Unidade Acadmica de Sade Curso: Bacharelado em Farmcia Disciplina: Farmacologia II Docente: Prof o Fernando Oliveira
Discentes: Aniely Ferreira de Lira Brennda Rachel Campos Germana Kamila Edlla Ranyella P. de Oliveira Guilherme Alexandre Vieira Laura Christina Freitas Cuit-PB 2014 Farmacologia dos Eicosanides Introduo Autacides : Constituem um grupo heterogneo de substncias formadas pelo organismo;
A palavra vem do grego autos e akos;
Os neurotransmissores e os autacides no so categorias separadas em termos de funo e local de ao;
A maioria dos mediadores qumicos do corpo faz parte de um espectro, de acordo com Rang et al,.
Farmacologia dos Eicosanides Introduo Mediadores qumicos da inflamao e outras substncias so intermedirios nesse espectro;
Agem na prpria clula de origem ou em clulas vizinhas e englobam as seguintes substncias;
Eicosainides; Citocinas; Cininas; Fator ativador das plaquetas; xido Nitrco; Histamina; Serotonina; Angiotensina. Farmacologia dos Eicosanides Introduo Eicosanides; A palavra vem do grego eikosa e eidos;
Constituem uma famlia de cidos graxos essenciais de vinte tomos de carbono;
So representados pelas: Prostaglandinas; Tromboxanos; Leucotrienos; Lipoxinas.
Farmacologia dos Eicosanides Introduo
cido 5,8,11,14-eicosatetraenico;
Material inicial para a sntese de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e lipoxinas;
O cido aracquidnico um cido graxo omega-6.
Farmacologia dos Eicosanides Introduo
Gerao do cido araquidnico: O cido araquidnico liberado dos fosfolipdeos celulares pela enzima fosfolipase A2, que hidrolisa a ligao acil-ster;
Existem isoformas da fosfolipase A2, ligadas a membrana e solvel classificadas em fosfolipase (sPLA2) e fosfolipase citoplasmtica (cPLA2);
A existncia de mltiplas isoformas permite que a regulao estrita da enzima em diferentes tecidos produza.
Farmacologia dos Eicosanides
Introduo Farmacologia dos Eicosanides Introduo
As isoformas da fosfoslipase A2 importantes na inflamao so estimuladas por citocinas como TNF- e GM-CSF e IFN- ; e fatores de crescimento;
As prostaglandinas se dividem em classes (A-J) de acordo com os grupamentos substituintes no ciclo do anel ciclopentano;
Os subscritos e indicam a configurao tridimensional dos grupos alcolicos ligados as estruturas cclicas: O indica; O indica.
Farmacologia dos Eicosanides Introduo
O cido araquidnico se converte em protaglandinas dienicas;
O termo prostanide usado para designar derivados do cido prostanico;
Os tromboxanos (TX: A e B) foram inicialmente descobertos como produtos do metabolismo do cido araquidnico.
Farmacologia dos Eicosanides Introduo
Os Leucotrienos (LTs);
No possuem um anel ciclopentnico nem o anel oxnico e so divididos em grupos (A-F);
Origem do termo Lipoxinas.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase Farmacologia dos Eicosanides
O cido araquidnico intracelular no esterificado rapidamente convertido pelas enzimas: ciclooxigenase, lipoxigenase ou epoxigenase;
A via da ciclooxigenase leva a formao de: prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos;
As vias da lipoxigenase: Leucotrienos e lipoxinas;
As vias da epoxigenase: Produo de cidos epoxieicosatetraenicos. Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase
As ciclooxigenases so enzimas glicosiladas, homodimricas, ligada membrana e que contm heme;
Nos seres humanos encontradas em duas isoformas: COX1 e COX2;
Os genes localizam-se em diferentes cromossomos,e as enzimas diferem quanto a seu perfil celular,gentico,fisiolgico,patolgico e farmacolgico.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase A primeira - Ciclizao dependente de oxignio do cido araquidnico prostaglandina G2 (PGG2);
A segunda (peroxidase) reduo da PGG2 a PGH2;
A COX1 e COX2 produzem diferentes conjuntos de produtos eicosanides,envolvidos em duas vias diferentes.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase
COX1: Atividades fisiolgicas ou de manuteno homeostasia vascular e do fluxo sanguneo renal e gastrointestinal, funo renal e plaquetria, antitrombognese;
COX2: Funes especializadas ou convocadas quando necessrio - inflamao, dor, febre, contraes uterinas no parto, adaptao renal a estresses e ovulao.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase Prostaglandinas: Formam uma grande famlia de compostos estruturalmente semelhantes,cada um deles,aes biolgicas poderosas e especficas;
Prostanide:
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase So divididas em: PG1 ( deriva do cido araquidnico, cido diomo - y - linolnico, cido eicosatrienico ); PG2 (cido araquidnico e cido eicosatretraenico); PG3 (eicosapentanico);
A prostaglandina PGH2 juno da via ciclooxigenase, tratando do precursor da PGD2, PGE2, PGF2, tromboxano A2 (TxA2) e prostaciclina (PGI2).
