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Farmacodinamia

Receptor
Macromolécula celular que interactúa
con un ligando generando una
respuesta
Citosólico-
De membrana Citosólicos
nucleares
Proteínas de
Ionóforos citoesqueleto Esteroides

Acoplados a Enzimas
proteína G solubles

Tirosina-kinasas

Canales iónicos
Moléculas
transportadoras
Sistemas de Recepción
Ligand
o

X
Recepto P
r

Citosólico Tirosina- Ionóforo Acoplado


-nuclear kinasa a Y
proteína
Receptores ionóforos
Ionóforos

Sitio de reconocimiento
del ligando

Dominios
transmembrana
Nicotínico de Ach
β α GABAA
canal delimitado
g por las 5 NMDA
α
d subunidades (Ach) 5-HT3
Receptores a glutamato de tipo NMDA

Receptor
NMDA
Receptor
Ionotrópico a
AAE

El bloqueo de la actividad excitatoria mediada por los AA GLU y ASP


podría ser uno blancos para el desarrollo de otros fármacos.
Receptor NMDA: Ionóforo mediador
de la Excitotoxicidad
Glutamato
Ca2+
RECEPTOR NMDA

PDZ

PDZ PSD-95

PDZ
NOS PDZ

OXIDO NITRICO
GUK

PEROXINITRITOS
Mecanismo De Acción De
Receptores Ionóforos

Na+ Canal
Acetilcolina activado por
voltaje

Despolarización
local

Despolarización
generalizada
Receptores Acoplados a Proteína G

Sitio de reconocimiento
del ligando

Muscarínico de Ach

Dominio de ß-adrenérgico
acoplamiento de
proteína G
Mecanismo de acción de receptores ß-
adrenérgicos acoplados a proteína G

Ligando

α
α
GTP receptor
GTP
Adenilil GDP
ciclasa β
γ
ATP
AMPc

AMP fosfodiesterasa
Señalización A Través De Proteína G
Hacia Proteínas Kinasas

NA Receptor ß Proteína Gs Adenilil ciclasa


AMPc PKA

Ach Receptor M Proteína Gp fosfolipasa C


DAG + IP3 PKC

Ca2+
5-HT4 5-HT1A
5-HT1B
5-HT6 5-HT1D
5-HT7 5-HT1E
+ AC − 5-HT1F
Gs Gi

ATP
cAMP
+
PKA
5-HT2A
5-HT2B
5-HT2C
+ +
PLA2 G GQ/11 PLCβ
α
PIP2
AA
IP3 DAG
+ +
Ca2+ PKC
Receptores Tirosina-Kinasa
Sitio de reconocimiento
del ligando

Dominio catalítico
(fosforilación en
tirosina)
Proteina que se une a Insulina
la fosfotirosina
Factores de crecimiento
(con sitio SH2)
Activación por dimerización De
Receptores trk

trkA inactivo Factor


trófico

Autofosforilación
P
Receptores Citosólico-nucleares

Sitio de reconocimiento
del ligando

Dominio de unión al
ADN
Mecanismo De Transducción
En Receptores a Esteroides

Glucocorticoide

Receptor
citosólico
Inducción de la
Citoplasma
transcripción

Región HRE
Núcleo

ADN
Canales Iónicos
Dependientes De Voltaje
I
Si o No
n

Cerrado Abierto Cerrado


En reposo Activo Inactivo
Proteínas de citoesqueleto

Los antineoplásicos se
Tubulina unen e inhiben la
división celular
Comparación De Los Principales
Mecanismos De Transducción
Canal Receptor acoplado Receptor Receptor
iónico ligado a
a Proteína G Tirosina-kinasa
ADN

Hiper o Segundos Fosforilación Síntesis


despolarización mensajeros, de proteínas de
liberación de ARNm
Ca2+, cambio de
excitabilidad

milisegundos segundos minutos horas


Segundos mensajeros

Calcio
IP3
DAG
AMPc
NO
Calcio

Canales activados por voltaje


Rutas de
entrada Canales activados por ligando
Desde depositos intracelulares

Bombas
Rutas de Proteinas de union
salida Deposito en vesiculas y
mitocondrias
Si estos mecanismos regulatorios
no son suficientes

Activacion de Activacion de Activacion de Union a


endonucleasas proteasas calmodulina
PLA2

Degradación Ruptura del Liberación de Activación


del DNA citoesqueleto acido de NOS con
araquidónico y producción
producción de de NO
ROS

