Dr.

Ernesto Cabrera Jurez

Anatoma Patolgica
Hospital General Xoco
Papiro de Ebers ( 3000 AC)
Celso (s. I DC) describe los
cuatro signos cardinales
(tumor, rubor, dolor, calor)
Rudolph Virchow (s. XIX)
describe el 5o. signo:
prdida de la funcin.
Elie Metchnikoff (1880)
descubre la fagocitosis
Sir Thomas Lewis describe
substancias qumicas como
mediadores (histamina)

Es una respuesta tisular , compleja y
protectora diseada para lidiar con la
causa del dao y sus consecuencias.
Consiste principalmente de respuesta
vascular y leucocitaria con
reclutamiento de protenas y clulas.
Puede ser desencadenada
inapropiadamente y causar dao
tisular.

Las respuestas son desencadenadas
por factores solubles producidos por
clulas o derivadas de protenas
plasmticas. Estos mediadores inician
y amplifican la respuesta inflamatoria
y determinan su patrn, severidad y
manifestaciones clnicas y
patolgicas.
La inflamacin puede ser aguda o
crnica, dependiendo de la
naturaleza del estmulo, la
efectividad de la reaccin para
eliminar el estmulo nocivo.

La inflamacin puede ser aguda o crnica,
dependiendo de la naturaleza del estmulo,
la efectividad de la reaccin para eliminar
el estmulo nocivo.
La aguda es de inicio rpido y de corta
duracin, con exudado de lquido y
protenas plasmticas (edema) y migracin
neutroflica. La inflamacin crnica puede
seguir a la aguda o ser de inicio insidioso,
de larga duracin, con linfocitos y
macrfagos, proliferacin vascular, fibrosis
y dao tisular.




Consta de 3 componentes principales:
a) Alteraciones del calibre vascular;
b) Cambios estructurales de la
microvasculatura y
c) Migracin leucocitaria

Son cambios para maximizar el movimiento
de protenas y clulas de la circulacin al sitio
de lesin.
Exudado es lquido extravascular de alto
contenido proteico y densidad, detritus
celulares.
Trasudado es un lquido de bajo contenido
proteico, un ultrafiltrado plasmtico.
Pus es un exudado purulento rico en
neutrfilos, detritus celulares y microbios.

Las reacciones vasculares consisten en
cambios en el flujo sanguneo,
vasodilatacin y permeabilidad vascular,
inician rpido.
La Vasodilatacin afecta primero a las
arteriolas con apertura de nuevos lechos
capilares y finalmente a vnulas.
La prdida de lquido y el aumento del
dimetro lentifican la circulacin (prdida
del flujo laminar).

El Incremento de la permeabilidad vascular
conduce a la formacin de exudado (edema).
Mecanismos responsables son: la
Contraccin de las Clulas Endoteliales con
incremento de los espacios interendoteliales
por mediadores qumicos (el ms comn), y
el Dao endotelial, por necrosis celular y
desprendimiento.

El proceso incluye el reclutamiento, la
extravasacin, el reconocimiento y
remocin del agresor.
La extravasacin se divide en:
a) En el lumen: marginacin, rodamiento
y adhesin al endotelio.
b) Migracin a travs del endotelio y
pared vascular.
c) Migracin tisular por medio de
estmulos quimiotcticos.

La adhesin leucocitaria es mediada por
molculas de adhesin y es incrementado
por las citocinas.
El rodamiento es mediado por las selectinas
(L, P y E selectinas). El citoesqueleto se
reorganiza.
Los leucocitos rompen la membrana basal
(colagenasas) y migran por gradiente
quimiotctico.

Es el movimiento orientado a favor de un
gradiente qumico.
Tipos de quiomitcticos:
Exgenos: productos bacterianos (pptidos
y lpidos).
Endgenos: a) Citocinas (quimiocinas como
IL-8); b) Componentes del Complemento
(C5a); c) Metabolitos del AA (LTB4). Los
quimiotcticos se unen a 7 receptores
transmembrana acoplados a la protena G
que activan segundos mensajeros.

Los leucocitos expresan receptores para
estmulos externos como:
a) Receptores para productos microbianos
(v.g. Toll-like),
b) Receptores acoplados a protena G de
neutrfilos y macrfagos
c) Receptores para opsoninas
d) Receptores para citocinas.



Consta de 3 pasos: reconocimiento y
atrapamiento, englobamiento, y muerte o
degradacin del material.
a) Reconocimiento
Los receptores de manosa, y receptores para
varias opsoninas funcionan para fijar e ingerir
microbios.
b) Englobamiento
Se extienden pseudpodos para formar el
fagosoma, que se funde al lisosoma formando
el fagolisosoma.

c) Muerte y degradacin
Acta principalmente por Especies Reactivas
de Oxgeno (ROS) y del Nitrgeno. Una
oxidasa oxida el NADPH y produce el anin
superxido que es convertido en perxido
de hidrgeno (H
2
O
2
). La mieloperoxidasa
(MPO) en presencia de Cl
-
, convierte al H
2
O
2

en hipoclorito OCl que destruye microbios
por halogenacin o por oxidacin de
protenas y lpidos.