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase Farmacologia dos Eicosanides Farmacologia dos Eicosanides Tromboxano e Prostaciclinas: As plaquetas expressam altos nveis da enzima tromboxanos sintase, mas no possuem prostaciclina sintase.
TxA2: Possuem meia-vida de 10 a 20 seg; Sinalizao ocorre atravs de um mecanismo Gq - atravessa sete vezes a membrana; Potente vasoconstritor e promotor da aderncia e agregao plaquetrias.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase PGI2: Atua como vasodilatador; Venodilatador; Inibidor da agregao plaquetria;
As propriedades vasoditadoras da PGI2,assim como aquela da PGE2 conferem propriedades citoprotetoras;
TxA2;
O equilbrio local entre os nveis de TxA2 e PGI2 crtico na regulao da presso arterial sistmica e trombognese.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase Desequilbrios pode levar ao desenvolvimento de: Hiperteso; Isquemia; Trombose, coagulopatia; Infarto do miocrdio,acidente vascular cerebral;
Populaes das latitudes setentrionais a incidncia de doenas cardacas,acidente vascular cerebral e distrbios tromboemblicos menor do que nas populaes do sul.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase
O Eicosapentanoenico convertido em TxA3 e PGI3;
Os efeitos de vasoconstrio e agregao plaquetria do TxA3 so fracos em comparao com os de vasodilatao e inbio plaquetria do PGI3.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Ciclooxigenase Farmacologia dos Eicosanides VIA DA LIPOXIGENASE Farmacologia dos Eicosanides Via Da Lipoxigenase Leva formao de Leucotrienos e Lipoxinas;
As lipoxigenases so enzimas que catalisam a insero do oxignio molecular no cido araquidnico, utilizando ferro- hmico para gerar hidroperxidos especficos;
5-,12-,15-LOX correspondem as principais isoformas de lipoxigenases presentes em seres humanos.
Farmacologia dos Eicosanides Farmacologia dos Eicosanides HPETEs:
cidos Hidroxiperoxieicosatetraenicos;
Podem ser reduzidos HETEs por enzimas que utilizam a glutationa peroxidase (GSP);
O 5-HPETE formado pela 5-LOX o precursor direto da LTA4. Farmacologia dos Eicosanides Via da Lipoxigenase
FLAP ajuda na translocao da 5-LOX para a membrana nuclear;
Atuando para formar um complexo enzimtico ativo, para aceitar o substrato cido araquidnico a partir da fosfolipase A2. Farmacologia dos Eicosanides Via da Lipoxigenase Biossntese de Leucotrienos:
A 5-LOX catalisa as duas primeiras etapas na biossntese;
No se sabe se o 5-HPETE se difunde para fora do stio ativo da 5-LOX, ou se permanece ligado mesma enzima durante ambas reaes.
Farmacologia dos Eicosanides Cisteinil Leucotrienos Farmacologia dos Eicosanides
O LTB4 atua atravs de dois receptores acoplados protena G; BLT1; BLT2;
Funes do LTB4: Supra-regula a funo lisossmica e a produo de radicais livres dos neutrfilos; Aumenta a produo de citocinas; Potencializa as aes das clulas NK.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Lipoxigenase
Os cisteinil leucotrienos ligam-se a receptores CysLT1;
Funes do cisteinil leucotrienos: Hiper-reatividade a estmulos; Contrao das vias areas e do msculo liso vascular que ocorrem nos processos asmticos, alrgicos e de hipersensibilidade.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Lipoxigenase Biossntese de Leucotrienos:
Farmacologia dos Eicosanides Lipoxinas:
Contm 4 ligaes duplas conjugadas e 3 grupos hidroxila;
LXA4 e LXB4 modulam as aes dos leucotrienos e das citocinas e so importantes na resoluo das inflamaes;
Podem atuar como sinais contra-reguladores da ao de leucotrienos. Farmacologia dos Eicosanides Farmacologia dos Eicosanides RECEPTORES DE LIPOXINA Neutrfilos Pulmo Bao Vasos Sanguneos Via da Lipoxigenase Mecanismo de Ao - Lipoxinas:
Inibem quimiotaxia, adeso e transmigrao dos neutrfilos atravs do endotlio; Inibem o recrutamento de eosinfilos; Estimulam a vasodilatao; Inibem vasocontrio estimulada pelo LTC4 e LTD4; Inibem efeitos inflamatrios do LTB4; Inibem a funo das clular NK.
