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SINAPSE

Neurotransmissores
Mecanismos de ao

Neurnio pr-sinptico
Neurnio ps-sinptico
sinapse
local de contato entre neurnios.
SINAPSE NERVOSA
a) Sinapse Eltrica
Presena de mediadores qumicos
Controle e modulao da transmisso
Lenta
Sem mediadores qumicos
Nenhuma modulao
Rpida
TIPOS DE SINAPSE
b) Sinapse Qumica
Tipos de Sinapse Nervosas
1 e 1 axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrtica
4 axo-somtica
Um neurnio faz sinapse com muitos neurnios
Chegada do
Impulso nervoso no
terminal do neurnio 1
Gerao de impulso
nervoso no neurnio 2 Neurotransmisso
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSO QUMICA
1. Chegada do impulso nervoso ao
terminal

2. Abertura de Canais de Ca
Voltagem dependentes

3. Influxo de Ca (2o mensageiro)

4. Exocitose dos NT

5. Interao NT- receptor ps-
sinaptico causando abertura de
canais inicos NT dependentes
6. Os NT so degradados por
enzimas (6)
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

Os NT causam excitao (estimulao) ou inibio (desestimulao) nas
membranas ps-sinpticas.

NEURNIOS EXCITATRIOS: NT excitatrios
NEURNIOS INIBITRIOS: NT inibitrios
NEUROTRANSMISSORES

Aminocidos
-Acido-gama-amino-butirico (GABA)
-Glutamato (Glu)
-Glicina (Gly)
-Aspartato (Asp)

Aminas
- Acetilcolina (Ach)
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Dopamina (DA)
- Serotonina (5-HT)
- Histamina

Purinas
- Adenosina
- Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES

Peptideos
a) gastrinas:
gastrina
colecistocinina
b) Hormnios da neurohipofise:
vasopressina
ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas
g) Insulinas


Gases
NO
CO
1) Receptor Ionotrpico

O NT abre o canal inico DIRETAMENTE

Efeito rpido
2) Receptor Metabotrpico

O NT abre o canal inico INDIRETAMENTE
- freqentemente, presena de 2 mensageiro
para modificar a excitabilidade do neurnio
ps-sinptico

Efeito mais demorado
MECANISMOS DE AAO DOS NT
H dois tipos de receptores ps-sinpticos
Receptores acoplados a Protena G
A Protena G uma protena
complexa formada de trs
subunidades (, e ) e que
funciona como um transdutor
de sinais.

Em repouso, a subunidade
est ligada a uma molcula de
GDP. Quando o NT se liga ao
receptor o GDP trocada pelo
GTP e a protena G se torna
ativa.

A protena G ativa age sobre
uma molcula efetora, neste
caso, um canal inico, cuja
condutncia ser
indiretamente modificada.
COMUNICAAO VIA 2 MENSAGEIRO
Fenda sinptica
Membrana
Ps-sinptica
Citoplasma
NT
cAMP
Receptor ps-sinptico
Proteina G / Adenilciclase
Quinases
Abertura/
Fechamento
Canais
inicos
Exemplo
Versatilidade dos receptores metabotrpicos
Receptor metabotrpico


noradrenrgico

MECANISMO
A Noradrenalina liga-se ao receptor
do tipo ativando a adenilciclase
que hidrolisa o ATP em cAMP
produzindo o 2
o
mensageiro.

O cAMP difunde-se at o citosol e
ativa a enzima quinase A (PKA).

A PKA age fosforilando canais de Ca
modificando a sua condutncia.

RESULTADO: abertura de canais de
Ca
++
e aumento de excitabilidade da
membrana ps-sinptica.
Estimula a contrao do corao.


Prot G, Adenilciclase e cAMP
Corao
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
A Prot G, Adenilciclase e cAMP
Receptor metabotrpico

2


noradrenrgico

MECANISMO
O NT liga-se ao receptor e ativa uma
protena G que age inibindo a
adenilciclase.

A de cAMP atividade das PKAs.

A fosforilao no ocorre nos canais
inicos de K.

RESULTADO: o fechamento dos
canais de K
+
aumenta a
excitabilidade da membrana ps-
sinptica.
Vasos sanguineos
Outros 2o mensageiros
A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG
Receptor metabotrpico

MECANISMO
O NT estimula, atravs da protena G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol
fosfolipdio em IP3 e DAG. O DAG ativa a protena quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do
reticulo endoplasmtico.