Los mediadores se producen en explosiones
rpidas, son de vida media corta y
degradados rpidamente.
Seales de paro: cambio en metabolitos del
AA; citocinas antiinflamatorias (TGF-, IL-10);
metabolitos lipdicos antiinflamatorios
(resolvinas y protectinas), e impulsos neurales
(descarga colinrgica) que inhiben la
produccin de TNF en macrfagos.



Son generados por clulas o de protenas
plasmticas.
Los celulares se encuentran en grnulos
preformados o son sintetizados de novo.
Los derivados del plasma son producidos
principalmente en el hgado (precursores
inactivos). Un mediador puede estimular la
liberacin de otros, tener acciones iguales,
diferentes u opuestas, y vida media corta.

Histamina y Serotonina son almacenadas y
son de los primeros mediadores liberados. Su
fuente principal son los mastocitos, pero se
encuentran en basfilos y plaquetas. La
serotonina est presente en plaquetas y
clulas neuroendcrinas. Se libera por varios
estmulos, como la agregacin plaquetaria,
trombina, ADP y complejos Ag-Ap.

Con la activacin celular, el AA se libera de los
fosfolpidos de la membrana mediante
fosfolipasas celulares, principalmente la
fosfolipasaA
2
. Los derivados de AA se
denominan eicosanoides y son sintetizados
por Ciclooxigenasas (PGs y Tromboxanos
[Tx]), y Lipooxigenasas (Leucotrienos (LT) y
Lipoxinas). Se fijan a receptores acoplados a
protena G.

Las PGs son producidas por mastocitos,
macrfagos, clulas endoteliales, etc., por dos
tipos de Ciclooxigenasas (COX). La COX
1
es
constitucional y la COX
2
es inducible. Las ms
importantes PGE
2
, PGD
2
, PGF
2
y PGI
1

(prostaciclina) y el TxA
2
(plaquetario), que es
un potente agregador plaquetario y
vasoconstrictor. La prostaciclina es
vasodilatador y un potente inhibidor de la
agregacin plaquetaria y potencia el efecto
quimiotctico de otros mediadores.




Las lipooxigenasas producen leucotrienos,
(leucocitos) y son quimioatrayentes para ellos
y tienen efectos vasculares. El LTB
4
es un
potente quimiotctico, activa neutrfilos,
causa agregacin y adhesin al endotelio,
genera ROS y libera enzimas lisosomales. Los
LTC
4
, LTD
4
y LTE
4
causan intensa
vasoconstriccin, broncoespasmo e
incrementa la permeabilidad vascular.

Por esta va tambin se generan lipoxinas ,
que son inhibidores de la inflamacin. Los
neutrfilos producen sus intermediarios que
son convertidos a lipoxinas por las plaquetas
interactuando con leucocitos. Su principal
accin es inhibir el reclutamiento leucocitario
y los componentes celulares de la inflamacin.
Inhiben la quimiotaxis de neutrfilos y su
adhesin al endotelio. Otro grupo son las
resolvinas.

Deriva de fosfolpidos, causa agregacin
plaquetaria, pero tiene efectos mltiples como
vasoconstriccin y broncoconstriccin y en [ ]
muy bajas induce vasodilatacin e incremento
de la permeabilidad vascular y la adhesin
endotelial leucocitaria, es quimiotctica,
induce degranulacin y la explosin
oxidativa. Aumenta la sntesis de otros
mediadores. Es producida por plaquetas,
basfilos, mastocitos, neutrfilos, macrfagos
y clulas endoteliales.

Su liberacin incrementa la expresin de
quimiocinas, citocinas y molculas de
adhesin. Estn implicadas en: 1) Dao de las
clulas endoteliales; 2) Dao a otros tipos
celulares, y 3) Inactivacin de antiproteasas.
Mecanismos antioxidantes : 1) La superxido
dismutasa; 2) La catalasa detoxifica el H
2
O
2
;
3) La glutatin peroxidasa (H
2
O
2
); 4) La
protena srica con Cu, la ceruloplasmina, y
5) La fraccin srica de Fe libre, la transferrina.


Es producido por las clulas endoteliales,
macrfagos y algunas neuronas cerebrales.
Relaja el msculo liso vascular y promueve la
vasodilatacin, pero es tambin un inhibidor de
los componentes celulares de la respuesta
inflamatoria. Reduce la agregacin plaquetaria y
la adhesin, inhibe varias caractersticas de los
mastocitos y el reclutamiento leucocitario. Es un
mecanismo endgeno de control de la respuesta
inflamatoria. El NO y sus derivados con
microbicidas.