As Lipoxinas so muito importantes na resoluo da inflamao.
Farmacologia dos Eicosanides Via da Lipoxigenase Inativao Metablica dos Eicosanides Locais
Prostaglandinas, Leucotrienos, Tromboxanos e Lipoxinas so inativadas por:
Hidroxilao; - oxidao; - oxidao. Farmacologia dos Eicosanides Mecanismo de Ao dos Eicosanides Exercem seus efeitos atravs de receptores especficos situados nas membranas celulares; Associados a protena G Adenilil ciclase ou fosolipase C.
Farmacologia dos Eicosanides Mecanismo de Ao dos Eicosanides PGG, PGH e TXA Agregao plaquetria; PGE, PGD e PGI Inibe a inibio plaquetria;
Liberao de clcio pode provocar: Contrao no msculo Liso;
Aumento de APM cclico pode provocar: Relaxamento.
Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Os eicosanides se formam quando a fosfolipase ou outras lipases so ativadas em determinado tecido;
Provocada: Estmulo fisiolgico; Estmulo patolgico;
Ciclooxigenase; Lipoxigenase. Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Prostaglandinas e produtos da lipoxigenase so formados em todos os tecidos com elevada potncia biolgica;
Desencadeamento de muitos efeitos biolgicos;
Desativados rapidamente 15-PGDH;
Excreo pela urina.
Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Sistema Cardiovascular:
Vasodilatao - D, E e I; Vasoconstrico - PGF e TXA; Iniciador de agregao plaquetria - TXA; Oposio a agregao plaquetria - PGI; Mecanismo de regulao da funo homeosttica Propriedades opostas do TXA e PGI; Diferenciao do linfcito B, proliferao de linfcitos T e liberao de citocinas PGE.
Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Musculatura lisa:
Relaxamento dos msculos brnquicos - PGE, PGE; Contrao dos msculos brnquicos - TXA, LTC e LTD; Contrao no tero grvido - PGE, PGE e PGF; Contrao no tero no grvido - PGI e TXA; Relaxamento no tero no grvido PGEs.
Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Trato gastrointestinal:
Inibio a secreo do cido gstrico PGEs e PGI; Aumento da secreo de bicarbonato, produo de muco e fluxo sanguneo - PGEs e PGI; Induo de diarria Prostaglandinas. Citoproteo - Prostaciclinas e Prostaglandinas; Contrao da musculatura intestinal longitudinal e relaxamento da circular - PGE; Contrao das camadas musculares PGFs, PGG, PGH, TXA, PGI,LTB e LTC.
Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Sistema Renal:
Aumento da formao da urina, natriurese e coliurese Prostaglandinas; Liberao de renina - PGD, PGE e PGI; Inibio da reabsoro de gua - PGEs. Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Sistema Nervoso:
Dor quando injetadas por via intradrmica - Prostaglandinas; Sensibilizao das terminaes nervosas PGEs, PGI e LTB4. Farmacologia dos Eicosanides Efeitos Biolgicos dos Eicosanides Sistema Endcrino:
Liberao de acetilcolina, hormnio do crescimento, prolactina e gonadotropina Prostaglandinas; Aumento da liberao de aldosterona, tanto diretamente quanto atravs do processo de formao de angiotensina II 12-HETE. Farmacologia dos Eicosanides INIBIDORES DA FOSFOLIPASE Farmacologia dos Eicosanides Inibidores da Fosfolipase Fosfolipase A2 GERAO c. araquidnico Farmacologia dos Eicosanides Inibidores da Fosfolipase
As lipocortinas interferm na ao da fosfolipase A2 Glicocorticides induzem as lipocortinas e as Anexinas 1
Anexinas atuam em receptores acoplados a protena G Respostas proinflamatrias Intensifica os mecanismos antiinflamatrios endgenos Limitando a ao do ac. araquidnico Farmacologia dos Eicosanides INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE Farmacologia dos Eicosanides Inibidores da Ciclooxigenase Alguns dos frmacos mais prescritos;
Mais utilizados da classe.
