caen en tres
fases:
1) una calificación inicial del
equipo usado y la disposición de
los servicios necesarios -también
conocida como calificación de
instalación (IQ);

Elementos de
Validación
 Esas actividades caen en tres fases:
2) una demostración de que el proceso
producirá resultados aceptables y
establecerá limites (en el peor de los
casos) de los parámetros del proceso -
también conocida como calificación
operacional (OQ); y

Elementos de
Validación
 Esas actividades caen en tres
fases:
3) establecimiento de la
estabilidad del proceso a largo
plazo - también conocida
como calificación de
desempeño (PQ).

Elementos de
Validación
 Formar equipo multi-funcional
– Aseguramiento de calidad
– Ingeniería
– Fabricación
– Laboratorio
– Servicios técnicos

Elementos de
Validación
 Formar equipo multi-funcional
– Investigación y desarrollo
– Asuntos regulatorios
– Ingeniería clínica
– Compras / planeación

Elementos de
Validación
 Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Plan de Validación Maestro
 procesos que se van a validar
 el programa de las validaciones
 las interrelaciones entre los procesos

que se van a validar
 el tiempo para las revalidaciones

Elementos de
Validación
 Desarrollar el protocolo de validación
– Identificación del proceso que se va a validar
– Identificación de el (los) producto(s) que se van a
fabricar usando este proceso
– Criterios objetivos y que se pueden medir para
una validación exitosa
– Longitud y duración de la validación

Elementos de
Validación
– Turnos, operadores, equipo que se va a usar
en el proceso
– Identificación de servicios para el equipo de
proceso y la calidad de los servicios
– Identificación de los operadores y
calificación del operador requerido
– Descripción completa del proceso

Elementos de
Validación
– Especificaciones relevantes que se relacionan
con el producto, componentes, materiales de
fabricación, etc.
– Cualquier control o condición especial que se
coloque en los procesos precedentes durante la
validación

Elementos de
Validación
– Parámetros de proceso que se van a
monitorear, y métodos para controlar y
monitorear
– Características de producto que se van a
monitorear y métodos para monitorear
– Cualquier criterio subjetivo usado para
evaluar el producto

Elementos de
Validación
– Definición de lo que constituye no-
cumplimiento para los criterios que se pueden
medir y los criterios subjetivos
– Métodos estadísticos para recolección y análisis
de datos
– Consideración del mantenimiento y
reparaciones de equipo de fabricación
– Criterios para revalidación

Elementos de
Validación
 Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Determinar qué se debe verificar / medir
– Determinar cómo se debe verificar / medir
– Determinar cuanto se debe verificar / medir, es
decir significancia estadística
– Determinar cuando verificar / medir

Elementos de
Validación
 Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Definir los criterios de aceptación /
rechazo
– Definir la documentación requerida
– Resolución de discrepancias

Elementos de
Validación
 Calificación de Instalación (IQ)
– ¿Está instalado de manera correcta?
(Considerando los requerimientos del
suplidor del equipo)
– ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares
necesarios para operar correctamente?
– ¿Son estables los sistemas auxiliares?

Elementos de
Validación
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
variaciones en los sistemas auxiliares?
– ¿Debe estar nivelado el equipo?
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
vibración del equipo?
– ¿Afectan las condiciones ambientales el
desempeño del proceso?

Elementos de
Validación
– Consideraciones importantes
 Características de diseño del equipo (por
ejemplo, facilidad de limpieza de los
materiales de construcción, etc.)
 Condiciones de instalación (cableado,
servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)
 Calibración, mantenimiento preventivo,
programa de limpieza

Elementos de
Validación
 Características de seguridad
 Documentación del suplidor, dibujos y manuales
 Documentación del “software”
 Lista de repuestos
 Condiciones ambientales (tales como
requerimientos para cuartos limpios,
temperatura, humedad)

Elementos de
Validación
 Calificación Operacional (OQ)
– En esta fase los parámetros de proceso
deben ser retados para asegurarse de
que resultarán en un producto que
cumpla todos los requerimientos
deifnidos bajo todas las condiciones de
fabricación anticipadas, incluyendo “el
peor de los casos”.