RESULTADO: o aumento de Ca
++
intracelular

altera no s o metabolismo do neurnio ps-
sinptico como tambm da sua excitabilidade.
5-HT
Qual a vantagem da comunicao por meio de 2 Mensageiro?
- Amplificao do sinal inicial
- Modulao da excitabilidade neuronal
- regulao da atividade intracelular
Sistemas de 2o. Mensageiro
mediados pela protena G
PA
Potencial
ps-sinaptico
NT
Por que a sinapse qumica o chip do SN?
O NT pode causar na membrana ps:

POTENCIAL PS-SINAPTICO EXCITATRIO
a) Despolarizao
entrada de ctions

POTENCIAL PS-SINAPTICO INIBITORIO
a) Hiperpolarizao
entrada de nions
sada de ctions
A) PEPS

O NT EXCITATRIO
Causa despolarizao na membrana ps-
sinptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS

O NT INIBITRIO
Causa hiperpolarizao na membrana ps-
sinptica (p.e. entrada de Cl ou sada de K)
PEPS
PA
Os PEPS e PIPS so gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam
em direo a zona de gatilho do PA.
Se o PEPS atingir o valor limiar haver PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar,
haver mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
A amplitude do PEPS diretamente
proporcional a intensidade do
estimulo e freqncia dos PA

A quantidade de NT liberado
depende da freqncia do PA


Fadiga sinptica: esgotamento de
NT para serem liberados.
PEPS PA Liberao de NT
A freqncia do PA determina a quantidade de NT liberado
A membrana dos dendritos e do soma computam
algebricamente os PEPS e PIPS.

O resultado dessas combinaes determinaro se
haver ou no PA e com que freqncia.
Para que servem os PEPS E PIPS?

Como um neurnio que recebe milhares de
sinais excitatrios e inibitrios processam
esses sinais antes de gerar PA?

SOMAAO DE PEPS
O mecanismo de combinao (ou
integrao) dos sinais eltricos na
membrana ps-sinptica chama-se
SOMAO.
Neurnio excitatrio: ATIVO
Neurnio inibitrio: inativo

A excitao se propagou do dendrito at o
cone de implantao.
Neurnio excitatrio: ATIVO
Neurnio inibitrio: ATIVO

A excitao causada pelo neurnio
excitatrio foi totalmente bloqueada pelo
neurnio inibitrio


Inibio ps-sinptica
-
-
+ -
-
+
Inibio
pr-sinptica
Inibio
ps-sinptica
Estimulao
ps-sinptica
CIRCUITOS NEURAIS
Um neurnio sozinho de nada vale.

As clulas nervosas so capazes de interpretar
estmulos sensoriais ou produzir comandos
motores porque vrios neurnios funcionalmente
relacionados estabelecem circuitos neurais.

CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurnios
funcionalmente relacionados.

Rede monossinaptica
Rede polissinaptica

Neurnio excitatrio
Distribuio do sinal
Concentrao do sinal
Tipos de circuitos neurais
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Reverberao do sinal
Modulao do sinal
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Aumento da
descriminao
do estimulo
Neurnio inibitrio
Neurnio excitatrio
Neurnio motor
Msculo
interneurnio
inibitrio
interneurnio
inibitrio
interneurnios
excitatrios
PEPS
PIPS
Liberao ou
facilitao do sinal
Modulao do sinal
Orla subliminar
Zona de descarga Zona de descarga
Circuito Facilitatrio
Propriedades das transmisses sinapticas

Facilitao
Fadiga
Potenciao ps-tetnica
LTP
Conuduo unidirecional
Esqueltica
JUNOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurnio e a clula muscular
As sinapses neuromusculares so diferentes das sinapses nervosas.
SINAPSE NERVOSA JUNO NEUROMUSCULAR
NT
Vrios excitatrios e
inibitrios
nico excitatrio (acetilcolina),
No de vesculas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesculas
PPS 0,1mV 50mV
Excitabilidade
necessrio vrios PA para
liberar muitas vesculas e
somaes
Um nico PA causa a resposta
motora
Lisa
MECANISMOS DE AAO
DOS NEUROTRANSMISSORES
A maquinaria neuronal realiza suas funes metablicas e sintetiza substncias qumicas
especificas = neurotransmissores, que so armazenadas em vesculas. As vesculas so
transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde so secretadas.
NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos
NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde so
armazenados
Secreo
Recaptao
Acetil CoA
Transportador
de colina
AChE
Colina + Acetato
Colina
ACh
Transportador
de ACh
Etapas da biossntese e degradao
enzimtica do NT

Liberao do NT

Stios receptores pr e ps-sinpticos
Onde as drogas
podem agir?
Receptor
ps-sinaptico
Princpios de Neurofarmacologia
Muitas substancias exgenas afetam a neurotransmisso:

Modos de ao
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ao do NT
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Acetilcolina

Muscarnico
Nicotnico
Muscarina
Nicotina
Atropina
Curare
Receptor Nicotnico
Ionotrpico
Fibras musculares esquelticas
Abertura de canais de Na (despolarizao)

Receptor Muscarnico
Metabotrpico
Fibras musculares cardacas
- abertura de canais de K (hiperpolarizao)
Fibras musculares lisas



IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINRGICAS

Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotnicos e causam
bloqueio da neurotransmisso. Paralisia muscular (morte por parada
respiratria).

