Deficincia Adquirida de Protena S

Deficincia Adquirida de Protena S

Condies clnicas associadas ao dfice de protena S
Sntese reduzida
Gravidez
Hepatopatias
Malnutrio
Perodo neonatal
Induzida por frmacos estrogenios, l asparaginase, anticoag orais
Eliminao aumentada
Sndrome Nefrtico
Doena inflamatria intestinal
Inibio fosfolpidos
LES; SAF
Consumo acelerado
DIC; Sepsis
Episdio Agudo ????
Cirurgia
Deficincia Adquirida de Protena S
Gravidez
Estrognios regulam o crescimento e o metabolismo
Controlo expresso genes
especficos via receptores
estrognios (ER)
Interao com elementos estrognio-
respondedores (EREs) no promotor dos
genes alvo (complexo ER-ERE)
Recrutamento cofactores para
transactivao
Mecanismo
C
l

s
s
i
c
o

ER associa-se a outros factores de
transcrio AP-1 (activating protein-1),
NFkB (nuclear factor kB) e SP (specificity
proteins) para modulao da
expresso gnica ligando-dependente

17-estradiol (E2)


estrognio aumenta
ao longo da gravidez
-172 to -153 promotor
Deficincia Adquirida de Protena S
Gravidez
Ausncia E2
a transcrio basal PROS1
mediado multiplas regies
GC-rich
Presena E2
Represso da expresso
gene PROS1 - complexo
ER-Sp1
Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Progestognios upregulates promotor PROS1 por via da
isoforma B do receptor de progesterona (PR-B) num PRE
localizado na regio nt -397 a nt -417

Regulao da transcrio varia com o progestognio
utilizado levonorgestrel (derivado testosterona) e
medroxiprogesterona (derivado progesterona) tm um
efeito mais potente do que a progesterona (P4)
Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Progestognios - nveis de protena S superiores



Progesterona/ progestognios
Reguladores activao
transcripcional genes especficos
via receptores progesterona PR-A
(progesterone receptor isoform A)
e/ou PR-B
Interao com elementos
progesterona-respondedores (PREs)
no promotor dos genes alvo
Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Contraceptivos Orais
Progestognios Norethindrone e Norgestrel
Estrognios e progestognios - ethinyl estradiol, Norethindrone,
Norethindrone Acetate,Norgestrel, Desogestrel, Ethynodiol Diacetate,
Levonorgestrel, Norgestimate, Drospirenone

Monofsicas
Bifsicas
Trifsicas


Gerao (1 4)

Nvel de hormonas igual durante as 3
1s semanas ciclo menstrual ou se varia
Dependendo do tipo de progestognios
que os compem: os mais antigos so
denominados 1e 2 gerao e os mais
recentes 3 e 4
Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Estrognios e progestognios
Ethinyl estradiol varia a dosagem
Existem 8 tipos de progestognios e cada um tem um perfil diferente em
termos de efeito/ actividade progestacional, estrognica e adrognica. A
maioria so derivados qumicos da testosterona
Estrane Family 1 gerao norethindrone, norethindrone acetate,
ethynodiol diacetate
Gonane Family
2 gerao - Actividades andrognicas e
estrognicas variveis - levonorgestrel e norgestrel
3 gerao - Actividade andrognica mnima
- desogestrel e norgestimate
O ltimo progestognio - 4 gerao Drospirenone no derivado da testosterona

Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Estrognios trombose arterial
Indirecto aco na parede vascular
Pode proteger ou no, dependendo do
estado do endotlio
Directo plaquetas (expressam ER )


Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Estrognios trombose venosa
rPCA mecanismo mais plausvel


Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Deficincia Adquirida de Protena S
Contraceptivos hormonais
Deficincia Adquirida de Protena S
Hepatopatias
Sntese Reduzida
Coagulao vascular sistmica
consumo plaquetas e protenas
hemostase
Activao sistmica clulas
endoteliais libertao ou produo
protenas hemostase

Deficincia Adquirida de Protena S Hepatopatias
Desequilibrio equilibrado
Hipocoagulabilidade Hipercoagulabilidade
Deficincia Adquirida de Protena S
Hepatopatias
Nveis de protena S diminudos


Nveis de protena s normais?
Ocasionalmente podemos ter PS normal
apesar de PC e AT BAIXAS - sntese nas
clulas endoteliais e megacaricitos
Citocinas IL-6, IL-1 e TNF esto
aumentados nos doentes com cirrose
Upregulation
protena S
PROS1
-229 a -207
Receptor (STAT3
mensageiro nuclear do IL-6)
PS
Deficincia Adquirida de Protena S
Sndrome nefrtico
Manifestaes clnicas importante comprometimento da
permebilidade glomerular, tornando os glomrulos incapazes
de reter macromelculas como as protenas, justificando o
aumento de protenas na urina
Proteinria > 3.5g/1.73m2/24h
Albumina
Antitrombina
Protena S livre
Aumento C4BP
Protena S ligada - Protena S livre
Deficincia Adquirida de Protena S
Concentrao Plasmtica Lipidos
Variaes fisiolgicas na concentrao colesterol e triglicerdeos
associadas a variaes significativas nos nveis de protena C e S
triglicerdeos do percentil 5 para o 95 implica um aumento
de 30% na Protena S livre
colesterol do percentil 5 para o 95 implica um aumento de
12% na Protena S total
PSL 55%:
normal em mulheres com triglicerdeos <2.0mmol/L artigo
abaixo do intervalo normalidade em mulheres com triglicerdeos >2.0mmol/L

Porqu??? Falta o mecanismo
Deficincia Adquirida de Protena S
Diagnstico correcto
Excluir deficincia adquirida
Condies clnicas associadas ao dfice de protena S
Sntese reduzida
Gravidez
Hepatopatias
Malnutrio
Perodo neonatal
Eliminao
Sndrome Nefrtico
Doena inflamatria intestinal
Efeitos de diluio
Plasmaferese


Induzido por frmacos
Anticoagulantes orais
L-Asparaginase
Estrognios
Outras condies
LES
SAF
Consumo acelerado
DIC
Sepsis
Episdio Agudo
Cirurgia

Deficincia Adquirida de Protena S
Anticorpos antifosfolpidos
Deficincia Adquirida de Protena S
Anticorpos antifosfolpidos
Anticorpos anti-PS
IgG e IgM
Deficincia Adquirida de Protena S
Anticorpos antifosfolpidos
Anticorpos anti-PS
IgG e IgM
A presena de anticorpos
IgM aPS no tercil mais
elevado associada a um
risco elevado de trombose
prospectiva (OR 6.58, 95%
CI 1.19-36.36, p=0.31)
Deficincia Adquirida de Protena S
Diagnstico correcto
Excluir deficincia adquirida
Condies clnicas associadas ao dfice de protena S
Sntese reduzida
Gravidez
Hepatopatias
Malnutrio
Perodo neonatal
Eliminao
Sndrome Nefrtico
Doena inflamatria intestinal
Efeitos de diluio
Plasmaferese


Induzido por frmacos
Anticoagulantes orais
L-Asparaginase
Estrognios
Outras condies
LES
SAF
Consumo acelerado
DIC
Sepsis
Episdio Agudo
Cirurgia

Deficincia Hereditria de Protena S (DPS)
Intervalos de referncia idade, sexo
Deficincia Hereditria de Protena S (DPS)
Intervalos de referncia idade, sexo
Protena S
Total (%) Livre (%)
1 Dia 12-50 12-50
5 Dias
22-78 22-78
30 Dias
33-93 33-93
90 Dias
54-118 54-118
180 Dias
55-119 55-119
Adulto 60-124 60-124
Protena S (antignio)
Semanas Total (%) Livre (%)
Controlo - 92 (60-124) 91 (60-124)
Gravidez
6-11 80 (34-126) 81 (47-115)
12-16 77 (45-109) 72 (44-101)
17-23 66 (40-92) 64 (38-90)
24-28 68 (38-98) 60 (34-86)
29-35 67 (27-106) 54 (37-76)
36-40 58 (27-90) 57 (15-95)
Puerperium - 69 (37-85) 58 (29-87)
Deficincia Adquirida de Protena S
Gravidez
Protena S
Expressa
Hepatcitos
Clulas endoteliais
Megacaricitos
Concentrao plasmtica 20-25 mg/L (260-330nM)
Semi-vida 42 h
Circula

40% Livre (Protena S livre)
60% high-affinity complex C4BP(Protena S total)
Protena de 635 aa, dependente de
vitamina K
Estrutura modular formada por 8
domnios:
Gla (N-terminal)
TSR (thrombin sensitive region)
4 EGF (Epidermal Growth factor)
SHGB (Sex hormone-binding
globular domain) laminina
Protena S
Protena propriedades anticoagulantes - Protena S Livre
Cofactor Protena C activada (APC)
Cofactor TFPI





Protena S - Funes
Protena propriedades anticoagulantes
Cofactor Protena C activada (APC)





Protena S - Funes
Protena propriedades anticoagulantes

Cofactor TFPI





Protena S - Funes