Elementos de
Validación
– Durante la producción de rutina y el
control de proceso, es deseable
medir los parámetros de proceso y/o
características de productos para
permitir el ajuste del proceso de
fabricación en varios niveles de
acción y mantener un estado de
control.
Elementos de
Validación
– Esos niveles de acción deben ser
evaluados, establecidos y
documentados durante la validación
del proceso para determinar la
capacidad del proceso y la habilidad
para evitar acercarse a las
"condiciones del peor de los casos“.

Elementos de
Validación
– Cuando se comienza el proceso, ¿opera
el equipo como se requiere?
– ¿Conectan y desconectan los
relevadores (“relays”) cuando se
alcanzan los valores establecidos?
– ¿Abren y cierran las válvulas a los
valores especificados?

Elementos de
Validación
– ¿Están el agua de enfriamiento u otros
fluídos necesarios para el proceso
fluyendo a la velocidad requerida para el
desempeño especificado?
– ¿Suenan las alarmas a los valores
establecidos?
– ¿Se conocen los parámetros de control?

Elementos de
Validación
– ¿Están los instrumentos que miden los
parámetros calibrados?
– ¿Es el desempeño del equipo estable?
– ¿Se han determinado itinerario y
actividades de mantenimiento del
equipo para el desempeño adecuado
a largo plazo?

Elementos de
Validación
– En resumen: ¿Opera el proceso
dentro de los límites establecidos?

Elementos de
Validación
 Límites de control de proceso (tiempo, temperatura,
presión, condiciones de configuración, etc..)
 Parámetros de software
 Especificaciones de materia prima
 Procedimientos de operación de proce
 Requerimientos de manejo de material

Elementos de
Validación
 Control de cambios de proceso
 Estabilidad y capacidad a corto plazo del
proceso (estudios de latitud y tablas de
control)
 Modos de falla potencial, niveles de
acción y condiciones en el peor de los
casos (modo de falla y análisis de efectos
(FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA))

Elementos de
Validación
 Entrenamiento
 El uso de técnicas estadísticamente válidas
tales como experimentos de muestreo
para establecer parámetros claves del
proceso y experimentos diseñados
estadísticamente para optimizar el proceso
se pueden usar durante esta fase.

Elementos de
Validación
– Prueba en el peor de los casos
 Los parámetros de proceso deben ser
estudiados para asegurar que darán
como resultado productos que cumplan
todos los requerimientos definidos bajo
todas las condiciones anticipadas de
fabricación.

Elementos de
Validación
 Prueba en el peor de los casos
– ¿Cuáles son las condiciones que
pueden afectar el proceso
negativamente?
– Analizar cómo se comporta el proceso
cuando esas condiciones ocurren
– Identificar señales cuando esas
condiciones ocurren

Elementos de
Validación
– Entender reacción del proceso cuando se
dan esas condiciones
– Incluir información acerca de “el peor de los
casos” en el plan y los métodos de control
del proceso
– No se ejecuta para determinar
reproduciblidad

Elementos de
Validación
 Prueba en el peor de los casos (Para
procesos dependiente del equipo)
– Diseño de Experimentos
 Límites operacionales
 Límites ambientales
 Cambios en lotes de material
 Cambio de operadores
 Movimiento de equipo de fabricación
 Otros

Elementos de
Validación
(Procesos dependientes del
personal)
– Fuentes de tensión
 Límites ambientales (comodidad, factores
ergonómicos)
 Fatiga
 Tareas repetitivas
 Otros

Elementos de
Validación
(Para sistemas auxiliares)
– Desempeño bajo condiciones de
estrés
 Carga máxima que se puede utilizar

Elementos de
Validación
 Calificación de Desempeño (PQ)
– En esta fase el objetivo clave es
demostrar que el proceso producirá
de manera consistente un producto
aceptable bajo condiciones normales
de operación.