ANTIINFLATRIOS NO ESTERIDES (AINE) ACETAMINOFENO Farmacologia dos Eicosanides Inibidores da ciclooxigenase Classificao
Farmacologia dos Eicosanides Antiinflamatrios Antipirticos Analgsicos combinados Inibem a gerao de eicosanides mediada pela COX e em limitar a extenso da inflamao Relacionada com a reduo dos nveis de PGE2, particularmente na regio do crebro que circunda o hipotlamo AINE Todos atuam como inibidores competitivos e reversveis da ciclooxigenase.
Bloqueia o canal hidrofbico da ciclooxigenase;
Impede o acesso do substrato do c. aracdnico ao stio ativo da enzima.
Tradicionais inibem COX-1 e COX-2 Farmacologia dos Eicosanides AINE Tratamento a longo prazo:
Funes citoprotetoras dos eicosanides da COX-1 so eliminadas; Gastropatia induzida por AINE Dispepsia Gastrotoxicidade Leso e hemorragias subepiteliais Eroso da mucosa gstrica Necrose da mucosa gstrica Farmacologia dos Eicosanides Inibidores da Fosfolipase Pacientes com hemorragia gstrica
Digesto da hemoglobina produz um material que quando regugitado apresenta cor e consistncia da borra de caf
20 a 30% pacientes acima de 60 anos deve-se a complicaes por AINE.
Meia vida-curta < 6 horas Meia vida-longa > 10 horas Farmacologia dos Eicosanides Naproxeno Salicilatos Piroxican Fenilbutazona Salicilatos Inclui Aspirina Mais antigo AINE Dor leve e moderada Cefalia Mialgia Artralgia
Atua de modo irreversvel, acetilando o resduo serina do stio ativo da COX-1 e COX-2
Acetilizao COX-1 destri a atividade da ciclooxigenase da enzima, impedindo a formao de: protaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1.
Farmacologia dos Eicosanides Salicilatos Farmacologia dos Eicosanides Aspirina Atua Antitrombognico Inibio irreversvel da COX que impede a biossintese de TxA2 pelas plaquetas Administrao oral 1 hora Destruio irreversvel COX-1 nas plaquetas Terapia a longo prazo: Ulceraes, hemorragias gastrintestinais, nefrotoxicidade, leso heptica Toxicidade singular: Hiper reatividade das vias areas induzidas pelas aspirina em indivduos asmticos; Sndrome de REYE Salicilatos
Farmacologia dos Eicosanides Plaquetas que carecem de ncleo so incapaz de sintetizar novas protenas Plaquetas inibidas irreversivelmente durante 10 dias COX 2 clula endotelial capaz de sintetizar nova protena COX podendo reiniciar a sntese de PGI2 Salicilatos
Farmacologia dos Eicosanides COX -2 Inibio mediada por aspirina Impede gerao Prostaglandinas COX 2 modificada 15 (R) - HETE Parte da atividade cataltica retida FORMA 5 - LOX Converte 15 (R) - HETE em 15 - epi - lipoxinas Salicilatos 15 epi lipoxinas so estereoismeros que imitam funo das lipoxinas cono antiinflamatrios,
Sndrome de REYE: afeco caracterizada por encefalopatia heptica e esteatose heptica em crianas de pouca idade,
Hiper reatividade das vias areas induzidas pela aspirina Indometacina Naproxeno Ibuprofeno Mefenamato Fenilbutazona Farmacologia dos Eicosanides Derivados do cido Propinico Ibuprofeno: analgsico potente Artrite reumatide Osteoartrite Gota Disminorria primria
Naproxeno: meia-vida longa 20x mais potente que a aspirina Inibe diretamente a funo dos leuccitos Efeitos adversos menos grave que a aspirina
Cetoprofeno Flurbiprofeno
Farmacologia dos Eicosanides Derivados do cido Actico Indometacina Inibidor direto da motilidade dos neutrfilos Sulindaco Etodolaco Diclofenaco Mais potente que Indometacina [ ] intracelulares de c. aracdnico Cetorolaco Ps operatrio
Farmacologia dos Eicosanides Inibem a ciclooxigenase
Promovem incorporao do c. Aracdnico no- esterificado em triglicerdeos
a disponibilidade do substrato para ao da ciclooxigenase e lipoxigenase Provocam: ulceraes gastrintestinais Raramente: hepatite e ictercia Cetonas
Nabucetonas Profrmaco cetona oxidado in vivo forma cida Preferncia COX-2 Efeitos adversos gastrintestinais baixo Ocorrncia de cefaleia e tonteira Farmacologia dos Eicosanides Acetominofeno No um AINE Inibio fraca dos eicosanides Crianas (valioso)
A modificao por enzimas hepticas do citocromo P450 produz uma molcula reativa, que normalmente destroxificada por conjuno com glutadiona. Farmacologia dos Eicosanides Compostos Mimticos dos Receptores de Prostanides
Antagonistas de tromboxano;
Inibio de leucotrienos;
Lipoxinas, lipoxinas desencadeadas pela aspirina e anlogos estveis de lipoxinas. Farmacologia dos Eicosanides Antagonistas de Tromboxanos Antagonista dos receptores de TxA2: Ridogrel;
Antagonistas de tromboxano sintase: Dazoxibeno; Pirmagrel;
Super inibidores plaquetrios no manejo de pacientes com doena cardiovascular.