Muerte celular
Proteinas-kinasas

PKA: síntesis de catecolaminas, morfología


celular

PKC: endocitosis, canales iónicos

CAMK: morfología celular, canales de


calcio, receptores a glutamato
Cascadas De Amplificación

Ligando

FLC
Receptor G AC G
ATP

Segundos mensajeros AMPc


IP3 DAG

Ca2+

Calmodulina PKC PKA

Fosfoproteínas
Ca -Calmodulina activa
2+

distintas proteínas (terceros mensajeros)


Cascadas De Amplificación (cont.)
Ligando
Receptor Proteina G

Adenilil ATP AMPc


Ciclasa

PkA

Cada Molécula De PKA


Activa Muchas Copias
Cada Copia De La ....... ....... ....... De La Enzima X
Enzima X Produce .......
.......
.......
.......
.......
.......
Muchas Moléculas .... .... ....

De Producto
Segundos Mensajeros

Calcio
IP3
DAG
AMPc
NO
Terceros Mensajeros
Son proteínas que atraviesan la membrana
nuclear e interactúan con una secuencia
específica de ADN, estas proteínas son llamadas
factores de transcripción
Señalización
Neuronal
Concepto y estructura de
un Gen
5´ - 0 + 3´
ADN
3 5´
´
Secuencia regulatoria Secuencia estructural
Secuencias concenso
GRE (HRE) CRE TRE
ADN
5´-240 - -40
Gen 0 +
-170 -150 -80

CAT TATA E I E I E I E
3 5´
´ Intensificadores Promotor Gen
Elementos de respuesta: RE Transcripcionalmente
Activo
Proteína Regulatoria
5´ 3´
ADN E I E I E I
3 5´
´
Transcripción ARN
Núcleo Transcript
o
Primario
Splicing
ARN
Citoplasma mensajero

Traducción P
Proteína
Estructur
al P

Proteína
Diferentes señales extracelulares
dirigen la expresión de un mismo
gen
INTERACCION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION EN LA REGION
POSTSINAPTICA DE UNA NEURONA

Glucocorticoides NA Glu Glu Glu BDNF


Membrana β AR NMDAR AMPAR mGluR RTK
Plasmática β γ GSα β γ G
Ca2+ Qα GRB2
AC2 GEF/SoS
MR GR AC1/8 CaMKII
CaM PLCβ Ras Tyr
Hsp-90 Hsp-90 Kin
cAMP IP3 DAG
Ca2+ Raf
PDE
Citoplasma MEK 1,2
PKA CaMKIV PKC
MAPK 1,2
P91
MR GR
MAPK 1,2

Núcleo Gen de c-fos


CREB SRF
SRE
CRE

MR GR
HRE HRE GR Jun Fos
Elementos de respuestas
(RE) a diferentes estímulos. P91
Región regulatoria del gen AP-1
que se estimula ante la unión SIE
de proteínas específicas AP-1
Comparación de mecanismos de
transducción
Canal Receptor acoplado Receptor Receptor
iónico ligado a
a Proteína G Tirosina-kinasa
ADN

Hiper o Segundos mensajeros, Fosforilación Síntesis


despolarización liberación de Ca2+, de proteínas de ARNm
cambio de
excitabilidad

milisegundos segundos minutos horas


REDUCCION UNIVALENTE DEL OXIGENO

e- e- + 2 H+ e- e-
O2 H2O2
O2.- HO. HO-
OXIGENO ANION PEROXIDO DE RADICAL ANION
SUPEROXIDO HIDROGENO HIDROXILO OXHIDRILO

QUE ES UN RADICAL LIBRE


?

ES CUALQUIER ATOMO O MOLECULA QUE TIENE


UNO O MAS ELECTRONES DESAPAREADOS
FUENTES ENZIMATICAS DE
RADICALES LIBRES

ALDEHIDO-OXIDASA: RCHO + H2O + O2 RCOO- + 2 O2.- +


3H+
XANTINA-OXIDASA:
Xantina + H2O + O2 Urato + O2.- + H+
MONOAMINO-
OXIDASA: RCH2NH2 + H2O + O2 RCHO + H2O2 +
NH3
OXIDO NITRICO
SINTASA:
CICLOOXIGENASA: L-arginina L-citrulina + N O

Acido Araquidónico Prostaglandinas


O2.-
Regulación De Receptores
Supersensibilidad: se responde a la droga más de lo usual

Taquifilaxia: rápida disminución de la sensibilidad por


exposición a dosis sucesivas separadas por intervalos cortos

Tolerancia: disminución gradual de la respuesta cuando


una droga se administra en períodos prolongados

EXPOSICION NIVEL SUBEXPOSICION


EXCESIVA AL BASAL AL AGONISTA
AGONISTA

DOWNREGULATION UPREGULATION