Elementos de
Validación
– Los estudios del proceso deben simular
las condiciones que se encontrarán
durante la fabricación real.
– Estos estudios deben incluir el rango de
condiciones tal como se define por los
diferentes niveles de acción permitidos
en procedimientos operativos tal como
se establece la fase OQ.

Elementos de
Validación
– Los estudios deben repetirse
suficientes veces para asegurar que
los resultados sean significativos y
consistentes.
– Los datos de proceso y de producto
se deben analizar para determinar
cual es el rango normal de variación
para el proceso.
Elementos de
Validación
– Conocer la variación normal del
proceso es importante para
determinar si está operando en un
estado de control y si es capaz de
producir el resultado específico de
manera consistente

Elementos de
Validación
 Parámetros de producto y proceso y
procedimientos establecidos en OQ
 Aceptabilidad del producto
 Aseguramiento de la capacidad de
proceso tal como se establece en OQ
 Repetibilidad del proceso, estabilidad
del proceso a largo plazo
Elementos de
Validación
 Resultados de OQ y PQ
– Desarrollo de atributos para
monitoreo y mantenimiento
continuos.
– Los datos de proceso y de producto
deben ser analizados para identificar
y eliminar o reducir cualquier
variación debida a causas
controlables.
Elementos de
Validación
 Causas controlables de variación
– Temperatura
– Humedad
– Variaciones de suministro eléctrico
– Vibración
– Contaminantes ambientales
– Pureza del agua usada en el proceso

Elementos de
Validación
 Causas controlables de variación
– Luz
– Factores humanos (entrenamiento,
factores económicos, tensión, etc.)
– Variabilidad de los materiales
– Desgaste del equipo

Elementos de
Validación
 Informe final
– Resume y presenta todos los
protocolos y resultados
– Deriva conclusiones relacionadas con
el estado de validación del proceso
– Debe ser revisado y aprobado por el
equipo de validación y la
administración

Elementos de
Validación
 Mantenimiento de un estado de
validación
– Monitoreo y control
 Investigar causa de tendencias
negativas
 Tomar acción correctiva/preventiva
 Considerar revalidación

Elementos de
Validación
validación
– Cambios en los procesos y/o el
producto se deben evaluar para
detectar efecto y extensión de
revalidación considerada
 Procedimientos
 Equipo
 Personal

Elementos de
Validación
validación
– Cambios en materia prima
 Ingrediente activo
 Excipientes
– Referirse a guías “SUPAC” de FDA

para ver ejemplos de clasificación de
cambios

Elementos de
Validación
validación
– Estado de control continuado
 Cambios en la materia prima y/o procesos, que
pasen sin ser detectados, y considerados en el
momento como sin consecuencias (por ejemplo,
un proceso de esterilización).
 La revalidación periódica se debe considerar
para ese tipo de proceso.

Elementos de
Validación
 Revalidación
– Evaluación documentada; debe incluir:
 resultados históricos a partir de indicadores
de calidad
 cambios en los productos
 cambios en el proceso
 cambios en el requerimiento externo

(regulaciones o normas)
 otros

Elementos de
Validación
 Revalidación
– Puede no ser tan extensa como la
validación inicial
– Ejemplos para discusión
 Una nueva pieza de equipo
 Cambio en suplidor de materia prima

Elementos de
Validación
 Ejemplos de razones para revalidar
– Cambios en el proceso
– Cambios en el diseño de producto que
afectan el proceso
– Tendencias negativas en indicadores de
calidad
– Transferencia de procesos desde una
instalación a otra

Elementos de
Validación
Productos APIs
farmacéuticos
Validar todos los Validar los pasos
pasos de de fabricación
fabricación, tales críticos que
como limpieza, pueden afectar
pesadas, medidas, la calidad y
mezclado, llenado, pureza del API
empaque y
etiquetado
Elementos de
Validación
Formas Sólidas Orales
Elementos de
Validación
 Formas Sólidas Orales
– 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad
de la mezcla para asegurar
uniformidad y homogeneidad
– Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment,
DRAFT GUIDANCE, FDA, October
2003
Elementos de
Validación
 Pauta de FDA para pruebas de
uniformidad y homogeneidad de
mezcla y unidades de formas
sólidas orales
– Describe los procedimientos para:
 Evaluar la adecuacidad de la mezcla
 Correlacionar los resultados para la
mezcla y las formas orales