Farmacologia dos Eicosanides Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos Inibio da 5-lipoxigenase;
Inibio da protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP);
Inibidores da sntese de leucotrienos;
Antagonistas dos receptores de leucotrienos.
Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos 1) Inibio da 5-lipoxigenase: Potentes mediadores de ao local; Ex: asma, a doena intestinal inflamatria e a artrite reumatide;
Como ocorre a inibio? Estrutura; Funo; Mecanismo de ao.
Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos Derivados do cido araquidnico: Ligaes triplas no lugar de duplas; Ligao covalente ao stio ativo;
Eliminadores de radicais: Catecis; Hidroxitolueno butilado (BHT); - tocoferol.
Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos Agentes que comprometem ou alteram a capacidade das lipoxigenase de utilizar adequadamente o ferro no-hmico inibem a atividade da enzima.
ZILEUTON: Tem uso clnico; Derivado benzotiofeno da N-hidroxiuria ; Inibi a 5-LOX atravs da quelao do seu ferro no- hmico.
Farmacologia dos Eicosanides Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos Zileuton X Asma : Broncodilatao; Melhoria dos sintomas; Melhora nas provas de funo pulmonar; Causa: frio, frmacos e alrgenos;
Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos 2) Inibio da protena de ativao da 5-lipoxigenase (FLAP): Inibe a funo 5-LOX e funo dos leucotrienos; Liga-se tambm ao cido araquidnico liberado pela fosfolipase A2 e o desloca para o stio ativo da 5-LOX;
Frmacos que inibem a FLAP: Impedem e revertem a ligao do cido araquidnico; No apresentam uso clnico. Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos 3) Inibidores da sntese de leucotrienos:
Adenosina: Atuam como receptores dos netrfilos; Inibe a biossntese de LTB ao regular a liberao do cido araquidnico; Possivelmente interferir no influxo de clcio; Limita a leso celular e tecidual durante a inflamao. Farmacologia dos Eicosanides Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos 4) Antagonistas dos receptores de leucotrienos:
Inibir a broncoconstrio;
Efeitos nos msculos lisos mediados pelos leucotrienos;
Os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos mostram-se efetivos contra asma. Farmacologia dos Eicosanides Inibio de Leucotrienos MONTELURCASTE e ZAFIRLUCASTE: So antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrienos; Tratamento de asma. Farmacologia dos Eicosanides Lipoxinas, Lipoxinas Desencadeadas Pela Aspirina(ALT) e Anlogos Estveis de Lipoxinas
Lipoxinas e ALT : Antagonizam as aes inflamatrias dos leucotrienos e outros mediadores inflamatrios; Promovem a resoluo da inflamao;
Anlogos estveis de lipoxinas: Agonistas das vias endgenas de antiinflamao e pr- resoluo. Farmacologia dos Eicosanides Concluso Os eicosanides so mediadores crticos da homeostasia e de numerosos processos fisiopatolgicos, particularmente aqueles envolvidos na defesa do hospedeiro e na inflamao;
As intervenes farmacolgicas em numerosos pontos crticos das vias apresentadas mostram-se teis para limitar as sequelas da inflamao;
Os esforos para o futuro desenvolvimento de frmacos devero permitir a atuao seletiva nas vias dos eicosanides envolvidos em muitas afeces clnicas. Farmacologia dos Eicosanides Referncias SILVA, Penildon. Farmacologia. 7 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,2006. GOLAN, David E. et.al. Princpios da Farmacologia: A base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,2013. RANG, H. P. H. Dale et.al. Farmacologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Elsevier,2007. Farmacologia dos Eicosanides Universidade Federal de Campina Grande Centro de Educao e Sade Unidade Acadmica de Sade Curso: Bacharelado em Farmcia Disciplina: Farmacologia II Docente: Prof o Fernando Oliveira
Discentes: Aniely Ferreira de Lira Brennda Rachel Campos Germana Kamilla Edlla Ranyella P. de Oliveira Guilherme Alexandre Vieira Laura Christina Freitas Cuit-PB 2014 Frmacos Autacides