Curare: extrada de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente
como relaxante muscular.

Miastenia grave: uma doena auto-imune em que o corpo produz anti-corpos
contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular

Doena de Alzheimer: degenerao de neurnios colinrgicos do SNC
(encfalo)


da contrao
SNA PS SNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Msculo
Cardaco

Receptor
muscarnico
Msculo
Esqueltico

Receptor
nicotnico
da Contrao da contrao
da contrao
SNA PS
Msculo
Liso

Receptor
muscarnico
Ach
O canal foi diretamente aberto
pela Ach

Receptor nicotnico e
ionotrpico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach

Receptor muscarnico e metabotrpico
AMINAS BIOGNICAS

Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)

Serotonina (5-HT)

Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossntese
que comea com a tirosina.
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Noradrenalina

Receptor
Receptor
Fenilefrina
Isoproterenol
Fenoxibenzoamina
Propanolol
Receptores METABOTRPICOS

Receptores
Excitatrio (abre canais de Ca
++
)

Receptores
Excitatrio (fecha canais de K
+
)
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Dopamina D1, D2...D5
Doena de Parkinson: degenerao dos neurnios dopaminergicos
Tremores e paralisia espstica.

Psicose: hiperatividade dos neurnios dopaminergicos

Todos os receptores so metabotrpicos, acoplados a protena G, cujo
aumento de cAMP causa PEPS

Neurotransmissor Receptores
Serotonina

5 HT
1A
, 5 HT
1B
, 5 HT
1C
, 5 HT
1D,
5HT
2
, 5HT
3
e 5HT
4

A 5-HT participa na regulao da
temperatura, percepo
sensorial, induo do sono e na
regulao dos nveis de humor


Drogas como o Prozac so
utilizados como anti-depressivos.

Agem inibindo a recaptao do
NT, prolongando os efeitos do
5HT


Dopamina
Receptor
dopaminrgico
Bomba de
Recaptao
Dopamina
O que a cocana faz?
Impede a recaptao da dopamina e
prolonga a sua ao ps-sinptica
Positron emission tomography (PET) scan
Vermelho: elevada taxa de utilizao de glicose (metabolismo elevado)
Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Glutamato AMPA
NMDA
Kainato
AMPA
NMDA
CNQX
AP5
IONOTRFICO

Receptores no-NMDA (ou AMPA)
Excitatrio (rpido)
Abrem canais de Na e K

Receptores NMDA
Excitatrio (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K

METABOTRFICO
Receptores Kainato

E o mais importante NT excitatrio do SNC
Mecanismo de ao do
Glutamato
O canal NMDA em repouso est obstrudo pelo Mg
++
.

Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg
++
s ser removido
depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a
membrana.
O canal NMDA s se abrir na presena de um co-transmissor, a
Glicina.
Na membrana ps-sinptica h
receptores AMPA e NMDA para o
glutamato.

1) O Glu abre os canais inicos
com receptores AMPA;

2) a despolarizao abre os
canais com receptores NMDA
Neurotransmissor Receptor Agonista Antagonista
GABA GABA
A

GABA
B

Muscimol
Baclofen
Bicuculina
Faclofen
Ambos so inibitrios

GABA
A
: ionotrpico
Abrem canais de Cl diretamente
Causam hiperpolarizao

GABA
B
: metabotrpico
Abrem canais de K indiretamente
Causam hiperpolarizao


Benzodiazepinicos e os Barbituricos
so potentes agonistas que agem nos
receptores GABA
A
(exacerbam o efeito
inibitorio)


Glicina: NT inibitrio dos neurnios motores
Estricnina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular
generalizada.
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Glicina
Oxido ntrico
Os gases so sintetizados quando receptores do tipo NMDA so acionados.
Quando sintetizados difunde-se em todas as direes e por isso no esto contidas em
vesculas.
a) Ao pr-sinptica: causa facilitao do NT que estimulou a sua sintese (feedback
positivo)
b) Endotlio de capilares cerebrais causando vasodilatao
NEUROPEPTDEOS

GASTRINAS
gastrina, CCK

HORMNIOS DA NEURO-HIPFISE
vasopressina (ADH), ocotocina

INSULINAS

OPIOIDES
encefalinas (Enk), beta endorfinas

SECRETINAS
secretina, glucagon, VIP

SOMATOSTATINAS

TAQUICININAS
sub P, sub K
1
2
3
Opiate
Estimula
indiretamente a
produo
de 2o mensageiro