Son protenas producidas por muchos tipos celulares
principalmente linfocitos y macrfagos activados,
tambin por clulas endoteliales, epiteliales y del
tejido conectivo. Modulan a otras clulas.

Principales Citocinas
1) TNF e IL-1
2) IL-6
3) Quimiocinas
4) IL-8
5) IL-12
6) IFN-
7) IL-17

Son importantes mediadores producidos
principalmente por macrfagos activados.
Mayores efectos sobre el endotelio, leucocitos y
fibroblastos y la induccin de respuestas
sistmicas de fase aguda. Inducen la expresin
de molculas de adhesin endotelial, sntesis de
mediadores qumicos y de enzimas de
remodelacin de la matriz e incremento de la
trombogenicidad endotelial. TNF adems
regula el balance energtico (movilizacin de
lpidos y protenas) y la supresin del apetito.

a) C-X-C quimiocinas ( quimiocinas).
Actan ms sobre neutrfilos (IL-8), secretada
por macrfagos activados y otros tipos.
b) C-C quimiocinas ( quimiocinas). Protena
quimioatrayente de monocitos (MCP-1),
eotaxina (eosinfilos), MIP-1, y RANTES.
c) C quimiocinas ( quimiocinas). Incluye la
Linfotactina, casi especfica para linfocitos.
d) CX3C quimiocinas: Fractaltina

Existen dos tipos de grnulos:
Los especficos, pequeos (o secundarios) con
lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina,
activador del plasmingeno, histaminasa y
fosfatasa alcalina.
Los azurfilos, mayores (o primarios) con
mieloperoxidasa, factores bactericidas
(lisozima, defensinas), hidrolasas cidas y
variedad de proteasas neutras (elastasa,
catepsina G, colagenasas no especficas,
proteinasa 3, etc).

Son secretados por nervios sensitivos y
diversos leucocitos. Los pptidos pequeos
como la Substancia P y la Neurokinina A
pertenecen a una familia de neuropptidos de
takikinina producidos en el SNC y perifrico.
La substancia P tiene funciones como la
transmisin de seales de dolor, regulacin de
la TA, estimulacin de la secrecin de clulas
endcrinas y el incremento de la
permeabilidad vascular.

Son ms de 20 protenas (C1 a C9). Varios
fragmentos incrementan la permeabilidad vascular,
la quimiotaxis y la opsonizacin. Est inactivo en el
plasma. Puede autoamplificarse. El paso crtico es la
activacin de C3 (el ms abundante).
, desencadenada por fijacin de C1 al
Ap (IgM o IgG) que se ha combinado con el
antgeno;
desencadenada por protenas de
superficie microbiana, en ausencia de Ap., y
en que la Lectina plasmtica
unida a Manosa se fija a carbohidratos sobre los
microbios y activa directamente a C1.

C5b se une a los ltimos componentes (C6-C9)
para formar el complejo de ataque de membrana
(MAC).
: C3a, C5a y C4a estimulan la
liberacin de histamina de mastocitos
(anafilotoxinas). C5a es un poderoso quimiotctico
para neutrfilos, monocitos, eosinfilos y basfilos
y activa la va de la lipooxigenasa .
: C3b y iC3b, se fijan a la pared celular y
actan como opsoninas y promueven la
fagocitosis.
: MAC sobre las clulas las hace
permeables.
El sistema de la coagulacin posee dos vas que
convergen (factor X), culminando en la activacin
de la trombina y formacin de fibrina: la
intrnseca (XII) y la extrnseca (Factor tisular).
El efecto de la trombina genera respuestas
inflamatorias como movilizacin de P-selectina;
produccin de quimiocinas y otras citocinas;
expresin de molculas de adhesin endotelial;
induccin de COX-2; produccin de PAF y NO, y
cambios en la forma endotelial.

El factor XIIa convierte la prekalicrena a
kalicrena que fragmenta el kiningeno para
producir bradikinina.
La Bradikinina incrementa la permeabilidad
vascular y causa contraccin del msculo liso,
dilatacin vascular y dolor, es de vida media
corta (kininasa). La kalicrena en si es un
potente activador del factor Hageman,
(autocataltica). Tiene accin quimiotctica y
convierte directamente C5 en el
quimioatrayente C5a.

Muchas variables pueden modificar la inflamacin
como: la naturaleza e intensidad del dao, el sitio y
tejido afectado, etc.
Puede tener uno de tres resultados:
: termina con la restauracin
del sitio inflamado a lo normal.
Gran dao
tisular o en tejidos permanentes o cuando hay
abundante fibrina en tejidos o cavidades
(organizacin).
: con inflamacin
no resuelta, persiste el agente lesionante, etc.