Elementos de
Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas
Orales
 Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse
en la fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

Elementos de
Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas
Orales
 Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse
en la fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

Elementos de
Validación
 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
– Muestreo estratificado
 Muestrear unidades de producto a intervalos
predeterminados y colectar muestras
representativas de puntos específicamente
determinados durante las operaciones de
compresión o llenado que tienen el mayor
potencial para producir resultados de análisis
extremadamente altos o bajos.

Elementos de
Validación
– Los resultados de análisis del muestreo
estratificado se utilizan para:
 Monitorear las partes del proceso que es
responsable por la mayor variabilidad en el
proceso
 Desarrollar un procedimiento de control que
asegure una mezcla adecuada y uniformidad
de contenido en las unidades de producto
terminado

Elementos de
Validación
– Provee recomendaciones sobre cómo:
 Conducir muestreo y análisis de muestras
 Establecer los criterios iniciales para el muestreo
estratificado de unidades de formas sólidas orales
en-proceso y evaluación de resultados
 Analizar las muestras estratificadas y evaluar los
datos

Elementos de
Validación
 Correlacionar los resultados de la muestra
estratificada con los datos de la mezcla
 Evaluar la uniformidad de la mezcla
 Correlacionar los datos de la muestra estratificada

con los datos de las unidades terminadas y evaluar
la uniformidad de contenido

Elementos de
Validación
 Probar los lotes de exhibición y de validación para
adecuacidad de la mezcla
 Probar y evaluar los lotes de fabricación rutinaria
 Informar del uso de muestreo en la aplicación de

droga nueva (NDA, ANDA)

Tipos de Validación
 Prospectiva
– “Validación conducida antes de la
distribución de un producto nuevo, o
producto hecho bajo un proceso de
fabricación revisado, donde las
revisiones pueden afectar las
características del producto.”*
* Pauta de Validación de
FDA
 Prospectiva
– “Validación de procesos prospectiva
es requerida, particularmente para
aquellos productos que han sido
introducidos en los últimos 7 a 8
años, o para aquellos en los cuales
se han hecho cambios de
fabricación.”*Pauta para Inspección de
Formas Sólidas Orales, Enero
1994
 Prospectiva
– “La validación de procesos para APIs
se debe completar antes de la
distribución comercial del producto
final farmacéutico fabricado con ese
API.”*
ICH Q7A, Agosto 2001

 Prospectiva (ICH Q7A)
– En general, tres lotes consecutivos con
resultados aceptables (aplica también
a la validación concurrente)
– En algunos casos se pueden necesitar
corridas de proceso adicionales (por
ejemplo, procesos complejos o
extensos)

 Retrospectiva
– “Validación de un proceso para un
producto ya en distribución basada
en datos acumulados de producción,
de prueba y de control.”*
– Considerada por FDA de valor antes
que se desarrollaran métodos más
científicos para validar los procesos
* Pauta de Validación de
5/4/04
FDA
Taller de Validacion OMS, Guatemala 110
 Retrospectiva
– Es posible su uso para validar, en
cierta medida, productos que han
estado en el mercado por varios años
sin suficiente validación prospectiva
– Puede también ser útil para aumentar
la validación prospectiva de productos
nuevos o procesos con cambios

 Retrospectiva
– No es meramente el repaso de
resultados de prueba de el producto
final
– El proceso de fabricación debe ser
específico y el mismo cada vez que
se fabrica un lote

 Retrospectiva
– Especificidad en:
 Especificaciones de materia prima (incluyendo
tamaño de partícula cuando sea necesario)
 Especificaciones de producto en-proceso
 Características operacionales del proceso

(tiempo, temperatura, humedad y parámetros de
equipo)

 Retrospectiva
– Especificidad en:
 Instrucciones de fabricación
 Resultados de prueba
– Deben ser resultados numéricos
– En caso de fallos de lotes atribuídos al proceso, se

debe concluir que el proceso no está validado y no es
adecuado.

 Retrospectiva (ICH Q7A)
– Excepción para procesos bien establecidos utilizados sin
cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en:
 Materia prima
 Equipo
 Sistemas
 Facilidades
 Proceso de fabricación

Se puede usar cuando:
–
 Los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso se han identificado
 Se han establecido criterios y controles de aceptación de producto en-proceso
adecuados

Se puede usar cuando:
–
 Fallos de proceso/producto son atribuíbles mayormente a errores de operador o fallos esporádicos
de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo
 Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente

– Los lotes de API deben ser:
 Representativos de todos los lotes producidos durante el período de
revisión, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones
 Suficiente en número para demostrar la reproducibilidad del proceso
(10-30 lotes)

– Se pueden analizar muestras de retención para obtener datos
para validar retrospectivamente el proceso.
proceso

 Concurrente
– Distribución comercial de producto concurrente
con la aprobación de cada lote de validación
– Puede ser aceptable para:
 Medicamentos “huérfanos”
 Productos con vida útil muy breve
 Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos
radiofarmacéuticos)

 Concurrente
– FDA evaluará:
 La justificación de la compañía para
distribuir lotes individuales antes de
completar los lotes de validación
(incluyendo el desarrollo del producto y
del proceso)

 Concurrente
– FDA evaluará:
 El protocolo/plan y datos disponibles para
verificar que existen controles y pruebas
adecuadas antes de aprobar cada lote para
distribución, y que proveen para la evaluación
adecuada y oportuna de la validez del proceso
una vez se hayan completado los lotes de
validación

 Concurrente
– FDA evaluará:
 El programa de la compañía para monitorear
los lotes distribuídos y provisiones para una
respuesta rápida a información que sugiera
que el proceso no está bajo control (fallos de
lotes subsiguientes, problemas de producción
relacionados al diseño o desempeño de
equipo, querellas, etc.)

 Concurrente (ICH Q7A)
– Se utiliza cuando no hay datos disponibles
de corridas de producción replicadas
 Número limitado de lotes de API producidos
 Lotes de API producidos con poca frecuencia
 Lotes de API producidos usando un proceso

validado que ha sido modificado

 Concurrente (ICH Q7A)
– Los lotes de API se pueden aprobar y
utilizar en la fabricación de
productos farmacéuticos para
distribución comercial basándose en
el monitoreo y prueba cabal de los
lotes de API

 Monitoreo, evaluación y ajuste continuo
– Utilizando ciencias farmacéuticas
avanzadas, principios de ingeniería y
tecnologías de control de fabricación
(Tecnologías Analíticas de Proceso,
conocidas por sus siglas en inglés “PAT”)

 Monitoreo, evaluación y ajuste
continuo
– Para procesos desarrollados y
controlados de esta manera podría no
ser necesario fabricar múltiples lotes
de validación antes de distribuir
comercialmente el producto

Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación
Herramientas para
Validación
 Diseño de Experimentos (DOE)
– Un experimento diseñado involucra
cambiar a propósito una o más
entradas (inputs) y medir el efecto
resultante en una o más salidas
(outputs)
– Se pueden usar para obtener un
entendimiento de los parámetros
críticos de control
Herramientas para
Validación
 Pruebas de Hipótesis
– Se pueden utilizar para determinar si hay
diferencias significativas en los atributos
críticos de calidad (por ejemplo, potencia)
entre múltiples lotes de producto (por
ejemplo, los lotes de validación) por medio
de comparar estadísticamente los promedios
y las desviaciones estándar del (los)
atributo(s) bajo evaluación

Herramientas para
Validación
 Estudio de Capacidad
– Mide la habilidad del proceso para
cumplir consistentemente con las
especificaciones
– Es apropiado para características
medibles en donde los fallos se
deben a las variaciones y a
condiciones fuera de objetivo

Herramientas para
Validación
 Refiérase al documento “Orientación
de Validación de Proceso” de la GHTF
para ejemplos adicionales
– Los métodos discutidos son comúnmente
usados por la industria de dispositivos
médicos, pero pueden ser utilizados a
mayor o menor grado por la industria
farmacéutica.

Resumen
Resumen
 Actividades de Validación
– Formar un equipo multi-funcional para
validación
– Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Identificar y describir los procesos
– Especificar los parámetros de proceso y
el resultado deseado
– Crear un plan maestro de validación

Resumen
– Seleccionar los métodos y
herramientas para validación
– Crear protocolos de validación
– Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y
documentar los resultados
– Determinar controles de procesos
continuos
Resumen
– Preparar el informe final y asegurar
la aprobación de la administración
– Controlar el proceso de manera
continua

Resumen
 Mantener un estado de validación
– Monitorear y controlar el proceso de
manera continua
– Revalidar según sea apropiado

Acrónimos
Acrónimos
 FDA – siglas en inglés para la
Administración de Alimentos y
Drogas (Food and Drug
Administration)
 CFR – siglas en inglés para el
Código Federal de Regulaciones
(Code of Federal Regulations)

Acrónimos
 API – siglas en inglés para ingredientes
farmacéuticos activos (“Active
Pharmaceutical Ingredients”)
 GHTF – siglas en inglés para el Grupo
de Trabajo para la Harmonización
Global (Global Harmonization Task
Force)

Acrónimos
 DQ – siglas en inglés para Calificación
de Diseño (“Design Qualification”)
 IQ - siglas en inglés para Calificación de
Instalación (“Installation Qualification”)
 OQ - siglas en inglés para Calificación
Operacional (“Operational
Qualification”)

Acrónimos
 PQ - siglas en inglés para Calificación
de Desempeño (“Performance
Qualification”)
 FMEA - siglas en inglés para Modo de
Falla y Análisis de Efectos (“Failure
Mode and Effects Analysis”)
 FTA - siglas en inglés para Análisis de
Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”)

Acrónimos
 PAT - siglas en inglés para
Tecnologías Analíticas de Proceso
(“Process Analytical
Technologies)
 FD&C Act – Acta de Alimentos,
Drogas y Cosméticos del FDA
(“Food, Drug and Cosmetic Act”)

Acrónimos
 ICH – siglas en inglés para la
Conferencia Internacional de
Harmonización (“International
Conference of Harmonization”)
 SUPAC – “Scale-Up and Post-
Approval Changes”

Acrónimos
 NDA – siglas en inglés para
Aplicación de Droga Nueva (“New
Drug Application”)
 ANDA - siglas en inglés para
Aplicación Abreviada de Droga
Nueva (“Abbreviated New Drug
Application”)

Acrónimos
 DOE – siglas en inglés para
Diseño de Experimentos (“Design
of Experiments”)

Referencias
Referencias
 GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF
PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987
http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
 Orientación de Validación de Proceso, GHTF,
Junio 29, 1999
http://www.ghtf.org

Referencias
 Sec. 490.100 Process Validation
Requirements for Drug Products and
Active Pharmaceutical Ingredients
Subject to Pre-Market Approval (CPG
7132c.08), FDA, Revised 3/12/04
http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/cp

Referencias
 Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment,
DRAFT GUIDANCE, October 2003
http://www.fda.gov/cder/guidance/5831df

Referencias
 GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID
DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL
ISSUES FOR DEVELOPMENT AND
VALIDATION, January 1994
http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/solid.htm

Referencias
 GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE
FABRICANTES DE FÁRMACOS EN FORMAS
DE DOSIFICACIÓN – CGMPR, FDA,
Octubre 1993
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/dosage.
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/dosage

Referencias
 Guidance for Industry Q7A Good
Manufacturing Practice Guidance for Active
Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001
http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.pdf

Referencias
 Pautas del Centro de Drogas, FDA
(en inglés)
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
 Pautas de FDA en Español
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact

Referencias
 Página de Internet de PAT de FDA
http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm

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 las interrelaciones entre los procesos

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 Procedimientos de operación de proce

 Requerimientos de manejo de material

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