Puede haber varios patrones
superpuestos dependiendo de la
severidad de la reaccin, la etiologa y el
tipo de tejido involucrado.

Marcada por la produccin de lquido
delgado derivado del plasma o de
secrecin de clulas mesoteliales.

Mayor permeabilidad vascular con escape de
molculas grandes como el fibringeno. Es
caracterstica de la inflamacin en cavidades
revestidas como meninges, pericardio, etc.
Formacin de pus. Un absceso es una
coleccin localizada de pus en un rgano o
espacio confinado con una zona perifrica de
neutrfilos y proliferacin vascular y
fibroblstica.






Surge de las siguientes situaciones:
Infecciones persistentes por
microorganismos (hipersensibilidad
retardada).
Enfermedades inmunolgicas autoinmunes,
o respuesta inmune no regulada contra
microorganismos o elementos ambientales.
Exposicin prolongada a agentes
potencialmente txicos endgenos o
exgenos (aterosclerosis).

En contraste con la inflamacin aguda en que
predominan los cambios vasculares, edema e
infiltracin predominantemente por
neutrfilos, la inflamacin crnica est
caracterizada por infiltracin por
mononucleares, destruccin tisular e intentos
de reparacin por tejido conectivo con
angiognesis y fibrosis.

Predomina el macrfago (Sistema Fagoctico
Mononuclear). Cuando un monocito alcanza
el tejido extravascular se transforma en un
macrfago. Estos son activados por estmulos
incluyendo productos microbianos que se
fijan s TLRs u otros receptores celulares,
citocinas (v.gr. IFN-) secretado por
linfocitos T sensibilizados y clulas NK y
otros mediadores.

Los linfocitos y macrfagos interactan
bidireccionalmente. Los macrfagos
despliegan antgenos para clulas T y
producen molculas de membrana
(coestimuladores) y citocinas (notablemente
IL-12) que estimulan las respuestas de clulas
T. Los linfocitos T activados producen
citocinas, algunas de las cuales reclutan
monocitos, y una, el IFN-, es un potente
activador de macrfagos. Esta interaccin se
denomina inflamacin inmune.

Los eosinfilos son abundantes en reacciones
inmunes (IgE) e infestaciones parasitarias.
Poseen grnulos que contienen Protena Mayor
Bsica.
Los mastocitos tienen amplia distribucin, y
expresan en su superficie el receptor que se fija
a la porcin Fc de la IgE (FcRI). El crecimiento
de vasos sanguneos y linfticos es estimulado
por factores de crecimiento como VEGF
producido por macrfagos y clulas
endoteliales.

Usual en reacciones inmunes y contiene al
agente lesivo. Un granuloma es un foco de
inflamacin crnica compuesto de macrfagos
transformados en clulas epitelioides,
rodeados de un collar de mononucleares
(linfocitos y clulas plasmticas) y fibrosis .
Las clulas epitelioides al fusionarse forman
clulas gigantes.

Hay dos tipos de granulomas:
Los Granulomas de Cuerpo extrao por
cuerpos relativamente inertes o muy grandes y
no despiertan ninguna respuesta inflamatoria o
inmune especfica.
Los Granulomas Inmunes por agentes capaces
de inducir respuesta inmune mediada por
clulas, por agentes pobremente degradables o
particulados. Las clulas T responden
produciendo citocinas como IL-12 e IFN-.


Los cambios sistmicos asociados con la
inflamacin aguda son llamados Respuesta
de Fase Aguda o Sndrome de Respuesta
Inflamatoria Sistmica (SIRS). Son reacciones
a citocinas cuya produccin es estimulada
por productos bacterianos como LPS y otros.
Consiste de diversos cambios clnicos y
patolgicos.

Protenas de Fase aguda: Son protenas
plasmticas, mayormente sintetizadas en el
hgado, cuyas concentraciones plasmticas
pueden elevarse mucho como parte de la
respuesta inflamatoria. Tres de las ms
conocidas son la protena C reactiva (CPR),
fibringeno y protena srica amiloide A
(SAA). Su sntesis heptica es regulada por
citocinas, especialmente IL-6 (para CPR y
fibringeno) y por IL-1 o TNF (para SAA)

Otras manifestaciones incluyen disminucin
del pulso, TA y de la sudoracin por
desviacin sangunea a plexos profundos,
temblor, calosfros, anorexia, somnolencia y
ataque al estado general, (citocinas). Los LPS
bacterianos estimulan la produccin de
grandes cantidades de citocinas como TNF e
IL-1 que causan CID, falla cardaca y
alteraciones metablicas (shock sptico).

Inflamacin Defectuosa o Excesiva
Su defecto lleva generalmente a incremento en
la susceptibilidad a infecciones.
Papel importante de la inflamacin en
enfermedades que no son desrdenes
primarios del sistema inmune: aterosclerosis,
enfermedad isqumica miocrdica y
neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer.